專(zhuān)利名稱(chēng)：：頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2
背景技術(shù)：
：頭孢抗生素是廣泛用于臨床的抗菌藥物，已發(fā)展到第四代。頭孢呋辛(Cefuraxime)為半合成的第二代頭孢抗生素，對(duì)陰性桿菌產(chǎn)生的e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗革蘭陰性桿菌的作用比第一代強(qiáng)；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與第一代頭孢菌素相近或稍弱。用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織感染，膽道感染，外科術(shù)后感染，淋球菌感染及外科圍術(shù)期預(yù)防用藥；對(duì)敗血癥、腦膜炎也有效。隨著臨床應(yīng)用增多及超廣譜酶的增多，耐藥性嚴(yán)重。其結(jié)構(gòu)式如下但由于臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用，致使細(xì)菌對(duì)頭孢類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性，極大的影響了頭孢類(lèi)抗生素的抗菌療效。特別是由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌以及耐藥腸球菌引起的傳染病已成為嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，迫切需要通過(guò)結(jié)構(gòu)改造尋找新型抗生素。
發(fā)明內(nèi)容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發(fā)明提供了新的具有免疫保護(hù)的頭孢菌素衍生物，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體頭孢呋辛其中W代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的Cw烷基，被Q-3烷基取代或未被取代的C3.6環(huán)垸基或C2-5鏈烯基；112代表氫原子或羧基保護(hù)基；W代表氫原子，氨基，羥基，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或CL6垸酰胺基；R"代表氫原子，羧基或被羧基取代或未被取代的CL6烷基。優(yōu)選為W代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的d.3烷基或被d-3烷基取代或未被取代的<:3.6環(huán)烷基；RS代表氫原子，氨基，羥基，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或d.3垸酰胺基；R"代表氫原子，羧基或被羧基取代或未被取代的Ci.3烷基。進(jìn)一步優(yōu)選為其中W代表氫原子，甲基，乙基，氟代甲基，氟代乙基，二氟甲基，二氟乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基異丙基，1-羧基異丙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基；W代表氫原子，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，甲酰胺基或乙酰胺基；R"代表氫原子，羧基，甲基，乙基，羧甲基或羧乙基。更進(jìn)一步優(yōu)選為其中Ri代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基異丙基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；w代表氫原子，羧基，甲基，羧甲基或羧乙基。本發(fā)明所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"Cl6院基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述的"<:3.6環(huán)垸基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本發(fā)明所述的"C2.5鏈烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l,l-二甲基烯丙基等。本發(fā)明所述的"cl6垸酰胺基"包括乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、卡基、2,4,6-三甲基節(jié)基、對(duì)溴節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、對(duì)硝基節(jié)基、對(duì)甲氧基節(jié)基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；绿?、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基錫垸、三正丁基錫烷；N，N，-二異丙基酰肼等。特別優(yōu)選的化合物為化學(xué)名稱(chēng)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物A，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明要求保護(hù)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括堿金屬鈉、鉀、鋰的堿性化合物，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂、鋅的堿性化合物。通過(guò)本發(fā)明人的大量研究發(fā)現(xiàn)，其鈉鹽，尤其是二鈉鹽具有良好的易于制成注射劑的特性。其化學(xué)名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(chēng)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽。以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物B，結(jié)構(gòu)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、l-乙酰氧丙酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷酰胺基甲酯，例如甲酰胺基甲酯、乙酰胺基甲酯等；環(huán)垸酰氧烷基酯，例如環(huán)己烷基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、1-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧甲酯等；環(huán)垸氧基酰氧烷基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法。方法一，反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>實(shí)驗(yàn)步驟-步驟l:化合物l的制備在反應(yīng)瓶中加入原料l、原料2、NaHC03、水，攪拌制成溶液后水浴加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入少量活性炭，攪拌，過(guò)濾，冰水浴冷卻下向?yàn)V液中滴加入鹽酸調(diào)pH，再用乙酸乙酯萃取，水層減壓除去殘余的乙酸乙酯，然后用2N鹽酸調(diào)pH，低溫放置后過(guò)濾，得到化合物1，黃色固體。步驟2:化合物2的制備將上步所得化合物1加入NaHC03溶解于水中制成溶液，加入少量活性炭攪拌，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入大量丙酮至無(wú)渾濁產(chǎn)生后，冷凍放置，過(guò)濾，固體真空室溫干燥，得化合物2白色固體。方法二，反應(yīng)方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>實(shí)驗(yàn)步驟步驟l:化合物3的制備在錐形瓶中加入原料3、水，振蕩制成均勻懸濁液待用；在三口瓶中加入原料2、水，攪拌下分批加入NaOH固體，然后用飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH，水浴控溫，再滴加入原料1懸濁液并滴加飽和NaHC03溶液反應(yīng)，然后加入活性炭攪拌后趁熱過(guò)濾，濾液在冰水浴中用HCl調(diào)節(jié)pH，攪拌后過(guò)濾，濾餅用水洗滌后用乙醇洗滌，室溫真空干燥得化合物3。步驟2:化合物4的制備在干燥的三口瓶中加入PC15、三氯甲烷，攪拌下冷卻，滴加入N,N，-二甲基乙酰胺(以下稱(chēng)DMA)，攪拌后分批加入原料4反應(yīng)，然后加入碎冰，攪拌片刻后分層，三氯甲垸層為化合物4，置于冰鹽浴中待用。步驟3:化合物l的制備在三口瓶中加入DMA、乙腈和化合物3，攪拌下冷卻，然后滴加入三乙胺、水，攪拌到全溶，然后滴加入上步預(yù)先冷卻的化合物4的三氯甲烷溶液，反應(yīng)。待反應(yīng)結(jié)束，加入水，冰水浴冷卻下用HCl調(diào)節(jié)pH，分層，水層用三氯甲垸萃取，有機(jī)層合并用活性炭脫色后減壓濃縮，殘余物用大量飽和食鹽水洗滌得固體，固體再用水洗滌后加入甲醇溶解，再將甲醇溶液滴加到大量水中，過(guò)濾得化合物l的固體，固體室溫真空干燥。步驟4:化合物2的制備將上步所得化合物1加入到水和丙酮中，加入NaHC03，攪拌，然后滴加入丙酮到有褐色固體析出，加入活性炭攪拌脫色，過(guò)濾，濾液滴加入丙酮到渾濁后加入硅膠攪拌，過(guò)濾。再向?yàn)V液中滴加入丙酮到無(wú)渾濁產(chǎn)生后放置，然后過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌兩次后丙酮洗漆一次，室溫真空干燥得化合物2。上述反應(yīng)方程式中的R1、R3、W代表的基團(tuán)如上文所述，羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，如通式(I)所示化合物。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來(lái)，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(l)化合物具有許多立體中心，例如在6-位上、7-位上等。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀o本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(I)所述化合物0.05g5g的活性組分，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，優(yōu)選0.25g、0.5g、lg、2g。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥或外用等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑或外用制劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、lOml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱(chēng)靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱(chēng)為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類(lèi)球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱(chēng)為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等;常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了頭孢菌素衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的頭孢菌素衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有良好的抗菌活性，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、痢疾桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌等細(xì)菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，以及各種感染，如呼吸道感染、外傷創(chuàng)口感染和泌尿道感染等，也可用于敗血癥、腦膜炎等。本發(fā)明的頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)提供了新的頭孢菌素衍生物，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有廣譜、高效的抗菌作用，對(duì)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有很好的保護(hù)作用，而且對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)對(duì)血流中惰性炭粒有很強(qiáng)的廓清能力，對(duì)小鼠有免疫保護(hù)作用；(2)本發(fā)明進(jìn)一步對(duì)上述優(yōu)選化合物的衍生物進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其二鈉鹽具有很好的易于制成注射劑的特性；(3)本發(fā)明化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的頭孢菌素衍生物的有益效果。本發(fā)明的頭孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的頭孢菌素衍生物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌株供試菌株為醫(yī)院分離菌株，共164株，其中革蘭陽(yáng)性菌73株，革蘭陰性菌91株。革蘭氏陽(yáng)性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌；革蘭氏陰性菌大腸埃希菌、奇異變形桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌。供試品頭孢呋辛鈉市購(gòu)；本發(fā)明化合物B，自制，其化學(xué)名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式如前文所述。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗(yàn)方法學(xué)》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等,版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論表l本發(fā)明化合物的體外抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見(jiàn)表l。從表1可以看出，本發(fā)明化合物B對(duì)所有供試革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的抗菌活性，尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有較好的抗菌活性；與頭孢呋辛鈉相比，抗菌活性顯著提高。實(shí)驗(yàn)例2:本發(fā)明化合物的耐藥性研究實(shí)驗(yàn)菌株實(shí)驗(yàn)用菌株主要來(lái)源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。共分離出126株大腸埃希菌，135株肺炎克雷伯菌兩種革蘭氏陰性桿菌，其余分離的菌株未作統(tǒng)計(jì)。供試品頭孢呋辛鈉市購(gòu)；本發(fā)明化合物B，自制，其化學(xué)名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式如前文所述。方法采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)2005年制定的規(guī)則進(jìn)行操作及判讀。表2本發(fā)明化合物的耐藥情況<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注.-S:敏感；R:耐藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見(jiàn)表2。耐藥性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與臨床分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)頭孢呋辛鈉的耐藥性比較，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對(duì)本發(fā)明化合物B的耐藥性顯著降低，本發(fā)明化合物B具有更好的細(xì)菌敏感性。實(shí)驗(yàn)例3:本發(fā)明化合物對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)血流中惰性炭粒廓清能力的影響原理當(dāng)顆粒異物進(jìn)入人體血液循環(huán)時(shí)，可迅速被單核巨噬細(xì)胞吞噬而清除，其主要部位為肝、脾，故測(cè)定對(duì)血中異物的清除能力可以反映機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能狀況。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠，體重1822g，60只。器材分光光度計(jì)，特制尖嘴玻璃吸管，4號(hào)針頭和0.25ml注射器等。藥品及試劑生理鹽水、頭孢呋辛鈉、本發(fā)明化合物B、印度墨汁。實(shí)驗(yàn)方法取小鼠60只，隨即分為空白對(duì)照組、頭孢呋辛鈉組、化合物B組，每組20只，頭孢呋辛鈉組、化合物B組每日腹腔注射相應(yīng)藥物180mg/kg、空白對(duì)照組同法注射等容積生理鹽水，連續(xù)6天，于末次給藥后lh，各鼠由尾經(jīng)脈注射稀釋的印度墨汁0.1ml/10g，然后每隔5min在小鼠眼后經(jīng)脈叢用尖嘴吸管取血0.025ml，加入盛有l(wèi)mg/mlNa2C03溶液的試管中，搖勻后于675nm測(cè)定吸光度(A)。表3本發(fā)明化合物對(duì)小鼠炭粒廓清率的影響(X土S,n=20)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>空白對(duì)照組1.07頭孢呋辛鈉組1.09化合物B組1.13注與空白對(duì)照組相比，*p<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。與空白對(duì)照組相比，本發(fā)明化合物B組的吸光度顯著降低(p<0.05)。表明，小鼠給予本發(fā)明化合物B后其血中炭粒的清除能力明顯提高，本發(fā)明化合物B對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)血流中惰性炭粒有很強(qiáng)的廓清能力，對(duì)小鼠有很強(qiáng)的免疫保護(hù)作用。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1化合物A、化合物B的制備一(1)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的制備(化合物A)在反應(yīng)瓶中加入頭孢呋辛鈉1.3g(O扁mol)，MMTA0.6g(0.0032mol)，NaHC030.32g(0.0038mo1)，水15ml，攪拌制成溶液后水浴加熱，60。C下反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后加入少量活性炭，攪拌約15min，過(guò)濾，冰水浴冷卻下向?yàn)V液中滴加入鹽酸至pH約為6，再用20ml乙酸乙酯萃取3次(共60ml)，水層減壓除去殘余的乙酸乙酯，然后用2N鹽酸調(diào)至pH約為2，低溫放置lh后過(guò)濾，得到黃色固體，即化合物A0.9g，收率54.3%。分子式C21H2QN408S3分子量552.6元素分析結(jié)果理論值C:45.64%;H:3.65%;N:10.14%;S:17.41%實(shí)測(cè)值C:45.25%;H:3.79%;N:10.05%;S:17.01%(2)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基-3-ll(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽的制備(化合物B)將上步所得A0.9g(0.0016mol)加入NaHC030.28gC0.0033mo1)溶解于約4ml水中制成溶液，加入少量活性炭攪拌約半小時(shí)，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入大量丙酮至無(wú)渾濁產(chǎn)生后，冷凍放置約2h，過(guò)濾，固體真空室溫干燥后得成品約0.5g，收率52.4%，為白色固體，HPLC檢測(cè)純度>96%。分子式C21H18N4Na208S3分子量596.6元素分析結(jié)果理論值C:42.28%;H:3.04%;N:9.39%;Na:7.71%;S:16,12%實(shí)測(cè)值C:42.15%;H:3.11%;N:9.30%;Na:7.63%;S:16.01%實(shí)施例2化合物A、化合物B的制備二(1)中間體TACS(7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-l，3-噻唑-2-巰甲基)頭孢-2-烯-2-羧酸)的制備在錐形瓶中加入7-ACA2.8g(O.Olmol),水15ml，振蕩制成均勻懸濁液待用。在250ml三口瓶中加入MMTA2.9g(0.015mol)，水40ml，攪拌下分批加入NaOH固體0.56g(0.014mo1)，然后用飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH至6.0，水浴控溫70°C，再滴加入7-ACA懸濁液并滴加飽和NaHC03溶液使反應(yīng)液pH約為6.0，15min加完，加完后反應(yīng)lh。然后加入活性炭攪拌lOmin后趁熱過(guò)濾，濾液在冰水浴中用2NHCl調(diào)節(jié)pH至2，攪拌約15min后過(guò)濾，濾餅用水洗漆兩次，室溫真空干燥得中間體丁八083.28，收率75%(以7-ACA計(jì)算)。(2)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的制備(化合物A)在100ml千燥的三口瓶中加入PCls3.0gC0.016mo1)，三氯甲垸30ml，攪拌下冷卻到-40。C,滴加入5.5mlN，N，-二甲基乙酰胺(以下稱(chēng)DMA)，攪拌約5min后分批加入甲氧亞胺基呋喃乙酸銨鹽2.50g，-35X:下反應(yīng)30min。然后加入碎冰，攪拌片刻后分層，三氯甲烷層置于冰鹽浴中待用。在500ml三口瓶中加入15mlDMA,50ml乙腈，禾卩4.6gTACS(O.Ollmol)，攪拌下冷卻到-2(TC，然后滴加入三乙胺9.5ml，水2ml，攪拌到全溶。然后滴加入上步預(yù)先冷卻的三氯甲烷溶液，15min加完，加完后反應(yīng)lh，然后-20'C反應(yīng)lh，(TC反應(yīng)lh，室溫反應(yīng)0.5h。然后加入水50ml，冰水浴冷卻下用1NHCl調(diào)節(jié)pH到4，分層，水層用三氯甲烷20ml萃取3次(共60ml)。有機(jī)層合并用活性炭脫色后35'C下減壓濃縮。殘余物用大量飽和食鹽水洗滌得固體，固體再用水洗滌后加入甲醇溶解，再將甲醇溶液滴加到大量水中，過(guò)濾得固體，固體室溫真空干燥后得化合物A4.0g，收率65%。分子式C21H2QN408S3分子量552.6元素分析結(jié)果理論值C:45.64%;H:3.65%;N:10.14%;S:17.41%實(shí)測(cè)值C:45.34%;H:3.71%;N:10.01%;S:17.28%(3)(6R，7R)-7-12-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽的制備(化合物B)將5.0g(0.009mol)TBFXH加入到10ml水和10ml丙酮中，加入NaHC031.6g(0.019mo1)，攪拌30min，加入活性炭攪拌脫色15min，過(guò)濾。再向?yàn)V液中滴加入丙酮到無(wú)渾濁產(chǎn)生后0'C放置15min，然后過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌兩次后丙酮洗滌一次，室溫真空干燥得產(chǎn)物3.6g，收率66.6%。分子式C21H18N4Na208S3分子量596.6元素分析結(jié)果理論值C:42.28%;H:3.04%;N:9.39%;Na:7.71%;S:16.12%實(shí)測(cè)值C:42.15%;H:3.06%;N:9.32%;Na:7.58%;S:16.07%'H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.752(1H,d),7.835(1H,d),6.638(2H，tt)，5.607(1H，q),5.033(1H，d)，4.639(1H,d),4.097(1H,d)，3.386(3H,s),3.621(1H,d),3.371(1H,d),3.310(2H,s)，2.162(3H，s).實(shí)施例3本發(fā)明化合物無(wú)菌粉針的制備1、處方處方l:化合物B250g共制備1000支處方2:化合物B，g共制備1000支處方3:化合物B1000g共制備1000支處方4:化合物B2000g共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；(2)按處方稱(chēng)取原料，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例4本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方:化合物B預(yù)膠化淀粉250g50g40g40g27g4.0g4.0g16.0g低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC(50%乙醇水溶液)微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用。(2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的50%乙醇水溶液備用。(4)將化合物B、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC(50%乙醇水溶液)，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過(guò)20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例5本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方處方l:化合物B預(yù)膠化淀粉250g50g40g40g27g4.0g4.0g低取代羥丙基纖維素微晶纖維素20/oHPMC50。/。乙醇水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂共制備1000粒處方2:化合物B500g預(yù)膠化淀粉80g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素50g2%HPMC(50%乙醇水溶液)54g微粉硅膠8.0g硬脂酸鎂_8.0g共制備1000粒2、制備工藝(1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用。(2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的50%乙醇水溶液備用。(4)將化合物B、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2n/。HPMC(50%乙醇水溶液)，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過(guò)20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中R1代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的C1-6烷基，被C1-3烷基取代或未被取代的C3-6環(huán)烷基或C2-5鏈烯基；R2代表氫原子或羧基保護(hù)基；R3代表氫原子，氨基，羥基，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的C1-6烷基，甲酰胺基或C1-6烷酰胺基；R4代表氫原子，羧基或被羧基取代或未被取代的C1-6烷基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中Ri代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的CL3垸基或被d-3垸基取代或未被取代的(:3.6環(huán)垸基；RS代表氫原子，氨基，羥基，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或d.3垸酰胺基；W代表氫原子，羧基或被羧基取代或未被取代的Q-3烷基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中-Ri代表氫原子，甲基，乙基，氟代甲基，氟代乙基，二氟甲基，二氟乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基異丙基，1-羧基異丙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基；RS代表氫原子，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，甲酰胺基或乙酰胺基；RM戈表氫原子，羧基，甲基，乙基，羧甲基或羧乙基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中Ri代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基異丙基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；R"代表氫原子，羧基，甲基，羧甲基或羧乙基。5、如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，其中所述的化合物為(6R,7R)-7-[2-呋喃基(順甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。6、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽、無(wú)機(jī)堿鹽或氨基酸鹽。7、包括權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體0.05g5g的活性組分。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中R¹、R²、R³、R⁴如說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號(hào)C07D501/36GK101407525SQ20081016845公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2008年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年10月10日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司