專利名稱：一種2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬苯丙腈的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著人們生活和工作節(jié)奏的加快、社會(huì)的老齡化，心腦血管疾病的發(fā)病率呈 逐漸上升趨勢(shì)，其中心絞痛和心肌梗塞等心肌缺血性疾病是一種發(fā)病率很高的心腦血管疾 病，是致死的主要病因。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，心肌缺血性疾病在中老年人群中其發(fā)病率約為6%， 抗心肌缺血藥物一直是新藥的研究熱點(diǎn)之一 (Pharmacol.Res.2006， 53(5): 440-445)。
新型抗心肌缺血藥物伊伐布雷定(Ivabradine)由法國施維亞公司研制于2006年獲準(zhǔn)在 歐洲上市，臨床用于治療(3受體阻斷劑不能耐受的心絞痛，也可用于冠心病的治療。其結(jié) 構(gòu)式為
其中l(wèi)-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁垸是伊伐布雷定的重要中間體，而l-氰基-4,5-二甲 氧基苯并環(huán)丁烷最常用的合成方法是2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈在氨基鈉的作用下于液氨中 形成四元環(huán)，這種合成方法在Skorcz，丄A. et. al. J. Med. Chem.， 1965， 8(2):255~257、 Bunnett, J.F. et. al. J.Org.Chem., 1962， 27(11): 3836~3843和Klundt, I. L. et. al. J.Org.Chem., 1968, 33(8): 3327 3329中都有報(bào)道。
目前，作為l-氰基-4,5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷的原料，2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈通常由 下列方法合成以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料，溴代得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛
(Camacho-Davila, A. et.al. J.Org.Chem., 2006, 71(17): 6682~6685)。再由2-溴-4,5-二甲氧基 苯甲醛與氰乙酸縮合，再經(jīng)雙鍵還原和脫羧得到2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈，四步反應(yīng)的總 收率為50.1% (Kametani， T. et. al. Tetrahedron. 1973， 29(1):73~76)。
1972年KesnethdD.Pal傳人先用鈀碳催化氫氣還原3，4-二甲氧基肉桂腈得3,4-二甲氧基 苯丙腈，再與溴反應(yīng)制備2-溴-4,5—二甲氧基苯丙腈(Paull， K.D. et. al. J.Org.Chem.， 1972, 37(21): 3374-3376)，文獻(xiàn)報(bào)道收率為48%。另外，此方法在3,4-二甲氧基苯丙腈進(jìn)行溴代 時(shí)，存在與苯環(huán)相連的a-碳上引入溴的副產(chǎn)物，且還原用到高壓氫化還原。
綜上所述，上述方法存在反應(yīng)路線長、收率低，反應(yīng)條件要求苛刻等缺點(diǎn)，在大規(guī)模 生產(chǎn)中成本相對(duì)都較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，本發(fā)明 制的2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈收率高，該制備方法起始原料易得，價(jià)格便宜，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的一種2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，包括
(1) 將3,4-二甲氧基苯甲醛和溴按摩爾比l:1 2，以醋酸為反應(yīng)溶劑在0 11(TC下反 應(yīng)1 24小時(shí)，逐漸有固體析出，加水冷卻，抽濾得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛白色晶體；
(2) 將2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和乙腈按用量為l克:l 100毫升的比例溶于有機(jī)溶劑 中，在堿性催化劑的作用下，回流反應(yīng)1 48小時(shí)，逐漸有黃色固體析出，冷卻加水，萃取 干燥蒸去溶劑，得至l」2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈棕黃色粉末狀固體；
(3)將2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈與雙鍵還原劑按摩爾比1:1~10溶于甲醇或乙醇中， 在路易斯堿催化下，加熱回流1 48小時(shí)后，在室溫至12(TC的溫度下還原制得2-溴-4,5-二甲 氧基苯丙腈；或?qū)⒉襟E(2)得到的2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈溶于甲醇中，在鈀碳催化下用 氫氣將雙鍵還原，反應(yīng)時(shí)間為0.5 48小時(shí)，得到2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈。
所述步驟(2)中的堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、鈉氫、吡 啶、三乙胺或三丁胺；
所述步驟(2)中的2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛與堿性催化劑的摩爾比為1:1~5;
所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜；
所述步驟(3)中的路易斯堿為吡啶、三乙胺或三丁胺；
所述步驟(3)中的2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈與路易斯堿的用量為l克:l 10毫升； 所述步驟(3)中的雙鍵還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或氰基硼氫化鈉； 所述步驟(3)中的鈀碳與2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈的質(zhì)量比為0.01 l:l。
具體的制備反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
有益效果
(1) 本發(fā)明制得的2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈具有收率高的特點(diǎn)；
(2) 該制備方法起始原料易得，價(jià)格便宜，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè) 化生產(chǎn)。


圖1是化合物2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的核磁共振氫譜； 圖2是化合物2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的核磁共振氫譜。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而 不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
實(shí)施例1
(1) 2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛
Br
將3,4-二甲氧基苯甲醛100 g(0.602 mol)和400 ml冰醋酸一起加入反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌 使之溶解，緩慢滴加30.8ml溴(0.602 mol)，于20 30。C下反應(yīng)6小時(shí)后，加入200ml水， 析出黃色固體，抽濾，用水洗滌，真空干燥得2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛的白色晶體127.6g， 收率86.5%， mp: 151~152°C。
(2) 2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈
用400 ml四氫呋喃和200 ml乙腈溶解127.6 g(0.52mol)2-溴-4， 5-二甲氧基苯甲醛，升溫 回流，分批加入氫氧化鉀35 g(0.62mo1)，回流反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)畢，蒸去反應(yīng)溶劑，加入 200ml水，乙酸乙酯萃取兩次，無水MgS04干燥，蒸去溶劑并回收溶劑，乙醇重結(jié)晶可得 到棕黃色粉末2-溴-4,5—二甲氧基肉桂腈99.5g，收率71.3%， mp: 147~149°C。 2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)分析
'H-NMR(CDCl3，400MHz):S3.84(s,6H,2-OCH3),S5.68 (d, lH,J=16.4Hz,=CH-CN),S6.88 (s,lH,Ph隱H),57.00(s,lH， Ph-H),57.66(d,lH, J=16.4Hz, Ar-CH=); 2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的紅外光譜數(shù)據(jù)分析
IR(KBr，cm"):v 3060， 2962, 2214,1614，1593,1506，1458,1436,1388,1350,1307，1265，1182， 1163;2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析 MS(EI， m/z): 267/269(M+,100/98),252，224，145, 130, 117,102， 75。 (3) 2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈
將99.5g (0.37 mol) 2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈溶于200 ml吡啶和600 ml甲醇中，分 批加入27.6g(0 75 mol)硼氫化鈉，慢慢升溫回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)畢冷卻，用10%的鹽 酸分解沒有反應(yīng)的硼氫化鈉，乙酸乙酯萃取兩次，無水MgS04干燥，蒸去溶劑并回收溶劑， 乙醇重結(jié)晶得80.1g2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈白色結(jié)晶，收率81.4%， mp: 76 78°C。 2-溴_4,5-二甲氧基苯丙腈的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)分析
iH-NMR(CDCI3,400 MHz):S2.57(t，2H，-CH2-CN)，52.93(t, 2H， Ar-CH2-)，S3.79(s, 6H, 20CH3), S6.73(s, 1H, Ph-H),56.94(s, 1H, Ph-H); 2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的紅外光譜數(shù)據(jù)分析
IR (KBr,cm-1) :v 3016,2966,2239,1602， 1573, 1508， 1496,1460， 1384,1348,1315,1255， 1215， 1163 。
實(shí)施例2
(1) 2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈
用600 ml乙腈溶解122.0 g(0.50mol)2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，升溫回流，分批加入 氫氧化鈉24.0g(0.60mo1)，回流反應(yīng)10小時(shí)，分兩次補(bǔ)加100 ml乙腈，反應(yīng)畢濃縮，加 入200ml水，乙酸乙酯萃取兩次，無水MgS04干燥，蒸去溶劑并回收溶劑，乙醇重結(jié)晶 可得到2-溴-4,5—二甲氧基肉桂腈91.4g，收率68.5%， mp: M7 148'C。
(2) 2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈
將120.0 g(0.45 mol)2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈溶于100 ml吡啶和400 ml甲醇中，分批加 入48.6g(0.90mol)硼氫化鉀，慢慢升溫回流反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)畢冷卻，用10%的鹽酸分解 沒有反應(yīng)的硼氫化鉀，乙酸乙酯萃取兩次，無水MgS04干燥，蒸去溶劑并回收溶劑，乙醇 重結(jié)晶得97.4g2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈白色結(jié)晶，收率80.5%， mp: 76 78°C。
實(shí)施例3
(1) 2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈 將120.0 g(0.45 mol)2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈溶于800 ml甲醇中，分批加入20 g 10%鈀 碳，通入氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)畢，濾去鈀碳，蒸去溶劑并回收溶劑，乙醇重結(jié) 晶得102.4g2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈白色結(jié)晶，收率84.6%， mp: 76 78°C。
權(quán)利要求
1.一種2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，包括(1)將3，4-二甲氧基苯甲醛和溴按摩爾比1∶1～2，以醋酸為反應(yīng)溶劑在0～110℃下反應(yīng)1～24小時(shí)，逐漸有固體析出，加水冷卻，抽濾得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛白色晶體；(2)將2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和乙腈按用量為1克∶1～100毫升的比例溶于有機(jī)溶劑中，在堿性催化劑的作用下，回流反應(yīng)1～48小時(shí)，逐漸有黃色固體析出，冷卻加水，萃取干燥蒸去溶劑，得到2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈白色至淺黃色結(jié)晶固體；(3)將2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈與雙鍵還原劑按摩爾比1∶1～10溶于甲醇或乙醇中，在路易斯堿催化下，加熱回流1～48小時(shí)后，在室溫至120℃的溫度下還原制得2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈，或?qū)⒉襟E(2)得到的2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈溶于甲醇中，在鈀碳催化下用氫氣將雙鍵還原，反應(yīng)0.5～48小時(shí)得到2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述步驟(2〉 中的堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、鈉氫、吡啶、三乙胺或三丁胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中的2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛與堿性催化劑的摩爾比為1:1~5 。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中的有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述歩驟 (3)中的路易斯堿為吡啶、三乙胺或三丁胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述步驟 (3)中的2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈與路易斯堿的用量為1克:1 10毫升。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中的雙鍵還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或氰基硼氫化鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中的鈀碳與2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈的質(zhì)量比為0.01~1:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，包括將3，4-二甲氧基苯甲醛和溴溶于醋酸中反應(yīng)，待固體析出，抽濾得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛晶體；將晶體和乙腈溶于有機(jī)溶劑中，催化反應(yīng)后，待黃色固體析出，冷卻，萃取干燥，得到2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈固體；將2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈與還原劑溶于甲醇中，回流反應(yīng)，還原制得2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈，或?qū)⒌玫降?-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈在鈀碳催化下用氫氣還原制得2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈。本發(fā)明制備的2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈收率高，該制備方法起始原料易得，價(jià)格便宜，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C255/00GK101407474SQ20081020288
公開日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2008年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月18日
發(fā)明者梁紅玉, 趙圣印, 邵志宇, 睿 陳 申請(qǐng)人:東華大學(xué)