專利名稱：一種制備頭孢匹胺鈉的新工藝的制作方法
專利說明一種制備頭孢匹胺鈉的新工藝 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)發(fā)明領(lǐng)域，涉及頭孢匹胺鈉的合成新工藝。
技術(shù)背景
頭孢匹胺鈉(Cefpiramide Sodium)，化學(xué)名稱(6R，7R)-7[(R)2(4羥基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(對羥基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫]甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-羧酸鈉鹽(1)，為半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素，它對革蘭陽性菌的作用強(超過其它第三代頭孢菌素)，因而已有學(xué)者根據(jù)其抗菌性能將頭孢匹胺鈉歸屬于第四代頭孢菌素。其結(jié)構(gòu)特征為在頭孢烯母核的3位連有巰基4氮唑，在其7位氨基上接有羥基苯和羥基吡啶，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品具有抗菌譜廣、具有良好的動力學(xué)特征、與其它頭孢菌素比較β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好，對革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌活性，同時對革蘭氏陰性桿菌具有高效的抗菌活性，具有完美平衡性的抗菌譜，這是評價新頭孢類抗菌素的關(guān)鍵點。
目前文獻報道合成方法工藝
上述第一合成路線中，有高成本原料7-ACA即7-氨基頭孢烷酸參與的反應(yīng)4步，且與中間體反應(yīng)需要用到二氯亞砜或者三氯氧磷等強刺激和高污染的試劑制備活性中間體，污染重，成本高。第二條合成路線減少了以7-ACA為原料的反應(yīng)步驟，但是在和5的鍵和過程中同樣用到二氯亞砜或者三氯氧磷等強刺激和高污染的試劑。在目標產(chǎn)物1的合成過程中的另一個關(guān)鍵就是中間體6的合成，文獻報道了以下幾種合成方法，以7和8為原料的合成方法，步驟少，但是原料不易大量購進且工藝不成熟。以10為原料解決了原料的問題但是步驟偏多，盡管如此，該路線仍然是目前文獻報道最好的最成熟的合成路線。

中間體6的合成

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一條制備頭孢匹胺鈉的新方法，工藝簡單，環(huán)境污染小，色澤好，產(chǎn)品質(zhì)量高，成本低，克服了現(xiàn)有工藝中存在的部分缺陷。
本發(fā)明所提供的制備方法是以4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(11)與二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)制得中間體3-(二甲氨基次甲基)-4-氧代-6-甲基-2-吡喃酮(14)；中間體14與NH3反應(yīng)同時氧化制得中間體4-羥基-6-甲基吡啶-3-羧酸(6)，中間體6在氯甲酸乙酯作用下與羥基苯基甘氨酸反應(yīng)制得中間體D-2-(4-羥基-6-甲基煙酰胺基)-4-羥基苯基乙酸(5)；中間體5在氯甲酸乙酯作用下與7-ACA反應(yīng)得到中間體D-7-[2-(4-羥基-6-甲基煙酰胺基)4-羥基苯乙酰胺基]-3-乙酰氧甲基-2-頭孢烯-2-甲酸(16)；中間體15與5-巰基-1-甲基四咪唑在NaHCO3作用下反應(yīng)直接得到頭孢匹胺鈉(1)。工藝路線如下所示
在本發(fā)明中 化合物14通過化合物11與二甲基甲酰胺縮二甲醇在溶劑中加熱反應(yīng)制得的。其中化合物11與二甲基甲酰胺縮二甲醇的摩爾比為1/1.5～5，所用的溶劑為甲醇、乙醇、水、乙腈、四氫呋喃等中的一種，加熱溫度為50～100℃。
化合物6是通過化合物14在水、30％的氨水和二甲基胺中加熱攪拌反應(yīng)制得。其中二甲基胺的總濃度為5％～15％(質(zhì)量濃度)，氨的濃度在3％～6％(質(zhì)量濃度)，化合物4的濃度10％～30％(質(zhì)量濃度)，反應(yīng)溫度在25～60℃。
化合物5是通過化合物6與4-羥基苯基甘氨酸在氯甲酸乙酯作用下制得的。其中投料順序是將化合物6與氯甲酸乙酯堿催化下在溶劑中加熱攪拌30～90分鐘后，加入4-羥基苯基甘氨酸。上述所用的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一種；所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一種；反應(yīng)溫度為0～25℃。
化合物16是通過化合物5與7-ACA在氯甲酸乙酯作用下制得的。其中投料順序足將化合物5與氯甲酸乙酯堿催化下在溶劑中加熱攪拌30～90分鐘后，加入7-ACA。上述所用的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一種；所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一種；反應(yīng)溫度為0～25℃。
目標化合物1通過化合物16與5-巰基-1-甲基四唑在堿催化下于一定的溶劑中加熱反應(yīng)制備得到的。其中所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等中的一種，反應(yīng)溫度在10℃～60℃之間 本發(fā)明的優(yōu)點 合成工藝路線為國內(nèi)外首創(chuàng)，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)選擇和組合合理。
所采用的反應(yīng)選擇性好，副反應(yīng)少，反應(yīng)條件溫和。
合成總收率高達，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定達標。
由于采用了沒有廢氣、酸性廢液排放少的工藝，制備中污染物排放少，而且溶媒得到了有效回收利用，做到了清潔生產(chǎn)。
制備中原材料消耗低，總成本低，經(jīng)濟和社會效益顯著。
具體實施實例 中間體3-(二甲氨基次甲基)-4-氧代-6-甲基-2-吡喃酮(14)的制備 在干燥的反應(yīng)中，加入化合物1163.0g(0.5mol)、二甲基甲酰胺縮二甲醇267ml(2.0mol)和乙醇150ml，加熱回流。將反應(yīng)混合物用100ml水稀釋，冷卻結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥的化合物1484.1g(93％)。
中間體4-羥基-6-甲基吡啶-3-羧酸(6)的制備 在反應(yīng)瓶中，加入化合物1490.5g(0.5mol)、水350ml、碳酸氫鈉100g(1.2mol)加熱回流至化合物14消失，冷卻，向反應(yīng)體系中加30％的氨水80ml和二甲基胺水溶液75ml，室溫繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全。減壓除去氨水，用濃鹽酸調(diào)至pH＝1～2，抽濾水洗，得化合物648.2g(63％)。
中間體D-2-(4-羥基-6-甲基煙酰胺基)-4-羥基苯基乙酸(5)的制備 在反應(yīng)器中，加入化合物676.5g(0.5mol)、無水碳酸鈉80g(0.8mol)氯甲酸乙酯57ml(0.6mol)和四氫呋喃1000ml，室溫攪拌1個小時，向體系中加入4-羥基苯基甘氨酸100g(0.6mol)，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全。過濾除去碳酸鈉，減壓回收溶劑，物體殘渣用水溶解、用濃鹽酸調(diào)pH值至1～2，結(jié)晶、抽濾得化合物5128g(85％)。
中間體D-7-[2-(4-羥基-6-甲基煙酰胺基)-4-羥基苯乙酰胺基1-3-乙酰氧甲基-2-頭孢烯-2-甲酸(16)的制備 在反應(yīng)器中，加入化合物5151g(0.5mol)、無水碳酸鈉80g(0.8mol)氯甲酸乙酯57ml(0.6mol)和四氫呋喃1000ml，室溫攪拌1個小時，向體系中加入7-ACA 124g(0.46mol)，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全。過濾除去碳酸鈉，減壓回收溶劑，物體殘渣用水溶解、用濃鹽酸調(diào)pH值至1～2，結(jié)晶、抽濾得化合物16213g(77％)。
目標化合物1的制備 在反應(yīng)瓶中，加入化合物16277g(0.5mol)、5-巰基-1-甲基四唑59.2g(0.51mol)、碳酸氫鈉84g(1mol)和水1500ml，50度攪拌至完全反應(yīng)，冷卻，用乙酸乙酯250ml洗滌，水相擁15％的稀鹽酸調(diào)pH＝1～2，析出固體，過濾，水洗，干燥，得粗品。與碳酸鈉90g混合研末10分鐘后，加入活性碳20g于75％的乙醇(800ml)加熱溶解、熱濾、結(jié)晶得化合物1198g(65％)。
權(quán)利要求
1.一種合成頭孢匹胺鈉(Cefpiramide Sodium)，化學(xué)名稱(6R，7R)-7[(R)2(4羥基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(對羥基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫]甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-羧酸鈉鹽(1)的新方法，其特征在于以4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(11)和7-ACA為主要原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備。合成路線如下
2.如權(quán)利1所述，化合物14的制備其特征在于通過化合物11與二甲基甲酰胺縮二甲醇在溶劑中加熱反應(yīng)制得。
3.如權(quán)利2所述，其中化合物11與二甲基甲酰胺縮二甲醇的摩爾比為1/1.5～5，所用的溶劑為甲醇、乙醇、水、乙腈、四氫呋喃等中的一種，加熱溫度為50～100℃。
4.如權(quán)利1所述，化合物6的制備其特征在于通過化合物14在水、30％的氨水和二甲基胺中加熱攪拌反應(yīng)制得。
5.權(quán)利4所述，其中二甲基胺的總濃度為5％～15％(質(zhì)量濃度)，氨的濃度在3％～6％(質(zhì)量濃度)，化合物4的濃度10％～30％(質(zhì)量濃度)，反應(yīng)溫度在25～60℃。
6.如權(quán)利1所述，化合物5的制備其特征在于通過化合物6與4-羥基苯基甘氨酸在氯甲酸乙酯作用下制得。
7.權(quán)利6所述其中投料順序是將化合物6與氯甲酸乙酯堿催化下在溶劑中加熱攪拌30～90分鐘后，加入4-羥基苯基甘氨酸。所用的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一種；所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一種；反應(yīng)溫度為0～25℃。
8.如權(quán)利1所述，化合物16的制備其特征在于通過化合物5與7-ACA在氯甲酸乙酯作用下制得。
9.權(quán)利8所述其中投料順序是將化合物5與氯甲酸乙酯堿催化下在溶劑中加熱攪拌30～90分鐘后，加入7-ACA。上述所用的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙基胺、4-N，N二甲基吡啶等中的一種；所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等中的一種；反應(yīng)溫度為0～25℃。
10.如權(quán)利1所述，化合物1的制備其特征在于通過化合物16與5-巰基-1-甲基四唑在堿催化下于一定的溶劑中加熱反應(yīng)制備得。其中所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等中的一種，反應(yīng)溫度在10℃～60℃之間。
全文摘要
本發(fā)明所提供了一種以4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(I)和7-ACA(II)為主要原料，制備頭孢匹胺鈉(Cefpiramide Sodium)，化學(xué)名稱(6R，7R)-7[(R)2(4羥基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(對羥基苯基)乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫]甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-羧酸鈉鹽(1)的新方法，工藝簡單，環(huán)境污染小，色澤好，產(chǎn)品質(zhì)量高，成本低，克服了現(xiàn)有工藝中存在的部分缺陷。
文檔編號C07D501/36GK101607965SQ20081011087
公開日2009年12月23日 申請日期2008年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者朱成功, 徐海偉, 陳水庫, 建 李, 劉振中 申請人:輔仁藥業(yè)集團有限公司