專利名稱：：治療神經(jīng)變性疾病的雜芳基酰胺取代的嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作藥物的活性組分的化合物，該藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性所引起的神經(jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
：GSK3(3(糖原合酶激酶3(3)是脯氨酸引導(dǎo)的絲氨酸，在代謝、分化和存活的控制中起重要作用的蘇氨酸激酶。最初將其確定為能夠磷酸化、并由此可抑制糖原合酶的酶。后來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到GSK3P與tau蛋白激酶l(TPKl)(可在表位將tau蛋白磷酸化的酶，還發(fā)現(xiàn)該表位在阿爾茨海默氏病和一些Tau蛋白病變中^皮過(guò)磷酸化)相同。有趣的是，GSK3P的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可導(dǎo)致其激酶活性的喪失，并且已經(jīng)認(rèn)為這種抑制可以介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一些影響。此外，由于GSK3p將p-連環(huán)蛋白(參與細(xì)胞存活的一種蛋白)磷酸化，可導(dǎo)致其通過(guò)泛素依賴性蛋白酶體路徑而降解。由此，似乎抑制GSK3(3活性可以引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的活性。實(shí)際上，有證據(jù)說(shuō)明，鋰(GSK3P的無(wú)竟?fàn)幮砸种苿?可以在一些模型中增加神經(jīng)突的形成，并且通過(guò)誘導(dǎo)存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如p53和Bax的表達(dá)，還可以增加神經(jīng)元的存活。最近的研究表明，P-淀粉狀蛋白可提高GSK3p活性和tau蛋白質(zhì)磷酸化。此外，通過(guò)氯化鋰和GSK3p反義mRNA,可以阻滯P-淀粉狀蛋白的這種過(guò)磷酸化以及毒害神經(jīng)的效果。這些觀察結(jié)果強(qiáng)有力地揭示了GSK3可能是阿爾茨海默氏病的兩種主要病理過(guò)程異常APP(淀粉狀蛋白前體蛋白)過(guò)程和tau蛋白過(guò)磷酸化過(guò)程之間的連接基。盡管tau過(guò)磷酸化過(guò)程可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞骨架的不穩(wěn)定作用，但異常GSK3P活性的病理性結(jié)果很可能不僅僅是由于tau蛋白的病理性磷酸化，因?yàn)槿缟纤?，這種激酶的過(guò)度活性可以通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡和抗凋亡因子的表達(dá)而影響存活。此外，已經(jīng)表明，p-淀粉狀蛋白引起的GSK3p活性的提高，可以導(dǎo)致磷酸化，并因此抑制丙酮酸脫氫酶，其在能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中是關(guān)鍵的酶。所有這些實(shí)^驗(yàn)》見察合起來(lái)表明，GSK3p可以在治療神經(jīng)病理后遺癥和與阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知與注意力欠缺、以及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病及其它GSK3p失調(diào)的病變方面得到應(yīng)用(NaturereviewsVol.3,June2004,p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9，Sept.2004,p.471-480;Journalof腦rochemistry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22,No.4,373-384，2002)。神經(jīng)變性疾病包括(非限制性方式)帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳葉癡呆癥，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，進(jìn)4亍性核上性麻痹)，威爾遜氏病，亨丁頓舞蹈癥(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277,No.37,IssueofSeptember13,pp.33791-33798,2002),朊病毒疾病(Biochem.J.372,p.129-136,2003)及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風(fēng)及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化(EuropeanJournalofNeuroscie腦，Vol.22,pp.301-309,2005)周圍性神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病和青光眼。最近的研究還表明，抑制GSK3p可導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞(ESC)的神經(jīng)元分化，并且支持人和小鼠ESCs的更新和它們的多能性保持。這說(shuō)明GSK3p的抑制劑可以應(yīng)用于再生性藥物(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。GSK3f3的抑制劑還可以在治療其它神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如雙相性精神障礙(躁狂抑郁疾病)方面得到應(yīng)用。例如，鋰已經(jīng)作為心情穩(wěn)定劑使用了50多年，并且用于雙相性精神障礙的初級(jí)治療。以鋰是GSK3P的引導(dǎo)抑制劑的劑量(l-2mM)觀察鋰的治療作用。盡管鋰的作用機(jī)理不是很清楚，但GSK3(3的抑制劑可用于模擬鋰的心情穩(wěn)定效果。Akt-GSK3(3信號(hào)的改變也和精神分裂癥的發(fā)病原理有關(guān)。此外，GSK3f3的抑制可有效用于治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳房癌、非小細(xì)力包肺癌、曱狀腺癌、T或B細(xì)胞血癌和一些病毒引起的腫瘤。例如，已經(jīng)表明，結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中增加了GSK3(3的活性形式，并且抑制結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中的GSK3p可以激活p53依賴性細(xì)胞程序死亡和對(duì)抗腫瘤生長(zhǎng)。GSK3p的抑制也在前列腺癌細(xì)胞系中增加了TRAIL引起的細(xì)胞程序死亡。GSK3(3也在有絲分裂紡錘體的動(dòng)態(tài)特性中起一定作用，并且GSK3(3的抑制劑可以防止染色體移動(dòng)，導(dǎo)致微管的穩(wěn)定和細(xì)胞分裂前中期的停止，其與所觀察到的低劑量紫杉酚的效果類似。GSK3p抑制劑的其它合適應(yīng)用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(例如n型糖尿病)、月巴胖癥和脫發(fā)。人GSK3(3的抑制劑也可以抑制pfGSK3(在鐮狀疾原蟲中發(fā)現(xiàn)的這種酶的直系同源)，從而它們可以用于治療癡疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人類遺傳和動(dòng)物研究都指出了Wnt/LPR5途徑具有骨骼質(zhì)量增加的主要調(diào)節(jié)劑的作用。GSK3P的抑制可導(dǎo)致規(guī)范Wnt信號(hào)的后續(xù)活化。因?yàn)橛腥毕莸腤nt信號(hào)與骨骼質(zhì)量降低的病癥有關(guān)，因此GSK3(3抑制劑也可以用于治療骨骼質(zhì)量降低的病癥(骨骼相關(guān)的病變，骨質(zhì)疏松癥)。按照當(dāng)前的數(shù)據(jù)，GSK3p抑制劑可以用于治療或預(yù)防尋常天皰瘡。最近的研究表明，GSK3beta抑制劑治療改善了嗜中性白細(xì)胞和巨核細(xì)胞的恢復(fù)。因此，GSK3(3抑制劑可用于治療癌癥化療引起的中性白細(xì)月包減少。先前的研究已經(jīng)表明，GSK3活性可以降低LTP(記憶鞏固的電生理學(xué)關(guān)聯(lián)性)，表明這種酶的抑制劑可以具有預(yù)知(procognitive)活性。該化合物的預(yù)知(Procognitive)效果可以用于治療阿爾茨海默氏病，帕金森病，年齡相關(guān)的記憶削弱，輕度認(rèn)知削弱，腦外傷，精神分裂癥和在其中觀察到這種欠缺的其它病癥的記憶欠缺特征。GSK3p的抑制劑也可以在治療實(shí)質(zhì)腎臟疾病的方面(NelsonPJ,KidneyInternationalAdvanceonlinepublication19dec2007)禾口在予貞防或治療肌肉萎縮方面(J-Biol.Chem(283)2008,358-366)得到應(yīng)用。本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供用作藥物活性組分的化合物，該藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3I3活性所引起的疾病，更尤其是神經(jīng)變性疾病。更具體地說(shuō)，本發(fā)明目的是提供可用作藥物活性組分的新化合物，該藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。由此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確定了針對(duì)GSK3p具有抑制活性的化合物。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，由下式(I)代表的化合物具有所希望的活性，并且可用作藥物的活性組分，該藥物用于預(yù)防和/或治療上述疾病。作為本發(fā)明的目的，本發(fā)明由此提供了由式(I)代表的嘧啶酮衍生物10或其鹽、其溶劑化物或其水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中X代表兩個(gè)氫原子，硫原子，氧原子或d—2烷基和氫原子；Z代表鍵，氧原子，被氬原子或d.3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被一或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的亞甲基d—6烷基，羥基，d-6烷氧基，Cw全卣代烷基或氨基；Rl代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，該環(huán)任選被C^烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代；R2代表4-15元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代Cw烷基，囟素原子，d—2全卣代烷基，d—6卣代烷基，羥基，d—6烷氧基，Cw全卣代烷氧基，d—6卣代烷氧基，硝基，氰基，氨基，d-6單烷基氨基，C^2二烷基氨基，S-(Cw-烷基)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基，雜芳基，O-芳基或S-芳基，上述基團(tuán)任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代d—6烷基，鹵素原子，d—6烷氧基，C(0)0(d—6-烷基)或C(O)O(芳基)基團(tuán)，該芳基任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代d—6烷基，鹵素原子，d-6烷氧基；R3代表氫原子，C"烷基或卣素原子；R4代表氬原子或C!-6烷基；R5代表氫原子，Q—6烷基；R6代表氬原子，Cw烷基；R7代表氫原子或CK烷基；和n代表0至3，m代表O,為游離石咸或與酸的加成鹽形式。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含選自下列物質(zhì)作為活性組分的藥物式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理學(xué)可接受的鹽、和其溶劑化物和其水合物。作為藥物的優(yōu)選實(shí)施方案，提供了用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3(3活性所引起疾病的上述藥物，和用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病和另外其它疾病的上述藥物，其它疾病例如非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾，雙相性精神障礙(躁狂抑郁疾病)；精神分裂癥；脫發(fā)或癌癥例如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、曱狀腺癌、T或B細(xì)胞血癌、一些病毒引起的腫瘤。還發(fā)現(xiàn)該藥物可以在再生性藥物、尋常天皰瘡、中性白細(xì)胞減少和骨骼疾病中得到應(yīng)用。作為本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案，提供了上述藥物，其中疾病是神經(jīng)變性疾病，并且選自阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳葉癡呆癥，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，進(jìn)4亍性核上性麻痹)，威爾遜氏病，亨丁頓舞蹈癥，朊病毒疾病及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風(fēng)及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓損傷；肌萎縮性側(cè)索硬化；周圍性神經(jīng)病；視網(wǎng)膜病和青光眼，還提供了藥物組合物形式的上述藥物，該藥物組合物含有上述物質(zhì)作為活性組分以及一或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案，提供了上述藥物，其中疾病是骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含選自下列物質(zhì)作為活性組分的GSK3p活性抑制劑式(I)的嘧啶酮衍生物和其鹽、和其溶劑化物和其水合物。:疾照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了預(yù)防和/或治療由異常的GSK3f3活性所引起的神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予患者預(yù)防和/或治療有效量的選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學(xué)可接受鹽和其溶劑化物和其水合物的步驟；和提供了選自式(I)的嘧咬酮^[汙生物和其生理學(xué)可接受的鹽和其溶劑化物和其水合物的物質(zhì)用于制備上述藥物的用途。本文使用的Cw烷基代表具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，l,l-二甲基丙基，正己基，異己基，等等。4-15元雜環(huán)基團(tuán)代表含有碳原子和1至7個(gè)選自N、O和S的雜原子的不飽和的、完全飽和的或部分飽和的單或多環(huán)基團(tuán)(例如4至15個(gè)成員)。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡咯，呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，三唑，四唑，^惡峻，異P惡峻，^惡二峻，p塞唑，異p塞唑，p塞二唑，吡咬，嘧，定，.吡。秦，p達(dá)口秦，三。秦，p夫喃并p夫喃，p塞吩并p塞吩，吡p各并吡口各，吹喃并吡咯，p塞p分并口比咯，p比咯并咪哇，吹喃并咪峻，p塞吩并咪哇，p比咯并p比p坐，吹喃并口比峻，p塞口分并口比哇，p比咯并三峻，吹喃并三哇，p塞口分并三唾，咪唾并咪哇，呔喻并四哇，p塞吩并四哇，咪p生并p比峻，p比咯并嘈、p坐，p比咯并P塞唑，a末唑并三唑，咪峻并-惡唑，n末峻并參唑，三唑并三唑，吡P坐并J惡峻，P比峻并-遂:唾，吡咯并四哇，三p坐并-夢(mèng)惡唑，三唑并-p塞唑，咪峻并四唑，吹喃并J惡唑，P夫喃并-P塞唑，吡唑并四唑，^惡唑并J惡唑，^惡峻并隱噻唑，三唑并四哇，P惡唑并異^惡唑，哺哇并異P塞哇，吡咯并異W惡P坐，吡咯并異P塞峻，咪哇并異"惡峻，咪峻并異P塞唑，。比峻并-異^惡P坐，吡哇并-異噻唑，三唑并-異^惡唑，三唑并-異噻唑，異^惡唑并-異嗜唑，異嗜唑并-異噻唑，呋喃并-異嗜唑，呋喃并-異噻唑，異^惡唑并J惡二唑，異嗜唑并-漆二唑，吡咯并夢(mèng)惡二峻，吡唂并p塞二唑，咪唑并"惡二唑，咪峻并漆二P坐，吡峻-哺二唑，吡唾并P塞二唑，三哇并-噹二唑，三峻并-遂二峻，吹喃并J惡二唑，呋喃并-噻二唑，異噹唑并-嚅二唑，異噹唑并-噻二唑，嗜唑并-夢(mèng)惡二峻，噹唑并-噻二唑，異P塞峻并-P塞二哇，口引咮，異丐l咮，苯并咪峻，吲唑，茚。秦，苯并呋喃，異苯并呋喃基，苯并噻吩，苯并[C]噻吩，吡咯并p比咬，咪哇并p比咬，p比哇并p比咬，三p坐并吡咬，四唾并p比p定，p比p各并口密口定，n米P坐并口密P定，P比P坐并口密口定，三口坐并口密口定，四峻并嘧口定，P比口各并P比。秦，口米峻并口比。秦，P比峻并P比。秦，三唾并P比。秦，四峻并P比。秦，P比咯并P達(dá)。秦，口米峻并P達(dá)。秦，P比唾并P達(dá)n秦，三P坐并口達(dá)。秦，四口坐并口達(dá)。秦，P比P各并三噢，咪峻并三漆，P比峻并三口秦，三峻并三口秦，四峻并三口秦，吹喃并P比咬，吹喃并嘧啶，吹喃并P比，溱，P夫喃并。達(dá)。秦，吹喃并三漆，^惡唑并吡啶，^惡唑并嘧咬，^惡唑并吡。秦，"惡唑并P達(dá)n秦，^惡唑并三溱，異^惡唑并吡，定，異^惡峻并嘧啶，異P惡唑并吡嗪，異哺唑并。達(dá)。秦，異哺唑并三嗪，氧雜二唑并吡咬，氧雜二哇并嘧咬，氧雜二哇并吡。秦，氧雜二哇并峻，溱，氧雜二哇并三溱，苯并嚙唑，苯并異噹唑，苯并哺二哇，噻吩并吡啶，漆吩并嘧咬，噻吩并吡嗪，P塞吩并喊。秦，P塞吩并三漆，噻唑并吡咬，P塞峻并嘧咬，噻哇并P比口秦，P塞哇并P達(dá)漆，P塞哇并三漆，異噻唑并吡啶，異P塞唑并嘧咬，異P塞峻并P比。秦，異噻唑并噠。秦，異蓬哇并三漆，噻二唑并吡啶，噻二唑并嘧啶，噻二唑并吡嗪，噻二唑并噠漆，P塞二唑并三漆，苯并P塞哇，苯并異P塞喳，苯并P塞二唑，全啉，異P奎褲木，噌啉，酞。秦，喹喔啉，P奎唑啉，萘啶，苯并三。秦，吡咬并嘧咬，吡啶并吡嗪，吡啶并噠嗪，吡啶并三噢，嘧咬并嘧咬，嘧啶并吡嗪，嘧。定并。達(dá)。秦，嘧咬并三漆，P比n秦并P比漆，吡漆并口達(dá)漆，吡。秦并三漆，。達(dá)漆并。達(dá)，溱，。達(dá)。秦并三n秦，三漆并三漆，苯并三唑，苯并二氧雜環(huán)庚烯，苯并二嗜烷，苯并二P惡英，二氮雜環(huán)庚烷。這些雜環(huán)還可以部分或完全飽和形式存在，例如二氫苯并吹喃、四氪會(huì)啉等等。雜芳基是不飽和的4-15元雜環(huán)基團(tuán)；雜環(huán)基團(tuán)是飽和或部分飽和的4-15元雜環(huán)基團(tuán)；6-10元雜環(huán)基團(tuán)代表含有碳原子和1至7個(gè)選自N、O和S的雜原子的不飽和的、完全飽和的或部分飽和的單或多環(huán)基團(tuán)(例如6至10個(gè)成員)。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，三嗪，卩引咮，異卩引咮，苯并咪唑，卩引峻，茚。秦，苯并吹喃，異苯并呋喃基，苯并漆吩，苯并[c]蓬吩，p比咯并口比咬，咪p坐并p比咬，p比峻并p比咬，三哇并p比咬，四峻并p比口定，p比p各并口密p定，口米哇并o密口定，p比口坐并口密口定，三口坐口密口定，四p坐并口密口定，口比p各并p比n秦，n米口坐并口底。秦，p比口坐并口比。秦，三"坐并p比。秦，四口坐并p比口秦，p比口各并p達(dá)n秦，口米口坐并口達(dá)口秦，p比峻并p達(dá)口秦，三p坐并p達(dá)口秦，四p坐并p達(dá)口秦，吡咯并三漆，咪唑并三。秦，p比唑并三漆，三峻并三。秦，四峻并三。秦，p夫喃并吡咬，吹喃并嘧p定，吹喃并吡。秦，吹喃并歧。秦，吹喃并三漆，"惡唑并吡啶，噹唑并嘧啶，噹唑并吡嗪，哺唑并噠嗪，哺唑并三嗪，異嘈、唑并吡啶，異嗜唑并嘧啶，異^惡唑并吡嗪，異-惡唑并噠嗪，異^惡唑并三嗪，氧雜二唑并吡咬，氧雜二唑并嘧。定，氧雜二唑并吡。秦，氧雜二唑并p達(dá)，秦，氧雜二唑并三嗪，苯并嗜唑，苯并異"惡唑，苯并哺二唑，噻吩并吡啶，漆吩并嘧咬，噻吩并吡嗪，p塞吩并峻漆，p塞吩并三漆，噻唑并吡啶，噻峻并嘧咬，遂唑并吡"秦，p塞峻并。達(dá)。秦，p塞峻并三。秦，異謹(jǐn)—哇并吡p定，異漆哇并嘧p定，異p塞唑并吡漆，異p塞唑并。達(dá)n秦，異p塞峻并三"秦，p塞二唑并吡咬，p塞二峻并嘧口定，p塞二唑并p比n秦，p塞二唑并口達(dá)。秦，漆二唑并三。秦，苯并p塞唑，苯并異漆唑，苯并p塞二哇，喹啉，異喹啉，噌啉，酞嗪，喹鬼啉，壹唑啉，萘啶，苯并三漆，吡啶并嘧啶，吡咬并吡漆，p比咬并。達(dá)漆，吡啶并三嗪，嘧咬并嘧咬，嘧，定并吡^秦，嘧咬并峻漆，嘧咬并三。秦，p比口秦并口比。秦，吡，秦并。達(dá)口秦，吡。秦并三。秦，p達(dá)。秦并p達(dá)。秦，。達(dá)。秦并三。秦，三嗪并三嗪，苯并三唑，苯并二氧雜環(huán)庚烯，苯并二嗜烷，苯并二噹、英，14二氮雜環(huán)庚烷。這些雜環(huán)還可以部分或完全飽和形式存在，例如二氫苯并呋喃、四氫喹啉等等。Cw烷氧基代表具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，^又丁氧基，等等；卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣代烷基或烷氧基代表其中所有氫原子被閨素取代的烷基或烷氧基，例如CF3或C2F5;0-CF3或OC2F5;d-6卣代烷基代表其中至少一個(gè)氬沒有被卣素原子取代的烷基；d—6卣代烷氧基代表其中至少一個(gè)氫沒有被卣素原子取代的烷氧基；Cw單烷基氨基代表被一個(gè)d—6烷基取代的氨基，例如，曱基氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，異戊基氨基等等；Cw2二烷基氨基代表被兩個(gè)C"烷基取代的氨基，例如，二曱基氨基，乙基曱基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基和二異丙基氨基等等；芳基代表芳族單或雙環(huán)(例如6至IO個(gè)成員)，例如笨基，萘基，并環(huán)戊二烯，甘菊環(huán)，庚4荅烯，環(huán)戊二烯并茚(indacene)，苊烯，苯并環(huán)辛四烯，二環(huán)[4.2.0]辛-l,3,5,7-四烯，二環(huán)[5丄0]辛-l,3,5，7-四烯，二環(huán)[6.2.0]癸-l,3,5,7,9-五烯。離去基團(tuán)L代表可以容易被裂解和取代的基團(tuán)；這種基團(tuán)可以例如是甲苯磺酰、甲磺?；?、溴化物等等。由上述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當(dāng)存在酸性基團(tuán)時(shí)，鹽的例子包括堿金屬和堿土金屬的鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽；氨和胺的鹽，例如曱胺、二曱胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、三(羥基甲基)氨基曱烷、N,N-二(羥乙基)哌。秦、2-氨基-2-曱基-l-丙醇、乙醇胺、N-葡甲胺和L-葡糖胺的鹽；或與堿性氨基酸例如賴氨酸、S-鞋基賴氨酸和精氨酸成的鹽。酸性化合物的堿加成鹽是利用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備的。當(dāng)存在堿性原子團(tuán)時(shí)，實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸成的鹽；與有機(jī)酸成的鹽，有機(jī)酸例如甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯石黃酸，乙酸，丙酸，酒石酸，富馬酸，馬來(lái)酸，蘋果酸，草酸，琥珀酸，枸櫞酸，苯曱酸，扁桃酸，肉桂酸，乳酸，羥基乙酸，葡糖醛酸，抗環(huán)血酸，煙酸和水楊酸；或與酸性氨基酸例如門冬氨酸和谷氨酸成的鹽。堿性化合物的酸加成鹽是通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備的，該標(biāo)準(zhǔn)方法包括但不局限于將游離堿溶解在含有合適酸的醇水溶液中，通過(guò)蒸發(fā)溶液來(lái)分離鹽，或通過(guò)游離堿和酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)來(lái)制備鹽，在這樣的情況下，可直接分離鹽，或用第二個(gè)有機(jī)溶劑進(jìn)行沉淀，或可以通過(guò)濃縮溶液來(lái)獲得。可用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括當(dāng)與游離堿混合時(shí)可產(chǎn)生可藥用鹽的那些酸，以鹽的藥物劑量使用該鹽時(shí)，其陰離子對(duì)于動(dòng)物有機(jī)體是相對(duì)無(wú)害的，使得游離堿的固有的有利性能不會(huì)因?yàn)殛庪x子的副作用而受到損害。盡管優(yōu)選堿性化合物的醫(yī)藥可接受的鹽，但所有的酸加成鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其鹽之外，它們的溶劑^b物和水合物也屬于本發(fā)明范圍。上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。至于這種不對(duì)稱碳原子的立體化學(xué)，它們可以獨(dú)立地是(R)和(S)結(jié)構(gòu)，并且該衍生物可以以立體異構(gòu)體例如旋光異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形態(tài)存在。純式的任何立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的任何混合物、外消旋體等等都屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的目的也包括式(I)(其中m是0)代表的、并由不同的亞組(l)至(10)分別地或相互結(jié)合地所定義的化合物(1)Rl代表4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)；該環(huán)任選被d-2烷基、d-2烷氧基或囟素原子取代；和/或(2)R2代表6-10元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代Cw烷基，卣素原子，d.2全卣代烷基，d—6卣代烷基，羥基，d—6烷氧基，Cw全鹵代烷氧基，d-6鹵代烷氧基，硝基，氰基，氨基，Cw單烷基氨基，。2-12二烷基氨基，S-(d-6-烷基)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基，雜芳基，O-芳基或S-芳基，上述基團(tuán)任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代d—6烷基，卣素原子，d-6烷氧基，C(0)0(d-6-烷基)或C(O)O(苯基)基團(tuán)，該苯基任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代d-6烷基，鹵素原子，d—6烷氧基；(3)R3代表氬原子，Cw烷基或鹵素原子；和/或(4)R4代表氫原子或Cw烷基；和/或(5)RJ代表氫原子、Cw烷基；和/或(6)R6代表氬原子、Cw烷基；和/或(7)RJ代表氫原子或Cw烷基；和/或(8)X代表兩個(gè)氬原子，氧原子或d—2烷基和氫原子；和/或(9)Z代表鍵，氧原子，被氫原子或d-3烷基取代的氮原子，任選被一或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的亞甲基Cw烷基，羥基，d—3烷氧基，d—2全閨代烷基或氨基；和/或(10)n代表0至3，為游離堿或與酸的加成鹽形式。本發(fā)明的另一個(gè)目的包括式(I)(其中m是O)代表的、并由不同的亞(1)Rl代表未l代的4-嘧啶環(huán)；和/或(2)R2代表苯并二w惡英環(huán)，嘧啶環(huán)，噠嗪環(huán)，吡啶并吡啶環(huán)，吡啶環(huán)，二氬苯并二嗜英，苯并呋喃，二氫苯并呋喃環(huán)，苯并噻唑環(huán)，苯并噻吩環(huán)，苯并二氧雜環(huán)戊烯，二氫苯并二氧雜環(huán)戊烯環(huán)，咪唑并吡啶環(huán)；該環(huán)任選是部分或完全飽和的，和/或任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代羥基，氨基，Cw烷基，S-(d—6烷基)基團(tuán)，囟素原子，Cw全鹵代烷基，C^烷氧基，Cw全卣代烷氧基或任選被囟素原子取代的芳基；和/或(3)R3代表氫原子；和/或(4)R4代表曱基；和/或(5)R5代表氬原子或曱基；和/或(6)R6代表氬原子；和/或(7)R7代表氬原子；和/或(8)X代表氧原子；和/或(9)Z代表鍵或被氫原子取代的氮原子；和/或(10)n和m^f氣表0,為游離石咸或與酸的加成鹽形式。本發(fā)明化合物的例子示于下文的表1中。然而，本發(fā)明的范圍不局限于這些化合物。按照IUPAC規(guī)則給出命名。本發(fā)明的進(jìn)一步目的包括一組表1的化學(xué)式的化合物，如下面所定義1.8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二嘈、英(￡110幻加)-5-羧酸(1-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺2.5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺3.3,6-二曱氧基-噠嗪-4-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺4.[1,5]萘啶-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺5.2-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-煙酰胺6.吡啶-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺7.6-氟-4H-苯并[l，3]二噹英-8-羧酸(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺8.[1,6]萘啶-5-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺9.N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-煙酰胺10.6-氯-p比啶-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺11.2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺12.2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸(1-曱基-6-氧代-1，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺13.5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺14.苯并噻唑-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧咬基-2-基甲基)-酰胺15.苯并[b]噻吩-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l，6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧咬基-2-基曱基)-酰胺16.2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺17.(+/-)[1,5]萘啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺18.3-羥基-p比啶-2-羧酸(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4'〗聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺19.(+/-)6-氯-他啶-2-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺20.(+/-)5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺21.4-曱氧基-口比啶-2-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺22.(+/-)吡啶-2-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺23.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧咬基-2-基)-乙基]-酰胺24.(+/-)3-甲氧基』比啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺25.(+/-)2-甲氧基-^[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-煙酰胺26.(+A)苯并[b]噻吩-2-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺27.3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧咬基-2-基甲基)-酰胺28.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺29.(+)-4-曱氧基-吡啶-2-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺30.(-)-4-曱氧基-吡啶-2-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺31.6-氟-4H-苯并[l,3]二^惡英-8-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺32.8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯并[l，4]二巧惡英-5-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺33.5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺34.(+)-2-甲氧基-^[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氬-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-煙酰胺35.(-)-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-煙酰胺36.2,6-二甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-煙酰胺作為進(jìn)一步的目的，本發(fā)明也涉及制備上述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以例如按照下面解釋的方法來(lái)制備。制備方法上述式(I)代表的嘧咬酮化合物可以按照反應(yīng)路線1中所描述方法來(lái)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(III)(I)反應(yīng)^各線1(在上述反應(yīng)路線中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定義與式(I)化合物所描述的定義相同)。:接照該方法，在溶劑例如四氫呋喃、N-曱基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基曱酰胺或氯仿中，在0至130。C的適宜溫度下，在普通空氣中，使上述式(m)代表的嘧啶酮衍生物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如式(I)4b合物所定義)與石咸例如三乙胺、^暖酸鈉或碳酸鉀反應(yīng)，然后與式(II)的化合物(其中R2、X、Z和n如式(I)的化合物所定義，L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯、溴)反應(yīng)，獲得上述式(I)的化合物。或者，式(I)的化合物(其中X代表兩個(gè)氳原子)可以如下制備按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，使式(II)的化合物(其中X代表氧原子，L代表氳原子)被式(III)的化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如對(duì)式(I)的化合物所定義，且R7是氫)還原胺化。式(II)的化合物可以商購(gòu)，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來(lái)合成。式(m)的化合物可以按照反應(yīng)路線2所定義的方法來(lái)制備。反應(yīng)^各線2(在上述反應(yīng)路線中，Rl、R3、R4、R5、R6和m的定義與已經(jīng)描述的定義相同)。按照該方法，式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如對(duì)式(I)的化合物所定義，R是烷基例如甲基或乙基)與式(V)的化合物(其中R5、R6和m如對(duì)式(I)的化合物所定義，Pg是合適保護(hù)基例如苯二曱酰亞氨基或烷氧基羰基)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以在堿例如碳酸鉀或氫氧化鈉的存在下、在醇溶劑例如曱醇、乙醇等等(或沒有溶劑)中、在25至140。C的適宜溫度下、在普通空氣條件下進(jìn)行，獲得上述式(VI)的化合物。在堿例如碳酸鉀或氬化鈉的存在下，在溶劑例如二哺烷或二甲基曱酰胺中，可以用式R4L的化合物(其中R4如對(duì)式(I)的化合物所定義，L表示離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴)將式(V1)的化合物烷基化，除去保護(hù)基(Pg)之后，獲得式(in)的化合物。另外，可以將式(m)的化合物(其中R3代表氫原子)鹵代，以便得到式(m)的化合物(其中R3是卣素原子，例如溴原子或氯原子)。該反應(yīng)可以在酸性介質(zhì)例如乙酸或丙酸中、在溴^c琥珀酰亞胺或氯琥珀酰亞胺或溴的存在下進(jìn)行。此外，用與下述文獻(xiàn)中所描述方法的類似方法，可以獲得式(IV)的化合物(其中R3代表氟原子)TetrahedronLetters,Vol.30,No.45,pp6113-6116,1989。此外，用與專利DE2705582中所描述方法的類似方法，可以獲得式(IV)的化合物(其中R3代表氬原子)。作為進(jìn)一步的目的，本發(fā)明還涉及式(III)的化合物，其作為式(I)化合物的中間體。式(IV)的化合物可以商購(gòu)，或可以按照本領(lǐng)域」技術(shù)人員眾所周知的方法來(lái)合成o例如，式(IV)的化合物(其中Rl代表任選被Cl-6烷基、Cl-6烷氧基或卣素原子取代的嘧啶環(huán))可以如下制備任選被Cl-6烷基、Cl-6烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶羧酸分別與相應(yīng)的丙二酸單酯反應(yīng)。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法進(jìn)行，例如，在偶合劑例如l,l'-羰基二-lH-咪唑的存在下，在溶劑例如四氫吹喃中，在20至70。C的溫度范圍內(nèi)。;J如，式(V)的^合、物(其中m:R5和R6如對(duì)i(I)的化合物所定義，合適保護(hù)基Pg例如苯二曱酰亞氨基或烷氧羰基)可以按照反應(yīng)路線3所定義方法來(lái)制備，從式(VII)的化合物開始。在化學(xué)實(shí)施例中給出了可以使用的條件。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>反應(yīng)^各線3式(VII)的化合物可以商購(gòu)，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來(lái)合成。式(Vin)的化合物可以按照BulletinoftheChemicalSocietyofJapan(1979),52(10),2938-41中描述的方法來(lái)合成。式(V)的化合物可以按照W096/14844和JournalofOrganicChemistry(1981),46(12),2455-65中描述的方法來(lái)合成?；蛘?，式(III)的化合物(其中m代表0,其中R5和R6如對(duì)式(I)的化合物所定義)可以按照反應(yīng)路線4所定義方法來(lái)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>反應(yīng)^各線4(在上述反應(yīng)路線中，Rl、R3、R4、R5和R6的定義與已經(jīng)描述的定義相同)。式(IX)的化合物可以商購(gòu)，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來(lái)合成。式(XII)的化合物可以按照與下述文獻(xiàn)中所描述方法的類似方法來(lái)合成Ger.(East)(1986),3pp,DD238974。在上述反應(yīng)中，有時(shí)可能需要官能團(tuán)的保護(hù)或脫保護(hù)?？梢愿鶕?jù)官能團(tuán)的類型來(lái)選擇合適保護(hù)基Pg，并且可以應(yīng)用文獻(xiàn)中描述的方法。例如在下列中給出了保護(hù)基的例子、保護(hù)和脫保護(hù)方法的例子ProtectivegroupsinOrganicSynthesisGreene等人,3rdEd.(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999。本發(fā)明的化合物針對(duì)GSK3(3具有抑制活性。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物用作藥物制備的活性組分，該藥物能夠預(yù)防和/或治療由異常的GSK3p活性所引起的疾病，和更特別是神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病。此外，本發(fā)明的化合物還用作藥物制備的活性組分，該藥物用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳葉癡呆癥，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，進(jìn)行性核上性麻痹)，威爾遜氏病，亨丁頓舞蹈癥，朊病毒疾病及其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風(fēng)及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化，周圍性神經(jīng)病；-視網(wǎng)膜病和青光眼；及其它疾病，例如非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾，躁狂抑郁疾??；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳房癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細(xì)胞血癌和一些病毒引起的腫瘤和骨骼相關(guān)的病變。還發(fā)現(xiàn)該藥物可以在再生性藥物中得到應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療由異常的GSK3p活性所引起的神經(jīng)變性疾病和上述疾病的方法，該方法包括給予需要其的溫血?jiǎng)游镉胁艓左w有效量的式(I)的化合物。作為本發(fā)明藥物的活性組分，可以使用的物質(zhì)選自上述式(I)代表的化合物和其藥理學(xué)可接受的鹽、和其溶劑化物和其水合物。該物質(zhì)本身可以作為本發(fā)明的藥物來(lái)給予，然而，合乎需要的是，以藥物組合物的形式給予藥物，該藥物組合物包含上述物質(zhì)作為活性組分和一或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明藥物的活性組分，可以組合使用兩種或多種上述物質(zhì)。上述藥物組合物可以添加用于治療上述疾病的另一種藥物的活性組分。對(duì)藥物組合物的類型沒有特別限制，可以以口月l或腸胃外給藥的任何制劑形式提供該組合物。例如，可以例如以下列形式配制藥物組合物口服藥物組合物形式，例如顆粒劑、微粒劑、粉劑、硬膠嚢、軟膠嚢、糖漿劑、乳劑、混懸劑、溶液劑等等；或腸胃外給藥的藥物組合物形式，例如用于靜脈內(nèi)、月幾注或皮下給藥的注射劑，靜脈輸液，透皮制劑，透粘膜制劑，滴鼻劑，吸入劑，栓劑等等。注射劑或靜脈輸液可以制備為粉末狀制劑形式，例如冷凍干燥制劑形式，并且可以在臨近使用之前溶解在合適的水介質(zhì)例如生理鹽水中。緩釋制劑例如用聚合物包衣的那些制劑可以直接腦內(nèi)給予。制備藥物組合物所使用的藥物添加劑的類型、藥物添加劑與活性組分的含量比例和制備藥物組合物的方法可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員恰當(dāng)?shù)剡x擇。無(wú)機(jī)或有才幾物質(zhì)、或固體或液體物質(zhì)可以用作藥物添加劑。通常，可以以1%重量至卯％重量(基于活性組分的重量)的比例來(lái)?yè)饺胨幬锾砹趧Ｖ苽涔腆w藥物組合物所使用的賦形劑的例子包括，例如，乳糖，蔗糖，淀粉，滑石粉，纖維素，糊精，高嶺土，碳酸鈣等等。為了制備口服液體組合物，可以使用常規(guī)惰性稀釋劑，例如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物還可以含有助劑，例如濕潤(rùn)劑、懸浮劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑?？梢詫⒁后w組合物填充在膠嚢中，膠嚢由易吸收的物質(zhì)例如凝膠制成。制備腸胃外給藥的組合物(例如注射劑，栓劑)所使用的溶劑或懸浮介質(zhì)的例子包括水，丙二醇，聚乙二醇，苯曱醇，油酸乙酯，卵磷脂等等。栓劑所使用的基體材料的例子包括，例如，可可脂，乳化可可脂，月桂酸脂質(zhì)，witepsol。對(duì)本發(fā)明藥物的給藥劑量和頻率沒有特別限制，可以根據(jù)例如下列條件來(lái)恰當(dāng)?shù)剡x擇預(yù)防和/或治療的目的，疾病類型，患者的體重或年齡，疾病的嚴(yán)重程度，等等。通常，成年人的口服日劑量可以是0.01至1000mg(活性組分的重量)，并且可以一天一次給予劑量，或分成幾部分一天給予若干次，或在幾天中給予一次。當(dāng)以針劑形式使用藥物時(shí)，優(yōu)選，給藥可以連續(xù)或間歇地進(jìn)行，成年人的日劑量是0.001至100mg(活性組分的重量)。化學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1:表1的化合物52-甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧咬基-2-基甲基)-煙酰胺1.12-甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧咬基-6-酉同向200g(2.11mol)鹽酸乙脒(l:l)的1.2L乙醇懸浮液中加入84g(2.11mol)氬氧化鈉和410g(2.11mol)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙S旨(按照與專利DE2705582中所描述方法的類似方法來(lái)制備)。將得到的混合物在回流下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的溶液，除去溶劑。用水處理該混合物，過(guò)濾沉淀，用二乙醚和乙酸乙酯洗滌。在乙醇/水的混合物(比例2/1)中攪拌沉淀30min,得到200g(50%)目標(biāo)化合物褐色粉末。Mp:320-322。C。R顧^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):12.70(brs,1H);9.30(s,1H);9.00(d，1H);8.20(d，1H);7.15(s,1H);2.40(s,3H)。1.21,2-二甲基-lH-[4，4']聯(lián)嘧啶基-6-酉同向96g(0.51mol)2-曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧咬基-6-酉同的480mL無(wú)水二曱基甲酰胺懸浮液中加入77.55g(0.56mol)碳酸鉀。在室溫下將得到的混合物攪拌15min,在(TC冷卻，滴加入31.78mL(0.51mmol)甲基缺。將混合物在室溫下溫?zé)岵嚢?小時(shí)。加入冷卻的水，用氯仿/曱醇的混合物(比例90/10)提取該混合物，干燥，蒸發(fā)。用二異丙醚研磨殘余物，過(guò)濾，得到81g(78。/。)純產(chǎn)物褐色粉末。Mp:179-18rC.R畫丄H(DMSO陽(yáng)d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.25(d，1H);7.20(s,1H);3.55(s,3H);2.60(s，3H)。1.32-碘曱基-l-甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧吱基-6-酉同向17g(0.084mol)l,2-二曱基-lH-[4,4'〗聯(lián)嘧咬基-6-酉同的45mL水懸浮液中加入8.5mL硫酸、25mL四氯化碳和9.6g(0.037mol)碘化物。將得到的混合物回流，并滴加入16.38mL過(guò)氧化氬(35Q/。水溶液)。將混合物回流攪拌5小時(shí)，在室溫下冷卻，加入100mL飽和氯化《妄水溶液和100mL氯仿。濾出得到的沉淀，用氯仿提取濾液，干燥，蒸發(fā)，得到13.6g產(chǎn)物，其在下一步中原樣使用。1.42-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-異吲哚-1,3-二酮向14.80g(45.11mmol)2-碘甲基-l-曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮的30mL無(wú)水二曱基甲酰胺溶液中加入16.71g(90.21mmol)鄰苯二酰亞胺鉀。在13(TC將得到的混合物攪拌3小時(shí)。冷卻后，加入水，在0。C將得到的混合物攪拌12小時(shí)。過(guò)濾沉淀，在乙酸乙酯中加熱，過(guò)濾沉淀。干燥產(chǎn)物，得到5.3g(30o/o)純化合物褐色固體。Mp:273-275°C。R顧H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);8.85(d,1H);8.20(m，4H);7.50(d,1H);7.40(s,1H);5.35(s,2H);3.80(s,3H)。1.52-氨曱基-1-曱基-1H-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮向5.3g(15.26mmol)2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧咬基-2-基甲基)-異吲哚-l,3-二酮的40mL乙醇溶液中加入2.37mL(76.30mmol)水合肼，并將得到的混合物回流加熱3小時(shí)。過(guò)濾混合物，用二氯甲烷將獲得的固體研磨24小時(shí)，過(guò)濾，將得到的濾液蒸干，用二乙醚研磨殘余物，過(guò)濾，得到1.8g純化合物固體。Mp:153-155°CR顧丄H(DMSO-cf;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.50(d,1H);7.30(s,1H);3.95(s,2H);3.50(s,3H);2.15(brd,2H)。1.62-曱氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-煙酰胺向0.08g(0.37mmol)2-氨曱基-l-曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮的7.37mL二曱基甲酰胺溶液中加入0.056g(0.37mmol)2-曱氧基-煙酸和70|ul(0.44mmol)氰基膦酸二乙酯(DEPC)。將得到的混合物在(TC冷卻，加入60fiL(mmol)三乙胺。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水，用二氯曱烷提取混合物。干燥提取物，蒸發(fā)。用二乙醚研磨殘余物，過(guò)濾，得到0.088g(68Q/o)目標(biāo)化合物白色粉末。Mp:269-271。C。R畫H(DMSO-d6;200畫z)5(ppm):9.35(s,1H);9.10(m,2H);8.50國(guó)8.20(m,3H);7.35(s,1H);7.20(m,1H);4.80(d,2H);4.10(s，3H);3.60(s,3H)。實(shí)施例2:(表1的化合物l9)(+/_)6-氯-吡啶-2-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺2.12-乙基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酉同用與實(shí)施例l(步驟l.l)所描述方法的類似方法，使用鹽酸丙脒(propionamidme)(1:1)代替鹽酸乙脒(1:1),獲得化合物褐色粉末。Mp.:227-229。C.R畫iH(DMSO-d6;200固z)S(ppm):9.30(s,1H);9.10(d,1H);8,30(d,1H);7.15(s,1H);3,50(brs,1H);2.70(q,2H);1.35(t,3H)。2.22-乙基-l-甲基-lH-[4,4，]聯(lián)嘧啶基-6-酮用與實(shí)施例l(步驟1.2)所描述方法類似的方法，使用2-乙基lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮代替1,2-二甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧咬基-6-酮，獲得化合物褐色粉末。Mp.:150國(guó)152。C.R顧^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.10(d，1H);8.40(d,1H);7.30(s，1H);3.60(s,3H);3.00(q,2H);1.40(t,3H)。2.3(+/-)2-(1-碘代-乙基)-1-曱基-111-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酉同用與實(shí)施例l(步驟1.3)所描述方法類似的方法，使用2-乙基-l-甲基-144,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮代替1,2-二曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮，該化合物可原樣用于下一步。2.4(+/-)2-[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-異吲哚-l,3-二酮用與實(shí)施例l(步驟1.4)所描述方法類似的方法，使用(+/-)2-(1-碘代-乙基)-l-甲基-lH-[4，4']聯(lián)嘧啶基-6-酮代替2-碘曱基-l-甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮，該化合物可在下一步中原樣使用。2.5(+A)2-(l-氨基-乙基)-l畫曱基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酉同用與實(shí)施例l(步驟1.5)所描述方法類似的方法,使用(+/畫)2-[1-(1-甲基_6-氧代-1,6-二氬-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮代替2_(1_甲基_6_氧代_1,6_二氫_[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-異吲哚-1,3-二酮，獲得化合物褐色粉末。Mp.:158-160°C。RMN^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s，1H);9.20(d,1H);8.70(d，1H);8.50(brs,2H);7.35(s,1H);4.90(m,1H);3.60(s,3H);1.55(d,3H)。2.6(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫[4,4']聯(lián)嘧啶基_2-基)-乙基]-酰胺用與實(shí)施例l(步驟1.6)所描述方法類似的方法，使用(+/-)2-(1-氨基畫乙基)-l-甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-酮代替2-氨甲基-l-甲基-lH-[4,4']聯(lián)嘧啶基-6-S同，獲得化合物白色粉末。Mp.:254-256°C.R畫^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.50(d,1H);9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.50(m,1H);8.10(m,2H);7.80(m,1H);7.30(s,1H);5.40(m,1H);3.60(s,3H);1.60(d,3H)。實(shí)施例3:(表1的化合物29)(+)—4-曱氧基-p比啶-2-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺用chirale制備HPLC(DaicelCHIRALCELOD國(guó)H20jum50x220)分離0.147g(0.401^1101)(+/-)-4-甲氧基-敗啶-2畫羧酸(1國(guó)曱基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺(表1的化合物28),用異丙醇/正庚烷的混合物(比例30/70)洗脫，得到0.052g純產(chǎn)物(以游離石咸形式獲得)。tR:29.65min。Mp.:H8.2。C。[a]D20=+39.02°(c=0.174,DMSO)。R顧^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm》9.35(d,1H);9.08(d,1H);9.04(d,1H);8.42(d,1H);8.22(d,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.30(s,1H);5.42(m,1H);3.85(s,3H);3.62(s,3H);1.60(s,3H)。實(shí)施例4:(表1的化合物30)(-)-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺用chirale制備HPLC(DaicdCHIRALCELOD-H20jum50x220)分離0.147g(0.401^1101)(+/-)-4-甲氧基-他啶-2-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺(表1的化合物28),用異丙醇/正庚烷的混合物(30/70比例)洗脫，獲得0.058g純產(chǎn)物(以游離堿形式獲得)。tR:43.18min。Mp.:176.2°C.[oc]D20=-44.960(c=0,224,DMSO)。R顧^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.35(d,1H);9.08(d,1H);9.04(d,1H);8.42(d,1H);8.22(d,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.30(s,1H);5.42(m,1H);3.85(s,3H);3.62(s,3H);1.60(s,3H)。在表1中給出了舉例說(shuō)明本發(fā)明的上述式(I)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)列表。已經(jīng)按照實(shí)施例的方法制備了該化合物。在表1中，Ph代表苯基，(Rot.)表示對(duì)映體化合物的左旋或右旋性質(zhì)，和m是O。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>試驗(yàn)實(shí)施例:本發(fā)明藥物針對(duì)GSK3(3的抑制活性可以使用兩個(gè)不同的方案。在第一個(gè)方案中在室溫下，在GSK3(3的存在下，將7.5inM預(yù)磷酸化的GSl肽和10一ATP(含有300，000cpm的"P-ATP)在25mMTris-HCI(pH7.5)、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖液中培養(yǎng)1小時(shí)(總反應(yīng)體積100微升)。在第二個(gè)方案中在室溫下，在GSK3(3的存在下，將4.1mM預(yù)磷酸化的GS1肽和42pMATP(含有260,000cpm"P-ATP)在80mMMes-NaOH(pH6.5)、1mM醋酸鎂、0.5mMEGTA、5mM2-巰基乙醇、0.02%Tween20、10%丙三醇緩沖液中培養(yǎng)2小時(shí)。將抑制劑溶解在DMSO中(反應(yīng)介質(zhì)中的最終溶劑濃度是1%)。用100微升由25g多磷酸(85。/。P20s)、126ml85%H3P04、&0(至500ml)制成的溶液來(lái)終止反應(yīng)，然后稀釋至1:100,而后使用。然后將反應(yīng)混合物的等分樣品轉(zhuǎn)入WhatmanP81陽(yáng)離子交換過(guò)濾器中，并用上迷溶液沖洗。利用液體閃爍光鐠來(lái)測(cè)定引入的33P的放射性。磷酸化的GS-1肽具有以下序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180，237-241)。本發(fā)明化合物的GSK3(3抑制活性用ICso值表示，作為實(shí)例，表1中的化合物的IC5o值范圍在1納摩爾至3微摩爾濃度之間。例如，表1中的化合物4顯示了0.005pM的ICso值。制劑實(shí)施例(1)片劑利用普通方法將下面的組分混合，并使用常規(guī)裝置壓縮。實(shí)施例1的化合物30mg結(jié)晶纖維素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸4美4mg(2)軟膠嚢利用普通方法將下面的組分混合，并填充在軟膠嚢中。實(shí)施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵石壽脂20mg(1)腸胃外制劑利用普通方法將下面的組分混合，制備包含在1ml安瓿瓶中的針劑。實(shí)施例1的4匕合物3mg氯化鈉4mg針劑用蒸餾水lmL工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有GSK3P抑制活性，并且用作藥物的活性組分，該藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性所引起的疾病，且更尤其是神經(jīng)變性疾病。權(quán)利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物其中X代表兩個(gè)氫原子，硫原子，氧原子或C1-2烷基和氫原子；Z代表鍵，氧原子，被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的亞甲基C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，C1-2全鹵代烷基或氨基；R1代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，該環(huán)任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表4-15元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代C1-6烷基，鹵素原子，C1-2全鹵代烷基，C1-6鹵代烷基，羥基，C1-6烷氧基，C1-2全鹵代烷氧基，C1-6鹵代烷氧基，硝基，氰基，氨基，C1-6單烷基氨基，C2-12二烷基氨基，S-(C1-6-烷基)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基，雜芳基，O-芳基或S-芳基，上述基團(tuán)任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代C1-6烷基，鹵素原子，C1-6烷氧基，C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)基團(tuán)，該芳基任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代C1-6烷基，鹵素原子，C1-6烷氧基；R3代表氫原子，C1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表氫原子，C1-6烷基；R6代表氫原子，C1-6烷基；R7代表氫原子或C1-6烷基；和n代表0至3，m代表0，為游離堿或與酸的加成鹽形式。2.按照權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)。3.按照權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表4或5-嘧。定環(huán)或4-吡。定環(huán)；該環(huán)任選被Cw烷基、d—2烷氧基或卣素原子取代；和/或R2代表6-10元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代Cw烷基，卣素原子，Cw全囟代烷基，d—6面代烷基，羥基，Cj-6烷氧基，Cu全鹵代烷氧基，C!-6鹵代烷氧基，硝基，氰基，氨基，Cw單烷基氨基，02-12二烷基氨基，S-(d-6-烷基)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)，芳基，雜芳基，O-芳基或S-芳基，上述基團(tuán)任選被l至4個(gè)選自下列的取代基取代Q-6烷基，囟素原子，d-6烷氧基，C(0)0(d—6-烷基)或C(O)O(苯基)基團(tuán)，該苯基任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代d-6烷基，卣素原子，d—6烷氧基；R3代表氫原子，Cw烷基或卣素原子；和/或R4代表氫原子或d-6烷基；和/或R5代表氫原子、d—6烷基；和/或R6代表氫原子、Cw烷基；和/或R7代表氳原子或Cw烷基；和/或X代表兩個(gè)氫原子，氧原子或d.2烷基和氫原子；和/或Z代表鍵，氧原子，被氫原子或Cw烷基取代的氮原子，任選被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的亞甲基d—3烷基，羥基，Cw烷氧基，d—2全卣代烷基或氨基；和/或n代表0至3,為游離石咸或與酸的加成鹽形式。4.按照權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)；和/或R2代表苯并二噹英環(huán)，嘧啶環(huán)，噠溱環(huán)，吡啶并吡啶(即萘啶)環(huán)，吡啶環(huán)，二氫苯并二噹英，苯并呋喃，二氫苯并呋喃環(huán)，苯并噻唑環(huán)，苯并噻吩環(huán)，苯并二氧雜環(huán)戊烯，二氫苯并二氧雜環(huán)戊烯環(huán)，咪唑并吡啶環(huán)；該環(huán)任選是部分或完全飽和的，和/或任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代羥基，氨基，d—6烷基，S-(d-6烷基)基團(tuán)，卣素原子，d-2全卣代烷基，Cw烷氧基，d-2全卣代烷氧基或任選被卣素原子取代的芳基；和/或R3代表氫原子；和/或R44戈表曱基；和/或R5代表氫原子或甲基；和/或R6代表氫原子；和/或R7代表氫原子；和/或X代表氧原子；和/或Z代表鍵或被氫原子取代的氮原子；和/或n和m代表0,為游離石咸或與酸的加成鹽形式。5.按照權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，選自8-氨基-7-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二夢(mèng)惡英(dioxme)-5-羧酸(l-曱基-6陽(yáng)氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺3,6-二甲氧基-噠溱-4-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺[1,5]萘啶-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4，4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺2-甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-煙酰胺吡啶-2-羧酸(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺6-氟-4H-苯并[l，3]二嚅英-8-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺[1,6]萘啶-5-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-煙酰胺6-氯-吡啶-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺2>二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸(1-甲基-6-氧代-1，6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺苯并噻唑-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺苯并[b]噻吩-2-羧酸(l-曱基-6-氧代-l,6-二氪-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基曱基)-酰胺(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺3-羥基-吡啶-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺、+/-)5-氯-2-曱基硫基-嘧啶-4-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺(+/-)吡啶-2-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]陽(yáng)酰胺(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺(+/-)3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺(+/-)2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-煙酰胺(+A)苯并[b]噻吩-2-羧酸[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-酰胺(+/-)4-甲氧基-處啶-2-羧酸[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基_2-基)-乙基]-酰胺(+)-4-曱氧基-p比啶-2-羧酸[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺(-)-4-曱氧基-吡啶-2-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基_2_基)_乙基]_酰胺6-氟-4H-苯并[l,3]二夠惡英-8-羧酸[l-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺8-氨基-7-氯-2,3-二氫-苯并[l，4]二嗜英-5-羧酸[l-(l-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺5-溴-2-曱基硫基-嘧啶-4-羧酸[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-酰胺(+)-2-曱氧基-1^-[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-煙酰胺(-)-2-曱氧基-^[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氳-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基)-乙基]-煙酰胺2,6-二曱氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']聯(lián)嘧啶基-2-基甲基)-煙酰胺6.包含選自下列物質(zhì)作為活性組分的藥物按照權(quán)利要求1至5的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物。7.GSK3(3抑制劑，其選自一組按照權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物。8.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3p活性所引起的疾病。9.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病。10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，Tau病變，血管性癡呆；急性中風(fēng)，外傷性損傷；腦血管意外，腦損傷，脊髓損傷；周圍性神經(jīng)病；視網(wǎng)膜病或青光眼。11.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療非胰島素依賴型糖尿??；肥胖癥；躁狂抑郁疾??；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實(shí)質(zhì)腎臟疾病或fl肉萎縮。12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中癌癥是乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細(xì)胞血癌或病毒引起的腫瘤。13.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療瘧疾。14.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療骨骼疾病。15.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療尋常天皰瘡。16.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防和/或治療由癌癥化療引起的中性白細(xì)胞減少。17.按照權(quán)利要求1至5的化合物，用于治療以認(rèn)知和記憶欠缺為凈爭(zhēng)4正的疾病。18.式(ni)代表的嘧啶酮杏f生物，其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如按照權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義。19.用權(quán)利要求18所定義的中間體合成權(quán)利要求1至5所定義的通式①化合物的方法。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物?；衔?I)適合于治療神經(jīng)變性疾病。文檔編號(hào)C07D471/04GK101679306SQ200880016064公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者A·洛黑德,C·維羅尼奎,M·薩迪,N·徹雷策,P·亞伊徹,T·加萊特申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特;田邊三菱制藥株式會(huì)社