專利名稱：三氯蔗糖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于食品添加劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種4， l'， 6'-三氯-4， 1，， 6，-三脫氧半乳蔗糖， 俗稱三氯蔗糖(英文簡寫TGS，商品名Suo:alose)的工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
三氯蔗糖是一種新型的強(qiáng)力甜味劑，其特點(diǎn)是甜度高，是蔗糖的600倍；甜味純正，口感 與蔗糖基本一致；性能穩(wěn)定，不易被酸堿、高溫等惡劣環(huán)境破壞；應(yīng)用面廣，幾乎可以用于 所有食品，在食品中使用安全性高；熱量低、無嚙齒性，適于糖尿病人和牙病病人食用。
蔗糖的分子結(jié)構(gòu)中共有8個羥基。選擇性地用氯原子取代蔗糖分子中的4,1'，6'位羥基是制 造三氯蔗糖的基本原理。如果首先對蔗糖分子中除了4,1',6位羥基外的所有其它羥基進(jìn)行?；?保護(hù)，再用氯代試劑對4,1，,6，位羥基進(jìn)行氯取代，最后脫去酰化保護(hù)基團(tuán)得到三氯蔗糖，這便 是所謂制備三氯蔗糖的全保護(hù)路線，例如美國專利4362869和英國專利2182039所述及的方法。 全保護(hù)路線制備三氯蔗糖，工藝路線長，使用的原料繁多，制備成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
蔗糖的分子結(jié)構(gòu)中8個羥基的反應(yīng)活性各不相同，其反應(yīng)活性由大到小的順序?yàn)?br> 6位、6'位>4位>1'位>2位>3位、>3'位、4'位
如果首先只對蔗糖分子中最活潑的6位羥基進(jìn)行?；Ｗo(hù)，再用氯代試劑對活性次之的 4,l'，6，位羥基進(jìn)行氯取代，最后脫去?；Ｗo(hù)基團(tuán)得到三氯蔗糖，這便是所謂制備三氯蔗糖的 單保護(hù)路線，例如美國專利4380476、 4889928和4980463以及歐洲專利0515145所述及的方法。 由于蔗糖分子中的8個羥基的反應(yīng)活性是不同的，所以單保護(hù)方法較全保護(hù)方法的反應(yīng)路線 短，步驟少，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
但是在單保護(hù)方法中蔗糖-6位羥基與6'位羥基的活性相近。如何得到純度足以滿足氯代要 求的蔗糖-6-羧酸酯是單保護(hù)路線的技術(shù)關(guān)鍵。各國專利公開了多種相關(guān)技術(shù),但各有其缺陷。 例如US4380476公開的超低溫酯化法，選擇性不高，還需用柱層析分離，不適合工業(yè)化生產(chǎn)； US4889928和EP0515145公開了原羧酸酯酯化法，但伴隨有較多副反應(yīng)，得到的蔗糖-6-乙酸酯 中尚有較多蔗糖4-乙酸酯及未保護(hù)蔗糖等難以除去，嚴(yán)重影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。
如用US4889928的原羧酸酯酯化方法得到的蔗糖-6-乙酸酯中蔗糖及其衍生物比例約為 蔗糖-6-乙酸酯85%，蔗糖-4-乙酸酯4%，蔗糖11%;再加上原料原乙酸三甲酯不易制備，價 格高，影響了生產(chǎn)制備三氯蔗糖的經(jīng)濟(jì)效益；另外，蔗糖-6-乙酸酯在溶劑中的結(jié)晶性差，不能用重結(jié)晶的方法進(jìn)一步提純，從而大大影響后續(xù)制備三氯蔗糖的質(zhì)量和得率。雖然上述原 羧酸酯酯化方法專利涉及到了蔗糖-6-苯甲酸酯的前體物，但并未給出具體實(shí)例，因?yàn)楦鶕?jù)原 羧酸酯酯化方法的原理，制備蔗糖-6-苯甲酸酯的原料應(yīng)是原苯甲酸三甲酯，而此物質(zhì)并不存 在。
US5023329和EP0352048公開了有機(jī)錫活化法，用到大量的有機(jī)錫作為羥基活化催化劑， 催化劑毒性大，難回收，不適合用于制造食用級產(chǎn)品。
另外，還有酶法路線。例如US4826962公開了將棉子糖作為氯代前體的路線，棉子糖可 看作6位有一個糖苷基保護(hù)的蔗糖，氯代后用酶解法脫去這個糖苷基便得到三氯蔗糖，所以該 方法可以歸入單保護(hù)路線。US5470969公開了用酶法制備蔗糖-6-乙酸酯然后進(jìn)行氯代的路線， 該方法顯然也可以歸入單保護(hù)路線中。酶法中用到的酶較難制備，且價格昂貴，轉(zhuǎn)化率也不 高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有三氯蔗糖單保護(hù)路線生產(chǎn)工藝中存在的不足，本發(fā)明提供一種三氯蔗糖的 制備方法，尤其是一種高純度的蔗糖單保護(hù)中間體蔗糖-6-苯甲酸酯的制備方法，以及隨后
以得到的蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體制備三氯蔗糖的方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是 一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于 該方法依次步驟為
(1) 將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；
(2) 再將蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體經(jīng)萃取，濃縮，醇解反應(yīng)脫保護(hù)基和重結(jié)晶制成 三氯蔗糖。
根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸 酯蔗糖包括以下步驟
① 將環(huán)脂化劑三氯甲苯(其結(jié)構(gòu)見附圖
l)滴入含蔗糖的極性非質(zhì)子溶劑中，進(jìn)行低溫下 的環(huán)脂化反應(yīng)得到環(huán)脂化合物I (其結(jié)構(gòu)見附圖2);
② 環(huán)脂化反應(yīng)完全后，加入適量水保持低溫下破壞微量未反應(yīng)的三氯甲苯并進(jìn)行環(huán)脂化
合物I的水解開環(huán)反應(yīng)，得到蔗糖-6-苯甲酸酯(其結(jié)構(gòu)見附圖3)和少量的蔗糖-4-苯甲酸酯；
③ 加入氫氧化鈣等無機(jī)堿或吡啶等有機(jī)堿中和環(huán)脂化反應(yīng)和水解開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)生的HC1，
濾去不溶的CaCl2后再加入適量氫氧化鈣，使蔗糖-4-苯甲酸酯在堿性條件下向蔗糖-6-苯甲酸 酯轉(zhuǎn)化，得到含蔗糖-6-苯甲酸酯反應(yīng)液。根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于環(huán)酯化劑三氯甲苯與蔗糖的摩 爾比為1 1.2倍，優(yōu)選1.05 1.15倍；
根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于環(huán)酯化合劑三氯甲苯的滴加時 間為1 6小時，優(yōu)選為2~3小時;
根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于環(huán)酯化反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，溫
度-3(T10。C,優(yōu)選-15 -5。C;反應(yīng)時間1 10小時，優(yōu)選2 3小時；
根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于水解反應(yīng)加入水量為相對蔗糖
為3~12摩爾當(dāng)量比，優(yōu)選6~10摩爾當(dāng)量比水解反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，溫度-3(Tl(TC,優(yōu)選-15~-5 °C;反應(yīng)時間10 100分鐘，優(yōu)選20 30分鐘；
根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于極性非質(zhì)子溶劑為叔胺類，如
二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙 基嗎啉，優(yōu)選為二甲基甲酰胺；
根據(jù)上述所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于進(jìn)行苯甲?；w移反應(yīng)得到含
純的蔗糖-6-苯甲酸酯反應(yīng)液后，加入35%的鹽酸中和反應(yīng)液的堿性，并濾去不溶的氯化鈣， 再減壓蒸除溶劑，并用丙酮重結(jié)晶，得純的蔗糖-6-苯甲酸酯固體；此蔗糖-6-苯甲酸酯固體 用于三氯蔗糖后續(xù)制備過程。包括以下步驟用將蔗糖-6-苯甲酸酯溶液滴入Vismeier試劑 的方法，對蔗糖-6-苯甲酸酯進(jìn)行選擇性氯代得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再經(jīng)萃取，濃縮， 醇解反應(yīng)脫保護(hù)基和重結(jié)晶制成三氯蔗糖。
本發(fā)明的有益效果是，用該方法得到蔗糖-6-苯甲酸酯的純度高，經(jīng)HPLC分析反應(yīng)液中
蔗糖衍生物的組成比例約為蔗糖_6-苯甲酸酯大于92%:蔗糖-4-苯甲酸酯<1%:蔗糖-6-6' -
二苯甲酸酯〈5%，無蔗糖殘留；蔗糖-6-苯甲酸酯的反應(yīng)得率大于85%。
反應(yīng)液再減壓蒸除溶劑，并用丙酮重結(jié)晶，得到進(jìn)一步純化了的蔗糖-6-苯甲酸酯固體。
進(jìn)一步的純化對于后續(xù)三氯蔗糖的制備過程是十分有利的，可以得到高純度的三氯蔗糖。 總之用價廉易得的三氯甲苯與蔗糖在溶劑中反應(yīng)可得新型的環(huán)脂化合物I，通過它的水
解開環(huán)和苯甲?；霓D(zhuǎn)位，可得到較純的蔗糖-6-苯甲酸酯。這種蔗糖-6-苯甲酸酯還可以用
重結(jié)晶的方法進(jìn)一步純化，對后續(xù)的三氯蔗糖制備十分有利。本方法具有工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)用性。
5下面結(jié)合附圖和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明
圖l三氯甲苯結(jié)構(gòu)式 圖2環(huán)脂化合物I 圖3蔗糖-6-苯甲酸酯具體實(shí)施方式
實(shí)施例一
步驟l:在500ml帶攪拌的三口圓底燒瓶中，將51. 3克(0. 15mol)蔗糖投入250m 1DMF中， 先稍加熱溶解，再攪拌下制冷至-15°C~-10°C，開始滴入三氯甲苯(其結(jié)構(gòu)見附圖l) 23.4ml (32.3克，0. 165mol)， 2.5小時滴完，再保溫反應(yīng)2.5小時。加水20ml，攪拌20分鐘后加入氫 氧化鈣40克中和HC1，濾去生成的CaCl2后再加入約2克氫氧化鈣，使溶液PH為8，繼續(xù)攪拌 1.5小時后，加入少許35%的鹽酸中和反應(yīng)液的堿性，并濾去不溶的氯化鈣得到中性反應(yīng)液。 反應(yīng)液經(jīng)HPLC檢測其中的蔗糖及其衍生物的組成比例，以及蔗糖6-苯甲酸酯的反應(yīng)得率。
步驟2-5:重復(fù)步驟l四次。
步驟6-7:按步驟l的方法，但將環(huán)酯化反應(yīng)溫度和水解反應(yīng)溫度改變?yōu)? 10'C和25 3(TC 以上共八次實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示
序號環(huán)酯化及水解反反應(yīng)液中蔗糖及其衍生物反應(yīng)液中S-6-BS-6-B反應(yīng)得率
應(yīng)溫度的組成比例(％) *克數(shù)(%)
1-15。C~-10。C95.2: 0.88: 4.6:059. 088.3
2-15。C~-10°C92.8: 0.92: 4.6:057. 986.6
3-15°C~-10°C96.0: 0.70: 3.4:058. 787.8
4-15。C~-10。C93.6: 0.82: 2.8:057. 986.6
-15。C~-10。C94.6: 0.68: 4.0:059. 288.5
65。C 10。C85.6. : 2.6: 9.6:052. 678.6
725°C~30。C62.8: 6.8: 24.8:040. 360.2
*蔗糖及其衍生物的組成比例順序?yàn)镾-6-B: S-4-B: S-6-6，-BB凍糖 * S-6-B、 S-4-B、 S-6-6'-BB分別代表蔗糖6-苯甲酸酯、蔗糖4-苯甲酸酯以及蔗糖6-6' 二苯甲酸酯步驟8:將步驟1得到的最終反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，得粘稠狀物約70克，用210ml丙酮 重結(jié)晶，得蔗糖-6-苯甲酸酯白色固體，真空烘干后稱重為55. 6克，經(jīng)HPLC檢測其中的蔗 糖6-苯甲酸酯含量為98.2%。
步驟9: 1000ml帶攪拌和通氮裝置的三口圓底燒瓶中，加入DMF100喊攪拌下制冷至 -2'C，滴加氯化亞砜55ml (0.76tno1)，滴加期間保持溫度在-2'C以下，滴加完成后攪拌15 分鐘。保持溫度在-rC以下，滴加溶于200mlDMF的50克S-6-B (純度98.2%， 0.107tno1)， 滴加完成后攪拌15分鐘。在15分鐘內(nèi)升溫到5'C反應(yīng)30分鐘，然后再升溫至115'C反應(yīng)4 小時后，氯代反應(yīng)完成，降溫，制冷到0'C,攪拌下向反應(yīng)體系滴加30%的氫氧化鈉水溶液， 直至反應(yīng)體系的PH為9，反應(yīng)1小時，用乙酸中和到PH為7。經(jīng)HPLC檢測，中和液中含 三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量為37.7克，得率為70. 2 %。
步驟10-11:重復(fù)步驟9兩次，兩次實(shí)驗(yàn)中，中和液中含三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量分別為 35.5克和38.5克，得率分別為70. 5%和71.7%。
步驟12:從上述得到的中和液制備三氯蔗糖的后續(xù)工序?yàn)?br> 將中和液濃縮至體積減小一半后，加入等體積的水和2倍體積的乙酸乙酯萃取，再用同 樣體積的乙酸乙酯萃取兩次，合并萃取液濃縮至干。
加入相當(dāng)于干品8倍重量的甲醇，用甲醇鈉調(diào)PH至9，醇解反應(yīng)l小時。醇解完成后， 用酸性樹脂中和至PH二7，濃縮至干，再用相當(dāng)于干品6倍重量的乙酸乙酯浸泡洗滌，脫干； 用同樣的方法再浸泡洗滌一次后，脫干；脫干品重結(jié)晶兩次，每次用1倍重量的水，再用1 倍重量的乙醇重結(jié)晶一次，脫干后真空干燥得三氯蔗糖最終產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1、一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于該方法依次步驟為(1)將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；(2)再將蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體經(jīng)萃取，濃縮，醇解反應(yīng)脫保護(hù)基和重結(jié)晶制成三氯蔗糖。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯蔗糖包括以下步驟① 將環(huán)脂化劑三氯甲苯滴入含蔗糖的極性非質(zhì)子溶劑中，進(jìn)行低溫下的環(huán)脂化反應(yīng)得到 環(huán)脂化合物I;② 環(huán)脂化反應(yīng)完全后，加入適量水保持低溫下破壞微量未反應(yīng)的三氯甲苯并進(jìn)行環(huán)脂化 合物I的水解開環(huán)反應(yīng)，得到蔗糖-6-苯甲酸酯和少量的蔗糖-4-苯甲酸酯③ 加入氫氧化鈣等無機(jī)堿或吡啶等有機(jī)堿中和環(huán)脂化反應(yīng)和水解開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)生的HC1， 濾去不溶的CaCl2后再加入適量氫氧化鈣，使蔗糖-4-苯甲酸酯在堿性條件下向蔗糖-6-苯甲酸 酯轉(zhuǎn)化，得到含蔗糖-6-苯甲酸酯反應(yīng)液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于環(huán)酯化劑三氯甲 苯與蔗糖的摩爾比為1 1.2倍，優(yōu)選1.05 1.15倍；
4、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于環(huán)酯化合劑三氯 甲苯的滴加時間為廣6小時，優(yōu)選為2 3小時；
5、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于環(huán)酯化反應(yīng)在低 溫下進(jìn)行，溫度-3(T10。C,優(yōu)選-15~-5°C;反應(yīng)時間廣10小時，優(yōu)選2、小時；
6、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于水解反應(yīng)加入水量為相對蔗糖為3 12摩爾當(dāng)量比，優(yōu)選6 10摩爾當(dāng)量比水解反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，溫度-30 10 。C,優(yōu)選-15 -5°C;反應(yīng)時間1(T100分鐘，優(yōu)選2(T30分鐘；
7、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于極性非質(zhì)子溶劑為叔胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉，優(yōu)選為二甲基甲酰胺；
8、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的制備方法，其特征在于進(jìn)行苯甲?；w移反應(yīng)得到含純的蔗糖-6-苯甲酸酯反應(yīng)液后，加入35%的鹽酸中和反應(yīng)液的堿性，并濾去不溶的氯化鈣，再減壓蒸除溶劑，并用丙酮重結(jié)晶，得純的蔗糖-6-苯甲酸酯固體；此蔗糖-e-苯甲酸酯固體用于三氯蔗糖后續(xù)制備過程。包括以下步驟用將蔗糖-6-苯甲酸酯溶液滴入Vismeier試劑的方法，進(jìn)行選擇性氯代得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再經(jīng)萃取，濃縮，醇解 反應(yīng)脫保護(hù)基和重結(jié)晶制成三氯蔗糖。
全文摘要
本發(fā)明是一種三氯蔗糖的制備方法，屬于食品添加劑技術(shù)領(lǐng)域。尤其是一種高純度的蔗糖單保護(hù)中間體蔗糖-6-苯甲酸酯的制備方法，以及隨后以得到的蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體制備三氯蔗糖的方法。其特征在于先將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；再將蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體經(jīng)萃取，濃縮，醇解反應(yīng)脫保護(hù)基和重結(jié)晶制成三氯蔗糖。本方法得到蔗糖-6-苯甲酸酯的純度高，經(jīng)HPLC分析反應(yīng)液中蔗糖衍生物的組成比例約為蔗糖-6-苯甲酸酯大于92％∶蔗糖-4-苯甲酸酯＜1％∶蔗糖-6-6’-二苯甲酸酯＜5％，無蔗糖殘留；蔗糖-6-苯甲酸酯的反應(yīng)得率大于85％。
文檔編號C07H5/00GK101445524SQ20081016588
公開日2009年6月3日 申請日期2008年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日
發(fā)明者劉培龍, 葉春蓮, 洪 林 申請人:江西本天食品科技有限責(zé)任公司