專利名稱：2-(1-羥戊基)-苯甲酸的非對映異構體胺鹽純化方法
技術領域：
本發(fā)明涉及3-正丁苯酞開環(huán)產(chǎn)物2-(1-羥戊基)-苯甲酸的非對映異構體胺鹽純化方法，具體地說是通過重結晶的方法提純一種光學活性2-(1-羥戊基)-苯甲酸與光學活性的有機胺生成的鹽，同時還涉及一種3-正丁苯酞拆分的方法。

背景技術：
已有報道，T.Beck，J-M，Liepe，J.Nandzik et al；J.High Resol.Chromatogr.；2000，23(10)，569575以環(huán)糊精衍生物為手性固定相，用毛細管氣相色譜法直接拆分3-正丁苯酞對映體，方法適用范圍窄，分析測定過程需在150℃條件下進行，容易使對映體構型改變，且不適用于制備分離。
CN03111543.8公開了一種3-正丁苯酞對映體的拆分方法，以多糖化合物的苯基氨基甲酸酯類衍生物為手性固定相，采用液相色譜法直接拆分3-正丁苯酞對映體。其不足之處在于，固定相制備較繁瑣，成本以及對儀器設備的要求較高。
CN99109673.8公開了一種制備光學活性3-正丁苯酞的方法，以光學純手性胺為拆分試劑，對3-正丁苯酞對映體進行化學拆分。具體過程為先將消旋正丁苯酞在堿性條件下開環(huán)，然后酸化，分離后與光學活性胺生成非對映異構體鹽混合物，然后將上述非對映異構體鹽混合物采用結晶法分別制備單一對映體的光學活性胺鹽，再將上述胺鹽解離，重新環(huán)合便得到光學活性的3-正丁苯酞。該法操作相對簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)，但仍有不足之處，在于結晶次數(shù)較多(兩到三次)，且該方法收率過低，只有20～30％，從而導致整個拆分過程的收率偏低，而且最后得到的光學活性體的光學純度≤95％ee，無法令人滿意。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了對CN99109673.8的發(fā)明內(nèi)容進行改進，提供一個減少結晶次數(shù)，提高結晶收率，并使最后得到的光學活性3-正丁苯酞的光學純度≥99％的適于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝方案。
本發(fā)明的目的之一是采用一種溶劑與一種光學活性胺的混合體系對3-正丁苯酞開環(huán)產(chǎn)物與光學活性胺生成的非對映異構體鹽進行一次結晶，具體制備方法為 ——將2-(1-羥戊基)-苯甲酸與光學活性胺生成的非對映異構體鹽混合物加入到溫度范圍為-20～60℃之間的光學活性胺與其它溶劑的混合體系中，劇烈攪拌10～60min。
——將體系在-20～25℃環(huán)境中放置1～24h，抽濾，用混合體系中的溶劑洗滌濾餅1～6次，晾干，得到單一的(-)或(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸的光學活性胺鹽。
本發(fā)明還提供了一種拆分3-正丁苯酞的方法，具體制備方法為 ——將消旋正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-正丁苯酞對映體的混合物在堿性條件下開環(huán)解離，解離反應的溫度范圍為10～100℃，得一開環(huán)堿性化合物； ——將開環(huán)的堿性化合物在PH值2.0～6.0之間，酸化成游離的消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸，酸化反應溫度在-20～20℃之間； ——將游離出來的消旋2-(1-羥基戊基)苯甲酸以常規(guī)操作從上述酸性環(huán)境中提取分離并保存于條件下； ——將分離得到的消旋2-(1-羥基戊基)苯甲酸于光學活性胺形成非對映異構體鹽混合物； ——將2-(1-羥基戊基)苯甲酸與光學活性胺生成的非對映異構體鹽混合物加入到溫度范圍為-20～60℃之間的光學活性胺與其它溶劑的混合體系中，劇烈攪拌10～60min。
——將體系在-20～25℃環(huán)境中放置1～24h，抽濾，用混合體系中的溶劑洗滌濾餅1～6次，晾干，得到單一的(-)或(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸的光學活性胺鹽。
——將得到的胺鹽在堿性或酸性條件下解離，然后酸化調(diào)節(jié)PH值2.0～4.0，溫度范圍-20～50℃的條件下，重新環(huán)合得到高純度光學活性的(-)-3-正丁苯酞或(+)-3-正丁苯酞。
其中 與3-正丁苯酞開環(huán)產(chǎn)物生成非對映異構體的光學活性胺以及用于結晶的與其它溶劑混合的光學活性胺均為左旋或右旋的伯胺、仲胺或叔胺，其特征為分子中必須具有一個或一個以上的手性中心，兩種胺可以相同也可以不同。
伯胺
其中R1為-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，

-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2OC2H5，-CH2OCOCH3，-COOCH3，-COOC2H5；R2為

及其芳香環(huán)上具有其它取代基的苯基、芐基，-CH2OH，


及其芳香環(huán)上具有其它取代基的α-羥基芐基，


及其芳香環(huán)上具有其它取代基的α-或β-取代萘基，萘亞甲基。
以上所述取代基是指-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-(CH2)3CH3，


-NO2，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-COOCH3，COOCH2CH3，

CONH2，-CONHCH3，-CONHCH2CH3，
仲胺
R1和R2的描述限定同伯胺，R3包括-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，

-CH2CH2OH，
叔胺辛可寧(Cinchonine)，辛可尼定(Cinchonidine)。
在上述光學活性胺中，優(yōu)選(-)-或(+)α-苯乙胺，與3-正丁苯酞開環(huán)產(chǎn)物生成非對映異構體的光學活性胺以及用于結晶的與其它溶劑混合的光學活性胺優(yōu)選相同。需要指出的是，本發(fā)明所用的光學活性胺在反應結束后可以以適當?shù)姆绞交厥?，回收后的產(chǎn)物光學純度依然保持，并可循環(huán)用于下次拆分操作。
本發(fā)明所用的光學活性胺的光學純度一般在98％ee以上。
選擇以下溶劑中的一種或幾種與光學活性胺混合對2-(1-羥戊基)-苯甲酸的非對映異構體胺鹽進行結晶水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈等。
非對映異構體鹽的光學純度一般是以酸化解離合環(huán)的方法將其轉化為相應光學活性的3-正丁苯酞后用手性液相色譜的方法測定。
需要指出的是，在楊靖華等人的專利《制備光學活性3-正丁苯酞的方法》(ZL 99109673.8)中，所涉及到的結晶一步的收率(相對于結晶前的非對映異構體胺鹽)在20～30％之間，而且光學純度也僅有不到95％ee，結晶次數(shù)多于一次，顯然這樣的結果不能令人滿意。而本發(fā)明所采用的結晶方案僅通過一次結晶就使上述收率達到70％以上，光學純度達到99％ee以上，且重現(xiàn)性非常好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例方式 以下實施例是對本發(fā)明的具體說明，但是該實施例不應該構成對本發(fā)明的限制 實施例1 將(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺鹽與(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺鹽的混合物5g(化學純度≥99％，前者光學純度90％ee)室溫下一次性加入到50mL丙酮與3g(-)-α-苯乙胺的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌25min后關停，在室溫下放置5h，抽濾，用3×20mL丙酮充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體3.75g，為單一的(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺鹽，收率75.0％，光學純度99.4％。
實施例2 將(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(+)-α-苯乙胺鹽與(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(+)-α-苯乙胺鹽的混合物5g(化學純度≥99％，前者光學純度73％ee)一次性加入到溫度在40～50℃的40mL乙醇與5g(+)-α-苯乙胺的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌30min后關停，在0～5℃下放置12h，抽濾，用2×30mL乙醇充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體3.62g，為單一的(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(+)-α-苯乙胺鹽，收率72.4％，光學純度99.6％。
實施例3 將(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-1-α-萘基乙胺鹽與(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-1-α-萘基乙胺鹽的混合物7g(化學純度≥99％，前者光學純度90％ee)一次性加入到溫度在0～10℃的80mL四氫呋喃與7g(-)-α-苯乙胺的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌40min后關停，在-10～0℃下放置5h，抽濾，用3×40mL四氫呋喃充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體4.97g，為單一的(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-1-α-萘基乙胺鹽，收率71.0％，光學純度99.8％。
實施例4 將(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-2-苯基-1-丙胺鹽與(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-2-苯基-1-丙胺鹽的混合物10g(化學純度≥99％，前者光學純度80％ee)一次性加入到溫度在45～55℃的90mL水與10g(+)-1-α-萘基乙胺的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌10min后關停，在-5～0℃下放置2h，抽濾，用4×15mL水充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體7.73g，為單一的(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-2-苯基-1-丙胺鹽，收率77.3％，光學純度99.3％。
實施例5 將(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·辛可寧鹽與(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·辛可寧鹽的混合物8g(化學純度≥99％，前者光學純度93％ee)一次性加入到溫度在15～25℃的70mL二氯甲烷與14g辛可寧的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌30min后關停，在-5～0℃下放置20h，抽濾，用2×30mL二氯甲烷充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體5.81g，為單一的(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·辛可寧鹽，收率72.6％，光學純度99.6％。
實施例6 將(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·辛可尼定鹽與(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·辛可尼定鹽的混合物15g(化學純度≥99％，前者光學純度72％ee)一次性加入到溫度在0～10℃的80mL氯仿與16g辛可尼定的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌12min后關停，在10～20℃下放置8h，抽濾，用4×65mL氯仿充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體11.82g，為單一的(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·辛可尼定鹽，收率78.8％，光學純度99.4％。
實施例7 將(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇鹽與(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇鹽的混合物10g(化學純度≥99％，前者光學純度91％ee)一次性加入到溫度在50～60℃的150mL甲苯與6g(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的混合體系中，保持該溫度范圍不變，劇烈攪拌15min后關停，在室溫下放置24h，抽濾，用4×80mL甲苯充分洗滌濾餅，將濾餅在空氣中晾干，得到白色有光澤固體7.42g，為單一的(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇鹽，收率74.2％，光學純度99.2％。
實施例8 將消旋3-正丁苯酞30.1g(0.16mol)加入到氫氧化鈉(化學純)6.0g/100mL水溶液中，攪拌加熱回流，3h后關停反應，將體系冷卻至0℃(-10～0℃)以下，強烈攪拌下用稀鹽酸(化學純，2mol/L)酸化，維持體系內(nèi)溫在-10～0℃，調(diào)節(jié)PH值在3.0～4.0，用乙醚(化學純)提取三次，合并乙醚萃取液，緩慢加入(-)-α-苯乙胺(化學純度≥99％，光學純度≥98％ee)11.5g(0.1mol)，保持在此低溫下靜置5～10分鐘后體系即有大量白色針狀晶體析出，繼續(xù)在室溫下靜置5～10小時，過濾收集白色針狀晶體，稱重得10.7g，計算收率為35.55％。母液保留，可合環(huán)并純化處理后進行消旋化處理，或以備下次拆分循環(huán)套用。將晶體取樣用2mol/L鹽酸酸化至PH2.0～3.0后用色譜純正己烷萃取，用手性高效液相色譜檢測，測得(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺鹽的光學純度為91％ee。取8g(25.69mmol)該晶體，用(-)-α-苯乙胺6.2g(51.38mmol)和丙酮80mL按上述實施例1中方法進行重結晶，將結晶后得到的固體稱重得5.86g，計算收率為73.25％。將固體用2mol/L鹽酸酸化至PH2.0～3.0，最終得到淺黃色油狀物為(-)-3-正丁苯酞，重3.29g。用手性高效液相色譜檢測，測得光學純度為99.6％ee。
實施例9 將消旋3-正丁苯酞106.53g(0.56mol)加入到氫氧化鉀(化學純)7.2g/100mL水溶液中，攪拌加熱回流，5h后關停反應，將體系冷卻至5℃(-5～0℃)以下，強烈攪拌下用稀鹽酸(化學純，1mol/L)酸化，維持體系內(nèi)溫在-5～0℃，調(diào)節(jié)PH值在2.0～4.0，用叔丁基甲醚(化學純)提取三次，合并叔丁基甲醚萃取液，緩慢加入(+)-α-苯乙胺(化學純度≥99％，光學純度≥98％ee)33.93g(0.28mol)，保持在此低溫下靜置10～20分鐘后體系即有大量白色針狀晶體析出，繼續(xù)在室溫下靜置10～15小時，過濾收集白色針狀晶體，稱重得39.6g，計算收率為37.15％。母液保留，可合環(huán)并純化處理后進行消旋化處理，或以備下次拆分循環(huán)套用。將晶體取樣用1mol/L鹽酸酸化至PH2.0～4.0后用色譜純正己烷萃取，用手性高效液相色譜檢測，測得(-)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸·(-)-α-苯乙胺鹽的光學純度為90.4％ee。取15g(48.17mmol)該晶體，用(+)-α-苯乙胺10.5g(86.7mmol)和丁酮120mL按上述實施例1中方法進行重結晶，將結晶后得到的固體稱重得11.2g，計算收率為74.6％。將固體于室溫下加入氫氧化鈉(化學純，2N)溶液中水解，再用1mol/L鹽酸酸化至PH2.0～4.0，最終得到淺黃色油狀物為(+)-3-正丁苯酞，重8.16g。用手性高效液相色譜檢測，測得光學純度為99.2％ee。
權利要求
1.2-(1-羥戊基)-苯甲酸的非對映異構體胺鹽純化方法，其特征在于具體制備方法為
1)將2-(1-羥戊基)-苯甲酸的非對映異構體鹽混合物加入到溫度范圍為-20～60℃之間的光學活性胺與其它溶劑的混合體系中，劇烈攪拌10～60min。
2)將體系在-20～25℃環(huán)境中放置1～24h，抽濾，用混合體系中的溶劑洗滌濾餅1～6次，晾干，得到單一的(-)或(+)-2-(1-羥戊基)-苯甲酸的光學活性胺鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，步驟1)中的光學活性胺選自伯胺
其中R1為-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，
-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2OC2H5，-CH2OCOCH3，-COOCH3，-COOC2H5；R2為
及其芳香環(huán)上具有其它取代基的苯基、芐基，-CH2OH，
及其芳香環(huán)上具有其它取代基的α-羥基芐基，
及其芳香環(huán)上具有其它取代基的α-或β-取代萘基，萘亞甲基。以上所述取代基是指-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-(CH2)3CH3，
-NO2，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-COOCH3，COOCH2CH3，
CONH2，-CONHCH3，-CONHCH2CH3，
仲胺
R1和R2的描述限定同伯胺，R3包括-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，
-CH2CH2OH，
叔胺辛可寧(Cinchonine)，辛可尼定(Cinchonidine)。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，光學活性胺為(-)-或(+)α-苯乙胺。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，步驟1)中的溶劑選用以下中的一種或幾種水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-正丁苯酞開環(huán)產(chǎn)物2-(1-羥戊基)-苯甲酸的非對映異構體胺鹽純化方法，具體地說是通過重結晶的方法提純一種光學活性2-(1-羥戊基)-苯甲酸與光學活性的有機胺生成的鹽，同時還涉及一種3-正丁苯酞拆分的方法。
文檔編號C07C65/01GK101735069SQ200810182150
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權日2008年11月14日
發(fā)明者張宏武, 劉長鷹, 楊啟, 史磊, 于普, 齊永斌 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司