專利名稱：：包含鋅-結(jié)合基團(tuán)的取代的2-二氫吲哚酮作為ptk抑制劑的制作方法包含鋅-結(jié)合基團(tuán)的取代的2-二氫吲哚酮作為PTK抑制劑相關(guān)申請本申請要求2006年9月11日遞交的美國臨時申請第60/843,634號和2007年3月20號遞交的美國臨時申i青第60/895,880號的優(yōu)先權(quán)。上述申請的全部教導(dǎo)在這里通過引證全部并入本文。
背景技術(shù)：
：蛋白質(zhì)激酶(PK)是能夠催化蛋白質(zhì)酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基的酶。細(xì)力包壽命的"i午多方面，例如細(xì)力包生長、細(xì)月包分化、細(xì)力包增殖、細(xì)力包周期和成活率都依賴與蛋白激酶活性。此外，異常蛋白質(zhì)激酶活性已經(jīng)i正實(shí)與i午多疾病有關(guān)，例如癌癥和發(fā)炎。所以，針對識別方法已經(jīng)進(jìn)行了許多努力，從而調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。受體酪氨酸激酶("RTKs")包含一種具有多種不同形式生物活性的^黃i!夸"莫受體大力矣。目前，已經(jīng)識別出至少19種明確的受體酪氨酸激酶("RTKs"子族。其中一個例子是血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")子族，其中包括PDGFRa、PDGFR/5、CSFIR、c-kit和c-fms。這些受體由糖基化的胞外區(qū)域組成，所述糖基化的胞外區(qū)域由可變數(shù)量的免疫J求蛋白樣環(huán)和一種月包內(nèi)區(qū)域組成，其中酪氨酸激酶區(qū)域中穿插有獨(dú)立的氨基酸序列。另一種子族是胎兒肝激酶("flk")受體子族，由于與血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")子族類似，因此有時一皮歸類于后者。該族被認(rèn)為由激酶插入?yún)^(qū)域-受體胎兒肝激酶-1(KDR/FLK-1、VEGF-R2)、flk-IR、flk-4和fms-樣酪氨酸激酶1(flt-l)組成。酪氨酸激酶生長因素受體族進(jìn)一步的成員是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體子群。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種糖蛋白二聚物，與PDGF相似但是具有不同的生物功能和體內(nèi)靶細(xì)胞特異性。尤其是，目前認(rèn)為，VEGF起到的至關(guān)重要的作用是血管發(fā)生和血管生成。在文獻(xiàn)Plowmanetal,DN&P，1994,7(6):334-339中可以看到更為完整的已知RTK子族列表。酪氨酸激酶抑制劑顯著的臨床成就。才各列衛(wèi)(Gleevec)(ABL酪氨酸激酶)在慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的治療中能夠鞭策活性程度使其發(fā)證成為整個蛋白激酶組的抑制劑。盡管使用格列衛(wèi)已經(jīng)獲得了早期的成果，非常清楚的是，有選擇地靶向單獨(dú)的激酶能夠?qū)е履退幮阅[瘤的發(fā)展。在藥物/激酶連接層內(nèi)部發(fā)生突變的細(xì)J包在藥物的存在條件下表現(xiàn)出一種生長優(yōu)勢，并最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。為了減少發(fā)展成為這種耐藥性腫瘤的才幾會并為了增加7見察到的總響應(yīng)速率，現(xiàn)在，醫(yī)藥公司開始廣泛的研發(fā)廣譜作用的激酶氺卩弗'J劑(Atkins,M，etah,NatRevDrugDiscov5(4),2006，279-280;Kling,J.,NatBiotechnol24(8),2006,871-2;Frantz,S.,Nature,2006,942-943;Garber,K.，NatBiotechnol,2006，24(2)127-130)。吡咯取代的2-二氬卩引p來酮4汙生物作為受體酪氨酸激酶抑制劑可以有效地用于由于受體酪氨酸激酶抑制劑而引起的疾病的治療過禾呈中，所述疾病例如，增生性紊亂，例如癌癥，所述吡咯耳又代的2-二氬。引。朱酮衍生物在WO96/40116、WO99/61422、WO01/60814、WO01/42243和WO02/055517中進(jìn)行了乂>開。目前由》軍瑞7>司(Pfizer)出售的Sutent(suntunib)就是2-二氫吲哚酮蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)族的一種例子，其耙向PDGF、VEGFR、KIT、Flt3、CSF-IR和RET,且在許多實(shí)體腫瘤中顯示出積才及的臨床活性，所述實(shí)體腫瘤包4舌腎細(xì)月包癌(RCC)和胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)。此外，不同的疾病包4舌多種病原途徑和無凄史的分子組成，對這些各種各樣的疾病復(fù)雜且多元性質(zhì)的描述說明多靶點(diǎn)治療劑可能比單治療劑更為有步文。近來，對腫瘤學(xué)、傳染病、心血管疾病及其他復(fù)雜的病理學(xué)領(lǐng)域使用兩個或更多試劑進(jìn)行聯(lián)合治療，所述耳關(guān)合治療顯示了，與單成分治療劑治療相比，這種耳關(guān)合療法在克服耐藥性、減少毒性方面具有一定優(yōu)勢并且在一些情況下會產(chǎn)生協(xié)同治療效果。已經(jīng)4吏用這種結(jié)合的治療方式來治療某些癌癥；然而，4吏用細(xì)胞毒類藥物混合物的治療方案常常受到劑量毒性和藥物之間相互作用的限制。在分子靶向藥物方面許多新的進(jìn)展為癌癥耳關(guān)合治療提供了新的方法，從而允許同時使用多靶點(diǎn)試劑或?qū)⑦@些新的治療劑與標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療法或者放射治療法結(jié)合，改善治療結(jié)果，并且不受毒性劑量限度。然而，使用這種結(jié)合療法的能力受限于表現(xiàn)適當(dāng)?shù)乃幚硭幮再|(zhì)的藥物。此外，為了表示安全有效的聯(lián)合治療所需的必要的調(diào)節(jié)條件比單一治療劑方法更為昂貴和繁瑣。一旦經(jīng)過批準(zhǔn)，聯(lián)合治療法會同時增加病人的花銷，且由于需要更為復(fù)雜的劑量模式，因此會降低病人的適應(yīng)性。在蛋白質(zhì)和多肽基治療劑方面，制備一種包含兩種的蛋白質(zhì)/多肽的幾乎全部或者全部氨基酸順序的共扼蛋白質(zhì)或融合蛋白質(zhì)，并保持每種蛋白質(zhì)/多肽分別的結(jié)合活性是很容易實(shí)現(xiàn)的。由于組分蛋白質(zhì)區(qū)域獨(dú)立的折疊性和大規(guī)才莫的共輒4吏這種制備方法成為可能，且大規(guī)模的共軛允許不同的成分結(jié)合以一種基本上獨(dú)立的方式結(jié)合其細(xì)胞把點(diǎn)。但是，對于小分子治療劑來講，這種方法通常是不可能的，因為對于小分子來講，即使是微小的結(jié)構(gòu)改變都會導(dǎo)致所得分子的靶分子結(jié)合和/或藥代動力學(xué)/藥^:性質(zhì)的改變。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)與其他靶向制劑的結(jié)合使用已經(jīng)證明能夠表現(xiàn)出協(xié)同效果。組蛋白乙?；且环N可逆修飾，可以通過一種叫做組蛋白去乙?；?HDAC)的酶進(jìn)行去乙?；?。組蛋白去乙?；?HDAC)在人體內(nèi)用X基因表示，并被分為四種不同的種類(JMoIBiol,2004,338:1,17-31)。在哺乳動物中，I類組蛋白去乙?；?HDAC)(HDACl-3，和HDAC8)與酵母RPD3組蛋白去乙?；?HDAC)有關(guān)，2類組蛋白去乙?；?HDAC)(HDAC4畫7，HDAC9和HDAC10)與酵母HDA1有關(guān)，4類(HDAC11)和3類(一種包含sirtuins的種類，與酵母Sir2有關(guān))。Csordas,Biochem.J.,1990,286:23-38教導(dǎo)了只十纟且蛋白的N末端賴氨酸殘基的e-氨基進(jìn)行后翻譯乙?；?，這是由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT1)催化的反應(yīng)。乙?；軌蛑泻唾嚢彼醾?cè)鏈上的正電荷，并且凈皮認(rèn)為能給影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)物。實(shí)際上，可以通過組蛋白過度乙?；瘉頉_是高轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入染色質(zhì)才莫才反的量，并且其在未脫乙?；慕M蛋白H4中的富集作用已經(jīng)在基因組的轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)中4皮發(fā)5見(Tauntonetal.,Science,1996,272:408-411)。對肺瘤抑制基因來講，由于組蛋白修飾造成的翻譯停止會導(dǎo)致致癌變質(zhì)和癌癥。目前通過臨床調(diào)查已經(jīng)對多種組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑進(jìn)行了評價。第一個美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑是用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的suberoylanilide異羥肟酸(SAHA,Zolinza)。其他的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑包括異羥月虧酸衍生物，PXDIOI和LAQ824目前還處于臨床發(fā)展階段。對于苯甲酰胺類組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，MS-275、MGCDO103和CI-994已經(jīng)達(dá)到臨床試'驗階革殳。Mourne等人(文摘#—4725,AACR2005)論證了苯曱酰胺的苯硫基修飾能給極大的提高組蛋白去乙酰化酶(HDAC)對HDAC1的抑制活性。目前的研究表明，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑與其他的靶向試劑一起使用可以提供在治療癌癥方面有效的結(jié)果。例如，與SAHA結(jié)合治療能夠顯著的增加EGFR2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)-導(dǎo)至丈的BT-474禾口SKBR-3細(xì)月包的細(xì)月包凋亡，并對乳癌細(xì)月包產(chǎn)生協(xié)同細(xì)月包毒素效應(yīng)(Bali,Clin.CancerRes.，2005,11,3392)。組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，例如SAHA，已經(jīng)-說明了在與吉非^辜尼(gefitinib)結(jié)合〗吏用時能夠?qū)︻^和頸癌細(xì)胞系，包括對單獨(dú)的吉非替尼療法有耐藥性的細(xì)胞系產(chǎn)生協(xié)同的抗增生效果和細(xì)J包凋亡效果(Bmzzeseetal,Proc.AACR，2004)。使用組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑MS-275對對吉非替尼具有4氐抗性的細(xì)胞系進(jìn)行預(yù)處理，導(dǎo)致吉非替尼的生長抑制作用和細(xì)J包凋亡效果，這種效果與向吉非^,尼-壽丈感的NSCLC細(xì)胞系接種之后所產(chǎn)生的效果相似，所述吉非替尼-敏感性NSCLC細(xì)胞系包括能夠抑制EGFR突變的細(xì)胞系(WittaS.E.,etal，CancerRes66:2，2006，944-50)。所述組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑PXDIOI已經(jīng)表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用，能夠與EGFR1抑制劑特羅凱(Tarceva)(埃羅替尼(erlotinib))—起抑制增生作用(WO2006082428A2)。在組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑FK228的PC3異種移植物中觀察到的抗腫瘤活性取決于細(xì)胞凋亡因子的抑制作用，所述細(xì)月包凋亡因子例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和iSFGF(Sasakawaetal,Biochem.Pharmacol,2003,66,897)。組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑NVP-LAQ824已經(jīng)表現(xiàn)出抑制血管生成作用的能力并且在與血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑PTK787/ZK222584—起聯(lián)合使用時表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果(Qianetal，CancerRes.,2004，64,66260)。目前關(guān)于上述類型的治療方案試圖通過進(jìn)行多重試劑給藥來解決耐藥性問題，然而，由于脫把點(diǎn)副作用產(chǎn)生的多重試劑的耳關(guān)合毒性以及藥物-藥物之間的相互作用通常會限制這些方法的效力。而且，通常很難將具有不同藥代動力學(xué)的化合物結(jié)合成一種單一劑量形式，而且，多重試劑給藥必然需要在不同的時間,殳內(nèi)月良用多次藥物，乂人而導(dǎo)致病人適應(yīng)性問題，這種適應(yīng)性問題會破壞聯(lián)合給藥的效力。另外，聯(lián)合治療劑的治療成本要大于單分子治療劑。此外，由于論證兩種試劑結(jié)合的活性/安全性的負(fù)擔(dān)要大于論證單一試劑的活性/安全性，因此聯(lián)合治療劑更難獲得有關(guān)頭見章制度的水匕準(zhǔn)(DanceyJ&ChenH，Nat.Rev.DrugDis.,2006,5:649)。為了避免這些限制，需要發(fā)展一種新型的治療劑來幫助改善治療結(jié)果，該新型治療劑能夠輩巴向多重治療草巴向，所述治療劑不是通過交叉反應(yīng)活性來選擇，而是通過合理設(shè)計來制備的。因此，為了發(fā)展出選擇性抗癌藥物以及為了更有效的結(jié)合已知的抗癌藥物，仍需要4艮大的努力。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包含鋅-結(jié)合基團(tuán)的取代的2-二氫吲咮酮，所述鋅結(jié)合基團(tuán)基于一種衍生物，該衍生物具有提高的或者獨(dú)特的性質(zhì)，可以作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)受體抑制劑，本發(fā)明還涉及他們在治療與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)有關(guān)的疾病和紊亂中的應(yīng)用，所述疾病和擾亂例如癌癥。所述4汙生物進(jìn)一步可以用作組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑。根據(jù)他們的鋅離子結(jié)合能力，本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步地作為組蛋白去乙?；?HDAC)或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。令人吃驚的是，這些化合物對多種治療劑靶點(diǎn)具有活性且能夠有效的治療疾病。此外，有時在與構(gòu)成此結(jié)合的分子單獨(dú)所具有的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性相比較時，所得化合物令人吃驚的具有提高的活性。換句話i兌，藥效基團(tuán)結(jié)合成為一種單個分子與單獨(dú)的藥效基團(tuán)相比可以提供一種協(xié)同效應(yīng)。更準(zhǔn)確地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能制備一種化合物，這種化合物同時包含一種分子的第一部分和至少一種分子的第二部分，所述第一部分能夠結(jié)合鋅離子并因此能夠允許抑制組蛋白去乙酰4匕酶(HDAC)和/或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性，所述分子的第二部分能夠允許結(jié)合一種分離的且明確的耙點(diǎn)，從而抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)并因此起到有效的治療作用。優(yōu)選的，本發(fā)明化合物能夠抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)和組蛋白去乙?；?HDAC)活性。因此，本發(fā)明提供了一種化合物，具有通式I:或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中，Xi是N,CR4;其中R4是氫或脂肪族；L是缺失或者麗；Cy是一種芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；B是一種定向《建合的、直鏈的或者含有支《連的、耳又代的或者未被取代的亞烷基、取代的或未被取代的亞烯基、取代的或未被取代的亞炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基歸基、坑基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基或炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞曱基可以被O、S、S(O)、S02、N(R8)、C(O)、耳又4戈的或未^皮耳又代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)所間斷或者終止；其中Rs是氫、?；?、脂肪族或取代的脂肪族；在一個實(shí)施方案中，連接體B在第l-24個原子之間，優(yōu)選的，在第4-24個原子之間，優(yōu)選的，在第4-18個原子之間，更優(yōu)選的，在第4-12個原子之間，且最優(yōu)選的，在大約第4-10個原子之間；C選自WR。丄V"",;其中W是O或S;Y是缺失，N或者CH;Z是N或者CH;R7和R9分別獨(dú)立的是氫、OR'或脂肪族，其中，R'是氫、脂肪族、取代的脂肪族或酰基；前提是如果R7和R9都存在的話，R7或R9中的一個必須是OR'，且如果Y是缺失，R9必須是OR';且Rs是氫、?；⒅咀寤蛉〈闹咀?；(b)J,其中，W是O或者S,J是O,NH或者NCH3;且R1Q是氫或者低級烷基；W1:(C);其中W是O或者S;Y!和Z，分別是N，C、或者CH;且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Z、Y和W嗦口之前的定義；Ru和1112分別獨(dú)立的選自氫和脂肪;^臭；Ri,R2和113獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、卣素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、取代的或未被取代的烷基磺酰、CF3、CN、N3、N02、磺酰、?；?、月旨肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和耳又代的雜環(huán)；R20、R21、1122分別獨(dú)立的選自R"且1123是氫、?；⒃轮挤咀寤蛉〈闹咀?。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明化合物的第一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如上所述的式(I)所表示的化合物、或它的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物。在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(II)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Rs和R6獨(dú)立地選自氫、CF3、脂肪族或取代的脂肪族；R4、R2o、R21、R22、R23、G、B和C如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第三實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(III)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消^走物、藥學(xué)上可4妻受的鹽、前體藥物和溶劑化物或它的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消;旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中Bi是缺失、O、S、SO、S02、芳基、雜芳基、雜環(huán)、N(R8)、CO;Bz是缺失、Q-Q烷基、C2(6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、N(R8)、CO、SO或S02;B3是缺失、O、N(R8)、CO、C廣Q烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)；B4是缺失、O、S、SO、S02、N(R8)、CO;Bs是缺失、C廣Q烷基、C2.C8烯基、C2-C8炔基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；并且R'、R20、R^和R22如之前在4又利要求1中的定義。在本發(fā)明化合物的第四種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(IV)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物其中n是1-9;并且R'、R20、R21和R22如之前在權(quán)利要求1中的定義。在本發(fā)明化合物的第五種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(V)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物其中n是l-9;并且R'、R20、R21和R22如之前在4又利要求1中的定義。在本發(fā)明化合物的第六種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(VI)所表示的化合物，或其幾〗可異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物其中n是l-6;m是l或2;并且R'、R20、1121和1122如之前在權(quán)利要求1中的定義。在本發(fā)明化合物的第七種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(VII)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑〗匕物其中C是陽C(O)NHOR';R'、R4、R5、R6、R20、R21、R22、和R23如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第八種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(VIII)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑4匕物其中n是0-7;R24是缺失或選自亞烷基、亞烯基和亞炔基；n是0-7;G是An、X2-Ari或Xr烷基-Ar！,其中At^獨(dú)立的選自Cy，且X2是0、S或NH;Cy、R4、R5、R6、R20、R21、R22、和R23如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第九種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(IX)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物；其中X!是N、CR4;其中R4是氫或脂肪族；L是缺失或NH;Cy是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；B是一種定向鍵合的、直鏈的或者含有支鏈的、取代的或者未被取代的亞烷基、取代的或未被取代的亞烯基、取代的或未被取代的亞炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、或者炔基雜環(huán)基炔基，其中，一種或者一種以上的亞曱基可以凈皮O、S、S(O)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未^皮耳又代的雜環(huán)所間斷或者終止；其中Rs是氫、或脂肪族基團(tuán)；C選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>,其中，W是O或者S,J是O,NH或者NCH3;且R1()是氫或者低級烷基；HO、人A(C)C、或者CH;且其中W是O或者S;Yi和Zi分別是N、(d)R12R"其中Z、Y和W如之前的定義;Ru和1112分別獨(dú)立的選自氫和脂肪族；R^,R2和R3獨(dú)立地選WR。丄、a;~7;其中W是O或S;Y是缺失，N或者CH;Z是N或者CH;R7和R9分別獨(dú)立的是氫、氫氧基或脂肪族基團(tuán)，前提是如果R7和R9都存在的話，117或R9中的一個必須是氬氧基，且如果Y是缺失，R9必須是氫氧基；且Rs是氫、或者脂肪族基團(tuán)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>自氫、羥基、氨基、卣素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、CN、N02、磺酰、?；?、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；R20、R21、R22分別獨(dú)立的選自氫、氫氧基、CF3、N02、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、烷氧基烷氧基(優(yōu)選曱氧基乙氧基)、烷基氨基烷氧基(優(yōu)選甲基氨基乙氧基)、苯基、硫代苯基、呋喃基、吡嗪基、取代的吡"秦基和嗎啉代；并且，R12選自氫或低級烷基；且R^是氫或脂肪力矣。在本發(fā)明化合物的第十種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(X)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，Rs和R6分別獨(dú)立的選自氫、CF3、脂肪族或者:f又代的月旨肪力矣；R4、R20、R21、R22、R23、G、B和C如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XI)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和:容劑化物其中n是l-9;并且R加、R21和R22如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十二種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XII)所表示的化合物，或其幾〗可異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑4匕物其中n是l-9;并且RpR2、R3、R20、1121和1122如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十三種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XIII)所表示的化合物，或其幾4可異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物(XIII)其中n是l-6;m是l或2;并且R20、1121和1122如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十四種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XIV)所表示的化合物，或其幾〗可異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑^1物其中，C是-C(O)NHOH或者；R4、R5、R6、R20、R21、R22、和Ru如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十五種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XV)所表示的化合物，或其幾<可異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物其中n是0-7;R24是缺失或選自亞烷基、亞烯基和亞炔基；n是0畫7;G是A巧、XrAr!或X2-烷基隱An,其中Ai^獨(dú)立的選自Cy,且X2是0、S或NH;Cy、R4、R5、R6、R20、R21、R22、和R23^口之前的定義。根據(jù)本發(fā)明代表性的化合物選自下面表A中的化合物，或它的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑4匕物表A<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>本發(fā)明進(jìn)一步地提供了用于預(yù)防或者治療包括細(xì)胞異常增殖、細(xì)力包分化或者細(xì)月包成活率的疾病或病況的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步的提供了本發(fā)明一種或一種以上的化合物在制備用于抑制或者減少包括細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞分化或者細(xì)胞成活率的疾病的藥物中的應(yīng)用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病是癌癥。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療需要治療的患者所患癌癥的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。術(shù)語"癌癥"是指由惡性的贅生性細(xì)胞增殖作用產(chǎn)生的任意癌癥，例如胂瘤、贅生物、惡性肺瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等等。舉例來i兌，癌癥包4舌，j旦是不局限于，間皮細(xì)月包瘤、白血病和-淋巴瘤，例如皮月夫T細(xì)月包惡性、淋巴瘤(CTCL)、非皮月夫外圍T細(xì)月包、淋巴瘤、與嗜人T'淋巴細(xì)力包病毒(HTLV)有關(guān)的'淋巴瘤例如成人細(xì)月包白血病/'淋巴瘤(ATLL)、B細(xì)月包'淋巴瘤、急性非'淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒性白血病、急性髓性白血病、淋巴組織瘤、和多發(fā)性骨髓瘤、非Hodgkin淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、Hodgkin淋巴瘤、伯基凈爭'淋巴瘤、成人細(xì)月包白血病'淋巴瘤、急性國粒細(xì)胞性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、或肝細(xì)胞性肝癌。進(jìn)一步地例子包括幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎綜合癥、兒童實(shí)體腫瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、韋爾姆斯氏瘤、骨肺瘤和軟組織肉瘤、成人的常見實(shí)體腫瘤例如頭部和頸部癌癥(例如、口力空的癌癥、喉部癌癥、鼻咽癌癥和食道癌癥)、泌尿生殖器癌癥(例如，前列&袈癌、月旁月光癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如，小細(xì)胞和非小細(xì)胞)、乳癌、胰癌、黑素瘤及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、與Gorlin綜合癥相關(guān)的腫瘤(例如，成4申經(jīng)管細(xì)J包瘤、腦月莫成纖維細(xì)l包瘤、等等)、和肝癌?？梢酝ㄟ^本發(fā)明化合物治療的其他事例性癌癥形式包括，-f旦不^又限于，骨骼癌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌、唾A，癌、子宮內(nèi)月莫癌、腎癌、膽門癌癥、直腸癌、曱狀旁A泉癌,口"畝垂體癌?？梢允褂帽景l(fā)明化合物進(jìn)行有效的預(yù)防、治療和研究的其他的癌癥是，例如，結(jié)腸惡性腫瘤、常見的腺瘤多發(fā)性息肉惡性腫瘤和遺傳性的非多發(fā)性息肉結(jié)腸直腸癌、或黑素瘤。進(jìn)一步的，癌癥包括但是不局限于，嘴唇惡性胂瘤、喉惡性腫瘤、下舌惡性肺瘤、舌4建惡性肺瘤、唾液腺惡性腫瘤、胃部惡性腫瘤、腺癌、曱狀腺癌(骨髓曱狀腺癌和乳突狀的曱狀腺癌)、腎臟惡性腫瘤、腎壽欠組織惡性肺瘤、頸部惡性腫瘤、子宮子宮體癌、子宮內(nèi)膜惡性肺瘤、絨毛膜惡性肺瘤、睪丸惡性腫瘤、泌尿器惡性肺瘤、惡性黑素瘤、腦腫瘤例如惡性力交質(zhì)瘤、星形細(xì)力包瘤、腦力莫成纖維細(xì)月包瘤、成神經(jīng)管細(xì)力包瘤和外周神經(jīng)外胚層胂瘤、膽嚢惡性腫瘤、支氣管肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞癌、畸胎瘤、成一見網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、4黃紋肌肉瘤、腦咽瘤、骨肉瘤、庫欠骨肉瘤、月幾肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、Ewing肉瘤和漿細(xì)胞瘤。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明一種或一種以上化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包4舌一種或一種以上本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防細(xì)胞進(jìn)一步異常增殖、分化或者細(xì)胞存活率的藥物中的應(yīng)用。例如，本發(fā)明化合物可以有效的用于預(yù)防腫瘤體積增大，或者預(yù)防肺瘤到達(dá)一種轉(zhuǎn)移性的狀態(tài)。給藥本發(fā)明化合物能夠阻止癌癥的惡化或發(fā)展，或者能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞凋亡或者抑制腫瘤血管生成。此外，本發(fā)明還包括"使用本發(fā)明化合物來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療或預(yù)防細(xì)力包增殖性紊亂，例如，過度增生、發(fā)育不良和癌癥前損傷。發(fā)育不良是病理學(xué)家在活組織才企查中可發(fā)現(xiàn)的最早的癌癥前損傷。可以給藥本發(fā)明化合物來預(yù)防所述過度增生、發(fā)育不良或癌癥前損傷進(jìn)一步發(fā)展擴(kuò)大或者癌變。癌癥前損傷的例子可以發(fā)生在皮月夫組織、食道組織、胸部和頸部的上皮^L織內(nèi)部。"聯(lián)合治療"包括將本發(fā)明化合物進(jìn)一步的與其他生物活性成分(例如，^旦不局限于一種第二并且不同的抗肺試劑)和非藥物治療劑(例如，^旦不^f叉限于外科手術(shù)或輻射處理)結(jié)合《合藥。例如，本發(fā)明化合物可以與其他的藥學(xué)上接受的活性化合物聯(lián)合使用，優(yōu)選的活性化合物是能夠提高本發(fā)明化合物作用效果的化合物。本發(fā)明化合物可以與另一種藥物治療劑同時給藥(作為一種單一制劑或者作為兩種單獨(dú)的制劑)或者順序給藥。通常，聯(lián)合纟合藥可以預(yù)見是將兩種或兩種以上的藥物在單個治療循環(huán)或者治療過程中《合藥。"聯(lián)合治療"包括將本發(fā)明化合物進(jìn)一步的與其他生物活性成分(例如，^旦不局限于一種第二并且不同的抗肺試劑)和非藥物治療劑(例如，^旦不^又限于外科手術(shù)或輻射處理)結(jié)合《合藥。例如，本發(fā)明化合物可以與其他的藥學(xué)上接受的活性化合物聯(lián)合4吏用，優(yōu)選的活性化合物是能夠提高本發(fā)明化合物作用效果的化合物。本發(fā)明化合物可以與另一種藥物治療劑同時給藥(作為一種單一制劑或者作為兩種單獨(dú)的制劑)或者順序給藥。通常，聯(lián)合纟合藥可以預(yù)見是將兩種或兩種以上的藥物在單個治療^盾環(huán)或者治療過程中給藥。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明4匕合物可以與一種或一種以上單獨(dú)的試劑一起給藥，所述試劑能夠調(diào)整多種疾病狀態(tài)所涉及5)J的蛋白激酶。這種蛋白激酶的例子可能包括，^旦不局限于絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶、受體酪氨酸特異性激酶和非受體酪氨酸特異性激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)、減數(shù)分裂特異性激酶(MEK)、RAF和才及光激酶。受體激酶族的例子包括表皮生長因子受體(EGFR)(例如，HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23);成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體(例如，F(xiàn)GF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF國R4/TKF、KGF-R);肝細(xì)胞生長/散布因子受體(HGFR)(例如、MET、RON、SEA、SEX);月夷島素受體(例如IGFI-R);Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-I、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK);Axl(侈寸^口Mer/Nyk、Rse);RET;和血小板衍生生長因子受體(血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR"))(侈寸:i!口PDGFa-R、PDG/5畫R、CSF1-R/FMS、SCF陽R/C-KIT、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK1)。非受體酪氨酸激酶族包括，但是不局限于，BCR-ABL(例如p43abl、ARG);BTK(例如ITK/EMT、TEC);CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK和SYK。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明4匕合物可以與一種或一種以上單獨(dú)的試劑一起給藥，所述試劑能夠調(diào)整非激酶生物耙分子或者非激酶生物過程。這種靶分子包括組蛋白去乙?；?HDAC)、DNA曱基灃爭移酶(DNMT)、熱;敫蛋白質(zhì)(例如HSP90)、和蛋白體。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與能夠抑制一種或者一種以上生物靶點(diǎn)的抗肺瘤試劑(例如小分子、單克隆抗體、反義RNA和融合蛋白質(zhì))結(jié)合給藥，所述生物輩巴點(diǎn)例如Zolinza、特羅凱、易瑞沙(Iressa)、拉帕替尼(Tykerb)、才各列衛(wèi)、Sutent、樸瑞塞(Sprycel)、多吉美(Nexavar)、索拉菲尼(Sorafinib)、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、阿瓦斯汀(Avastin)、赫賽汀(Herceptin)、愛必妥(Erbitux)、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737和AEE788。這種聯(lián)合給藥相對與各個治療劑單獨(dú)纟合藥的效果來講，可以4是高治療效果，并可以預(yù)防或者延遲耐藥性突變體的出現(xiàn)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。所述化學(xué)治療劑包含在肺瘤治療學(xué)領(lǐng)域中使用的大量治療劑。這些試劑可以在疾病的不同階段給藥，乂人而實(shí)3見縮小腫瘤、石皮壞手術(shù)后留下的殘余癌細(xì)月包、導(dǎo)致與癌癥或其治療有關(guān)的癥狀的緩和、維持緩和效果和/或減輕癥狀的目的。這種試劑的例子包括但是不局限于，烷基化試劑，例如芥子氣衍生物(氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺)；氮丙啶(塞替哌、六曱基三聚氰胺)、烷基磺酸鹽(白消安(Busulfan))、耳關(guān)胺和三。秦(六甲嘧胺、甲基節(jié)肼、氮烯唑胺和替莫唑胺)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲和鏈脲霉素)、異環(huán)^粦酰胺和金屬鹽(順二氨絡(luò)、順氯氨鉑和奧沙利鉬)；植物堿例如足葉草毒素(依托泊甙和Tenisopide)、紫杉烷類(紫杉醇和多西他塞)、長春花生物石威(長春f斤石威、長春花石成、去乙酰長春酰胺禾口長春瑞濱)、和j尹立^辜康(Camptothecan)類4以物(依歹ij殺齊康(Irinotecan)和才乇泊為^康)；4元胂瘤抗生素，例如色霉素(》文線菌素禾口光-申霉素)、蒽環(huán)類藥(阿霉素、道諾紅菌素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和伊達(dá)比星)、和其它抗生素例如絲裂霉素、；故線菌素和爭光霉素；抗代謝產(chǎn)物例如葉酸拮抗藥(氨甲蝶呤、培美曲塞、雷替曲占、氨基蝶呤)、抗嘧啶類(5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿拉伯胞嘧。定糖普、卡培他濱和吉西他濱)、噪呤拮抗劑(6-巰基噤呤和6-碌"戈鳥。票呤)和腺香脫氨酶抑制劑(克拉利賓(Cladribine)、氟達(dá)拉濱(Fludarabine)、6巰基噤呤、克羅拉濱(Clofarabine)、碌"戈鳥嘌p令、奈4立濱(Nelarabine)和噴司4也丁(Pentostatin);局部異構(gòu)酶抑制劑例如局部異構(gòu)酶I抑制劑(寸尹立替康(ironotecan)、4乇泊4齊康(topotecan)禾口局部異構(gòu)酶II才中弗'J劑(胺苯丫口定(Amsacrine)、依4乇泊戒(etoposide)、依4乇泊戒石岸酸鹽、^奪尼泊戒(teniposide));單克隆抗體(阿侖單4元(Alemtuzumab)、吉妥單4元(Gemtuzumabozogamicin)、矛J妥昔單4元(Rituximab)、曲妥J朱單4元(Trastuzumab)、{尹莫單4元(ibritumomabtiuxetan)、西妥昔單^t(Cetuximab)、巾自尼單4元(Panitumumab)、^乇西莫單4元(Tositumomab)、貝^f戈單4元(Bevacizumab));和其它#元腫瘤藥例如4t#唐沖亥普酉吏還原酶4中制劑(羥基脲(Hydroxyurea));腎上腺皮質(zhì)類固醇類抑制劑(米#6坦(Mitotane));酶(天冬酰胺酶和培門冬酶(pegaspargase));抗樣i管試劑(雌氮芥)；和類維生素A(貝沙羅汀(Bexarotene)、異維A酸(Isotretinoin)、維曱酸(ATRA))。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種化學(xué)保護(hù)試劑結(jié)合給藥。所述化學(xué)保護(hù)試劑起到保護(hù)身體或者最小化化學(xué)療法的副作用的目的。這種試劑的例子包括，〗旦是不局限于阿米福汀(amfostine)、統(tǒng)u乙磺酉臾4內(nèi)禾口右雷佐生(dexrazoxane)。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物與放射療法結(jié)合給藥。》丈射物通常通過內(nèi)部傳遞給藥(在癌癥部位Hr入》文射性物質(zhì))或者從使用光子(X射線或7-射線)或微粒輻射的機(jī)器上施用。其中，該結(jié)合療法進(jìn)一步包4舌輻射處理、所述輻射處理可以在4壬何適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行，只要能夠使本發(fā)明治療劑與輻射處理的療法達(dá)到有益效果。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)適當(dāng)?shù)臅簳r停止輻射處理，例如幾天甚至幾周，單獨(dú)給藥本發(fā)明治療劑仍然能夠?qū)崿F(xiàn)有益效果。將本發(fā)明化合物與一種免疫治療劑一起使用將會更有價值。免疫療法的一個方式是通過在遠(yuǎn)離腫瘤的位置對宿主給藥一種疫苗組合物，使宿主產(chǎn)生一種活性全身性胂瘤-特異性免疫應(yīng)答。已經(jīng)^U是議了多種疫苗，包括分離的腫瘤-抗原疫苗和抗獨(dú)特型抗體疫苗。另一種方法是使用來自治療主體的腫瘤細(xì)胞或者這種細(xì)胞的衍生物(參見文獻(xiàn)Schirrmacheretal.(1995)J.CancerRes.Clin.Oncol.121:487的^侖述)。在美國專矛J第5,484,596號中，HannaJr.等人要求〗呆護(hù)一種治療可切除的惡性腫瘤的方法，/人而預(yù)防惡性胂瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，所述方法包括施用外科手術(shù)除去腫瘤，將腫瘤細(xì)胞分散在膠原蛋白酶中，照射本細(xì)胞并且對病人連續(xù)至少三次纟妄種大約107細(xì)^^包的劑量。可以理解本發(fā)明4匕合物可以有凌丈的與一種或一種以上其^也的附屬治療劑結(jié)合施用?？梢杂米鞲綄僦委焺┑倪m當(dāng)?shù)脑噭┑睦影?舌一種5HT1激動劑，例如曲坦類藥物(triptan)(例如舒馬曲i旦(sumatriptan)或"i若才立^,;t旦(naratriptan));—種I7泉苦臥復(fù)Al激動劑；一種EP配位體；一種NMDA調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸拮抗物；一種鈉通道阻斷劑(例如4i莫三。秦(lamotrigine));一種P物質(zhì)拮抗劑(例如，一種NK1拮抗劑)；一種大麻的4匕學(xué)成分(cannabinoid);對乙酰氨基酚或非那西??；一種5-月旨肪氧合酶抑制劑；一種白細(xì)胞三烯受體拮抗體；一種DMARD(例如氨曱蟲菜呤)；力口巴噴丁(gabapentin)和相關(guān)4匕合物；一種三環(huán)4元4中省卩藥(例amitryptilline);—種神經(jīng)細(xì)月包穩(wěn)、定#元癲癇藥；一種單胺能吸收抑制劑(例如文4立法新(venlafaxine));—種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；一種氧化氮合酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；肺瘤壞死因子.alpha.的釋放或作用抑制劑；一種抗體治療劑，例如一種單克隆抗體治療劑；一種抗病毒劑，例如一種核苷抑制劑(例如4立米夫定(lamivudine))或一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥；一種局部的麻醉劑；一種興奮劑，包括咖啡因；一種H2-拮抗劑(例如曱胺呋硫)；一種質(zhì)子泵抑制劑(例如奧梅普拉佐耳)；一種抗酸藥(例如氫氧化鋁或氫氧化鎂)；一種抗腸胃氣脹藥(例如二甲基硅油)；一種減充血劑(例如苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃減(pseudoephedrine)、羥曱哇淋(oxymetazoline)、腎上腺素、萘唑啉、丁下峻啉、六氫脫氧麻黃》威、或左》走去氧麻黃-威合劑(levo-desoxyephedrine);—種止咳藥(例3口曱基p馬"^非、二氬可;f寺因酉同、carmiphen、纟*靜寧、或右美沙、芬(dextramethorphan);一種利尿劑；或一種鎮(zhèn)靜性抗組胺劑或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅-依賴型中性內(nèi)肽酶類，總起來說能夠降解基本上所有的基質(zhì)成分。超過20種基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)節(jié)試劑在藥物發(fā)展研究中，其中至少一半的研究是針對癌癥治療進(jìn)行的。多倫多大學(xué)的研究員已經(jīng)報道了組蛋白去乙?；?HDAC)能夠在3T3細(xì)胞中調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和活性。特別是通過曲古菌素A(TSA)產(chǎn)生的組蛋白去乙?；?HDAC)的承P制作用能夠降j氐mRNA以及明月交酶A(MMP2;IV型膠原蛋白酶)的明膠酶譜活性，其中所述通過曲古菌素A(TSA)產(chǎn)生的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)已經(jīng)表現(xiàn)出能夠防止腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，且其中明膠酶A是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，其本身與肝瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)(AilenbergM.,SilvermanM.，BiochemBiophysResCommun.2002,298:110-115)。另夕卜的最近發(fā)表的i侖述組蛋白去乙?；?HDAC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)關(guān)系的文章是YoungD.A.,etal.,ArthritisResearch&Therapy(關(guān)節(jié)炎研究及;臺療)，2005，7:503。jt匕夕卜，纟且蛋白去乙酰化酶(HDAC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑之間的42共性是其鋅結(jié)合功能性。因此，在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明化合物能夠被用作基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，并且能夠用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)調(diào)節(jié)失靈有關(guān)的病癥?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的過表達(dá)和活化已知能夠?qū)е陆M織石皮壞，并且同時與i午多具體的疾病有關(guān)，所述疾病包括變形性關(guān)節(jié)炎、牙周病、癌癥和動^永粥才羊-更4b癥。本發(fā)明化合物還可以用于治療包括、涉及或者與組蛋白去乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)失靈有關(guān)的疾病。有許多病癥已經(jīng)證明或者已知至少部分的通過組蛋白去乙酰4匕酶(HDAC)活性調(diào)節(jié)，其中，已知組蛋白去乙?；?HDAC)活性在引起疾病方面起到至關(guān)重要的作用，或者，已知或者已經(jīng)-〖正明某些癥狀可以,皮組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑減輕。有希望可以^皮本發(fā)明化合物治療的疾病類型包括^旦不〗義限于阮增生性病癥(例3。癌癥)；一申經(jīng)變性疾病包4舌Huntington's病、聚谷氨酉臾疾病、巾白金森氏癥、阿爾茨海默氏病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)4亍性核上中風(fēng)、變形性肌張力障礙、間歇性斜頸和運(yùn)動障礙、家族性顫動、日勒德拉圖雷特綜合征、彌漫性路易體病、進(jìn)行性核上中風(fēng)、皮克病(Pick's病)、腦內(nèi)出血、原生性脊髓側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、過度生長間隙多發(fā)性神經(jīng)病、色素性^L網(wǎng)膜炎、利伯病、遺傳性痙孿性截癱、進(jìn)行性運(yùn)動性共濟(jì)失調(diào)和香-德綜合征；新陳代謝病，包括2型糖尿??；目艮部退4亍性疾病，包4舌青光眼、與年齡有關(guān)的黃斑變性、Rubeotic青光眼；炎癥性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病，包4舌類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨關(guān)節(jié)炎、少年慢性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、哮喘、脊#主關(guān)節(jié)病、克羅恩氏病、炎癥性腸病結(jié)腸炎Ulcerosa,酒4青性肝炎、糖尿病、Sjoegrens's綜合癥、多發(fā)性^漫化、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、隔膜腎小球病、推間盤性疼痛、全身性紅斑狼癡；包括血管生成的疾病，包纟舌癌癥、牛皮癬、變形性關(guān)節(jié)炎；心理病癥，包括雙極病、精神分裂癥、躁狂癥、憂郁癥和智力衰退；心血管疾病，包括心力衰竭、再狹窄和動脈硬化癥；纖維化疾病，包括肝纖維癥、嚢肺狀纖維化和血管纖維瘤；傳染性疾病，包括真菌傳染病，例如白色念J朱菌、細(xì)菌傳染、病毒感染，例如單純性皰滲、原生動物傳染，例如疸疾、利什曼蟲傳染、伊氏錐蟲布氏錐蟲指名亞種傳染病、弓形體病和球蟲病和造血功能紊亂，包括地中海貧血、貧血和鐮刀形紅細(xì)月包貧血病。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于導(dǎo)致或者抑制細(xì)月包凋亡，只是對正常發(fā)育和體內(nèi)平tf非常重要的生理細(xì)月包死亡過禾呈。細(xì)J包凋亡途徑的改變會造成i午多人類疾病的產(chǎn)生。4乍為細(xì)月包凋亡調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物可以有效的用于治療多種與細(xì)月包凋亡畸變有關(guān)的人類疾病，例如癌癥(特別地，^旦不僅限于，濾泡性淋巴瘤、帶有p53突變的惡性腫瘤、激素依賴型乳房、前列腺和卵巢腫瘤、和癌癥前期損害例如家;^矣性^^瘤多發(fā)性息肉)、病毒感染(包括但不限于，皰滲病毒、天花病毒、埃-巴二氏病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)、自身免疫疾病(包括:但不限于，全身性狼瘡、紅斑狼瘡、免疫調(diào)節(jié)的血管球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸部疾病和自身免疫4唐尿病)、一申經(jīng)變性病癥(包括但不限于，阿爾茨海默氏病、愛滋病有關(guān)的智力衰退、帕金森氏癥，月幾萎縮性側(cè)索^更化、色素性一見網(wǎng)膜炎、脊髓性月幾萎縮和小腦變性)、愛滋病、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、缺血性傷害有關(guān)的心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損害、心律不齊、動脈粥樣硬化癥、毒素-導(dǎo)致的肝疾病或酒精導(dǎo)致的肝臟疾病、血液學(xué)疾病(包括但不限于，慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌骨胳系統(tǒng)退4亍性疾病(包招〃f旦不限于，骨質(zhì)疏^癥和關(guān)節(jié)炎)、乙酰水楊酸-壽丈感性鼻竇炎、嚢腫狀纖維化、多發(fā)性腦脊髓石更化癥、腎病、禾口癌癥疼痛。在一個方面，本發(fā)明^是供了本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防免疫反應(yīng)或免疫調(diào)節(jié)的反應(yīng)和疾病中的應(yīng)用，例如，乂人而預(yù)防或治療經(jīng)過合成的或有機(jī)移植材料、細(xì)胞、器官或組織進(jìn)行全部替換或者部分替換功能組織手術(shù)之后產(chǎn)生的排異現(xiàn)象，所屬功能組織例如心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮月夫、角膜、血管、肺、胰月泉、腸、四肢、肌肉、神經(jīng)組織、十二指腸、小腸、胰腺-胰島-細(xì)胞、包4舌外移才直、等等；或者/人而治療或預(yù)防移才直-抗宿主疾病、自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、曱狀腺炎、淋巴瘤性曱狀腺肺、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病葡萄膜炎、少年-發(fā)病或最新發(fā)病的糖尿病、葡萄力莫炎、巴塞多化曱狀&泉肺、牛皮癬、特異反應(yīng)性皮炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、血管炎、自身抗體調(diào)節(jié)疾病、再生障礙性貧血、Evan's綜合癥、自身免疫性溶血性貧血等等；且進(jìn)一步的能夠治療由于異常免疫反應(yīng)和、或活化造成的傳染性疾病，例如，創(chuàng)傷或病原體導(dǎo)致的免疫失調(diào)癥，包括例如，由B型肝炎和C型肝炎傳染病引起的失調(diào)癥、艾滋病、金黃色葡萄J求菌傳染病、病毒性腦炎、膿毒病、由炎癥性反應(yīng)(例如，麻瘋病)導(dǎo)致?lián)p害的寄生疾病；并且為了防止或者治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如動力永石更化癥、動^永粥樣硬化癥、血管炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動脈炎和心肌炎。此外，本發(fā)明可能用來防止/抑制與基因治療有關(guān)的免疫反應(yīng)，例如將外源基因引入自體細(xì)胞病表達(dá)基因編碼產(chǎn)物。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要治療的患者體內(nèi)免疫反應(yīng)疾病或病癥或一種免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)或病癥的方法，所述方法包括對患者纟會藥治療有效量的本發(fā)明化合物。在一個方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在治療許多神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用，所述神經(jīng)變性疾病非詳細(xì)的名單包括l.在不存在其他突出的神經(jīng)病學(xué)的病征的情況下以進(jìn)4亍性智力衰退為特4i的疾病，例如，阿爾茨海默氏病；阿爾茨海,默氏病的老年性癡45萎縮)；II.進(jìn)行性智力衰退與其他突出的神經(jīng)病學(xué)異常現(xiàn)象結(jié)合的綜合癥，例如，A)主要出玉見在成人身上的癥狀(例如，Huntington's疾病、智力衰退與運(yùn)動性共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森氏癥現(xiàn)象結(jié)合性多系統(tǒng)萎縮癥、進(jìn)4亍性核上中風(fēng)(Steel-Richardson-Olszewski)、彌漫性萊維小體病和corticodentatonigral變性)；和B)主要出現(xiàn)在兒童或年輕人身上的癥狀(例如，Hallervorden-Spatz疾病和進(jìn)4亍性家力矣性月幾肉陣攣性癲癇)；III.姿勢和運(yùn)動逐漸反常綜合癥，例如震顫性麻痹(帕金森氏癥)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上中風(fēng)、變形性肌張力障礙(:扭轉(zhuǎn)痙攣；進(jìn)行性脊柱前凸性步行困難)、間歇性斜頸及其他運(yùn)動障礙、家族性顫動和日勒德拉圖雷特綜合征；IV.進(jìn)行性運(yùn)動性共濟(jì)失調(diào)綜合癥，例如小腦變性(例如，小腦皮質(zhì)退化和裙"覽體腦橋小腦萎縮(OPCA));和脊髓小腦的變性(Friedreich'satazia及其相關(guān)疾病)；V.中央自主神經(jīng)系統(tǒng)衰退綜合癥(香-德綜合征)；VI.肌肉虛弱和消耗性無知覺變化綜合癥(跖骨疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮(例如，嬰兒脊髓性肌萎縮(Werdnig-Hoffman)、少年脊髓性肌萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)及其他家族性脊髓性肌萎縮形式)、原生性脊髓側(cè)索硬化、和遺傳性痙孿性截癱；VII.肌肉虛弱和消耗性知覺變化結(jié)合的綜合癥(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮癥；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)例如朋—骨側(cè)月幾肉萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、過度生長的間隙性多發(fā)性神經(jīng)病(Dejerine-Sottas)和其它形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)?。籚III.進(jìn)行性視覺損失綜合癥，例如，視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、和球后視神經(jīng)炎(利伯氏病)。此外，本發(fā)明化合物還與染色質(zhì)改型有關(guān)。本發(fā)明包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明同時包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包才舌本發(fā)明〗匕合物的7K合物。術(shù)i吾"水合物"包括j旦是不局限于半水化合物、一水化物、二水合物、三水合物等等。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物任意固體或者液體的外觀形式。例如，所述化合物可以處于一種結(jié)晶形態(tài)、處于非結(jié)晶形態(tài)且具有4壬意的顆賴4立度。所述顆粒可以是〗效粉化的、或者可以是塊狀的、微粒顆粒狀、#分末狀、油狀、油懸浮劑狀或者其他任意固體或者液體的物理狀態(tài)。本發(fā)明化合物及其衍生物、片段、類似物、同系物、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物可以與一種藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑一起被整合到藥物組合物中，適用于對患者菱會藥。這種組合物通常包括治療有效量的上述任意一種化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的，治療癌癥的有效劑量是有效的能夠選擇性的導(dǎo)致適當(dāng)?shù)馁樕约?xì)胞終末分化的劑量，同時，此劑量小于能夠給病人帶來毒性的劑量。本發(fā)明化合物可以通過任何合適的方法給藥，所述合適的方法包括但不僅限于，腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、輸液、口服給藥、舌下給藥、口腔《合藥、經(jīng)鼻《會藥、肺部給藥、透皮給藥、局部給藥、陰道給藥、直腸給藥、和透粘月莫纟合藥等等。局部纟合藥還可以包括-使用透皮纟合藥方法，例如，通過透皮貼劑或者離子參滲療法裝置給藥。藥物制劑包括一種固體、半固體或液體制劑(片劑、丸劑、錠劑、膠嚢劑、栓劑、乳膏劑、軟膏、煙霧劑、粉末劑、液體制劑、乳劑、懸濁劑、糖漿、注射劑等等)，所述藥物制劑包含作為活性成分的本發(fā)明化合物，并被適合其所選擇的給藥方式。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物口服給藥，并因此被配置成適合于口服給藥的形式，即，作為一種固體或者液體制劑。適當(dāng)?shù)墓腆w口服制劑包括片劑、膠嚢劑、丸劑、顆粒劑、丹劑、香粉劑和泡騰劑、粉末等等。適當(dāng)?shù)囊后w口服制劑包括溶液、懸浮液、分散體、乳劑、油劑等等。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物^皮配置為一種膠嚢。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，除了活性化合物之外，本發(fā)明組合物還包括一種惰性載體或稀釋劑、一種硬膠囊。本發(fā)明制劑中使用的任何惰性稀釋劑可以是通常使用的任意載體或者稀釋劑，例如，樹膠、淀粉、糖、纖維素材料、丙烯酸鹽或其混合物。一種優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步的包括一種崩解劑(例如，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)和一種潤滑劑(例如，石更脂酸4美)，并且可以另外的包4舌一種或者一種以上的添加劑，所述添加劑選自一種粘合劑、一種緩沖劑、一種蛋白酶抑制劑、一種表面活性劑、一種增溶劑、一種增塑劑、一種乳化劑、一種穩(wěn)定劑、一種增粘劑、一種甜味劑、一種成膜劑或其任意結(jié)合物。此外，本發(fā)明組合物還可以被配制成控制釋放或立即釋放制劑。對于液體制劑、藥學(xué)上可接受的載體可以是水溶液或者非水溶液、混懸液、乳劑或油劑。非水溶劑的例子是丙二醇、聚乙二醇和可注射的有才幾酯，例如，油酸乙酯。水相載體包括水、乙醇/水溶液、乳劑或混懸液，包4舌鹽水和i爰沖劑介質(zhì)。油劑的例子包4舌石油、動物油類、纟直物油類或合成油類，例如，花生油、豆油、石戶物油、橄^覽油、向日葵油和魚-肝油?！等菀夯蚧鞈乙哼€可以包4舌以下成分一種無菌的稀釋劑，例如，注射用水、鹽溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成溶液；抗菌劑，例如，苯曱醇或?qū)αu基苯曱酸曱酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞碌b酸氬鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA);緩沖劑例如醋酸鹽、4寧4象酸鹽或-粦酸鹽，和用于調(diào)整張力的試劑，例如氯化鈉或葡萄^f唐。可以用酸或者石咸來調(diào)節(jié)pHU直，例如，-使用鹽酸或氪氧化鈉。此外，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包4舌粘合劑(例如，阿^立伯橡膠樹、玉米淀粉、白明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜耳豆膠、羥基丙基纖維素、羥氧基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩解劑(例如，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳豆膠、淀粉羥基乙酸鈉、Primogel)、具有不同pH<直和離子強(qiáng)度的《爰沖劑(例如，tris-HCL、醋酸鹽、磷酸鹽)、添加劑例如白蛋白或白明膠，從而防止表面吸收、去污劑(例如，吐溫20、吐溫80、普盧蘭尼克F68、膽汁酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、滲透增強(qiáng)因子、增溶劑(例如，甘油、聚乙烯甘油、環(huán)糊精)、一種助流劑(例如，膠體二氧化硅)、抗氧化劑(例A。，4元壞血酸、焦亞石克酸鈉、丁羥基大茴香醚)、穩(wěn)、定劑(例如，羥基丙基纖維素、羥氧基丙基曱基纖維素)、增粘劑(例如，卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、瓜耳豆膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿斯巴特糖精、檸檬酸)、調(diào)味劑(例如，胡椒薄荷、水楊酸曱酯或桔子調(diào)味品)、防腐劑(例如，乙基汞硫代水楊酸鈉、苯甲醇、對羥苯甲酸)、潤滑劑(例如，石更脂酸、硬脂酸4美、聚乙二醇、十二烷基碌^酸鈉)、流動助劑(例如，月交體二氧化石圭)、增塑劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(例如，卡波姆、羥基丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物涂層(例如，泊洛沙姆或乙二胺書亍生物(poloxamines))、包覆層和成膜劑(例如，乙基纖維素、丙烯酸鹽、聚曱基丙烯酸酯)和/或添力口劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與能夠保護(hù)化合物不被身體快速吸收的載體一起制備成一種例如，控制釋放制劑，包括插入物和孩i嚢密去:J"運(yùn)#r系統(tǒng)。此過禾呈可以^使用生物可降解的生物相49容性聚合體，例如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙二醇酸、月交原蛋白、聚原磷酯和聚乳酸。用于制備這種制劑的方法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講是顯而易見的。所述材料還可以從Alza公司和Nova藥物公司商業(yè)上獲得。脂質(zhì)體懸浮液(包括靶向受感染細(xì)月包的脂質(zhì)體，帶有針對病毒抗原的單克隆抗體)也可以作用藥學(xué)上可4妻受的載體。這種制劑可以才艮據(jù)本領(lǐng)域-技術(shù)人員已知的方法^皮制備，例如，如美國專利第4,522,811號的描述。將口服組合物配制成單位劑量形式是尤其有效的，因為這樣可以方便給藥，并且均一化給藥劑量。這里使用的單位劑量形式是指是與作為單一劑量對接受治療的患者給藥的物理上的離散單元；每一單元包含預(yù)定量的化合物和要求的藥物載體，所述預(yù)定量是計算產(chǎn)生的能夠達(dá)到理想治療效果的量。本發(fā)明化合物單位劑量形式的i兌明是直^妄取決于或者通過所述化合物的獨(dú)特的性質(zhì)，以及希望完成的特定的治療效果、和所述用于治療個體的活性化合物在符合過程中固有的限制來確定的。藥物組合物可以與給藥說明書一起被裝入一種容器、包裝或者分配器中。曰給藥可以連續(xù)重復(fù)幾天或幾年?？诜委熆梢猿掷m(xù)一周或者病人的一生。優(yōu)選的是對患者進(jìn)行連續(xù)5天給藥，之后對患者進(jìn)行4全查,人而確定是否需要進(jìn)4于進(jìn)一步的給藥。纟會藥可以是連續(xù)的或者是間歇性的，例如，在連續(xù)給藥一段時間后停止給藥一段時間。在給藥的第一天，本發(fā)明化合物可以省爭月永內(nèi)給藥，在第二天和此后的一l殳時間內(nèi)可以進(jìn)4亍口月良給藥。包含活性化合物的藥物組合物的制備方法是本領(lǐng)域內(nèi)已知的，例如，可以通過混合、制?；蛘邏褐瞥善^程來制備。本發(fā)明活性治療成分通常與藥學(xué)上可接受的或者可相容的添加劑相混合。對于口服給藥，活性制劑與慣用于口服給藥的添加劑相混合，例如，載體、穩(wěn)定劑或者惰性稀釋劑，并通過慣用的方法轉(zhuǎn)入合適的給藥形式中，例如，如上所述的片劑、包衣片劑、硬明月交月交嚢或者軟明月交月交嚢、水-容液、醇〉容液或者油質(zhì)溶液等等。對患者給藥本發(fā)明化合物的量要低于此化合物在患者體內(nèi)能夠產(chǎn)生毒性的量。在確定的實(shí)施方案中，對患者給藥化合物的量要小于能夠使患者血漿內(nèi)的藥物濃度達(dá)到或者超過該化合物毒性水平的量。優(yōu)選地，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約10nM。在一個實(shí)施方案中，4匕合物在患者血漿內(nèi)的濃度維4爭在大約25nM。在一個實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約50nM。在一個實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約100nM。在一個實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約500nM。在一個實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約1000nM。在一個實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約2500nM。在一個實(shí)施方案中，4匕合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約5000nM。在本發(fā)明實(shí)施過程沖對患者給藥的化合物最優(yōu)量取決于所使用的具體化合物以及需要治療的癌癥類型。定義下面列出了用于描述本發(fā)明所使用的各種各樣的術(shù)語的定義。除非在具體的情況下另有限制，這些定義適用于出現(xiàn)在說明書和權(quán)利要求書中的所有術(shù)語，無論是單獨(dú)出現(xiàn)還是作為大基團(tuán)的一部分出現(xiàn)。"脂肪族基團(tuán)"或者"脂肪族的"是一種非芳香族基團(tuán)，可以是々包和的(例如單4建)或包含一種或一種以上不々包和單位的基團(tuán)，所述不飽和單位例如雙鍵和/或三鍵。脂肪基可以是直鏈的、支鏈51的或者環(huán)形的，包含碳、氫或任意的包含一種或者一種以上的雜原子，并且可以是取代的或者是未被取代的。脂肪基優(yōu)選包含大約1到大約24個原子，更優(yōu)選的包含大約4到大約24個原子，更優(yōu)選的包含大約4-12個原子，更典型地包含大約4到大約8個原子。術(shù)語"?；?是指氫、烷基、部分飽和或完全飽和的環(huán)烷基、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)、芳基和雜芳基取代的羰基基團(tuán)。例如，酰基包括的基團(tuán)例如(Q-C6)烷?；?例如，曱?；⒁阴；?、丙酰、丁酰、戊酰、乙酰、t-丁基乙酰基，等等)、(C3-C6)環(huán)烷基碳?；?例如，環(huán)丙基碳?；h(huán)丁基碳?；?、環(huán)戊基碳酰基、環(huán)己基碳酰基，等等)、雜環(huán)碳?；?例如，吡咯烷基碳?；?、吡咯-2-酮-5-碳酰基、派咬基碳?；?、艱漆碳?；⑺臍暹秽减；?，等等)、芳?；?例如，苯曱酰)和雜芳?；?例如，苯硫基-2-碳?；?、苯硫基-3-碳?；⒋掂?2-碳?；?、吹喃基-3-碳?；?、1H-p比咯基-2-碳酰基、1H-p比咯基-3-碳?；⒈讲b]苯硫基-2-碳?；?，等等)。此外，?；鶊F(tuán)的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基部分可以是在其各自的定義中所描述的任意一種基團(tuán)。當(dāng)表明是"任選取代"時，所述?；鶊F(tuán)可以是未#皮耳又4戈的或<壬選用一種或一種以上取_基(典型；也，一個到三個取代基)取代的基團(tuán)，所述取代基獨(dú)立地選自由下列"取代的"的定義所組成的組中，或者所述?；鶊F(tuán)的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基部分可以分別4要照如上所述的方式以V尤選的或者更優(yōu)選的耳又4戈基,皮耳又代。術(shù)語"烷基"包括直鏈的或者支鏈的基團(tuán)，具有大約l個到大約20個,友原子，優(yōu)選的，具有大約1個到大約12個^灰原子。更優(yōu)選的烷基是具有一個到大約十個碳原子的"低級烷基"。最優(yōu)選的是具有一個到大約八個碳原子的低級烷基。這種基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、特丁基、戊基、異戊基、己基等等。術(shù)語"烯基"包括直鏈或者支鏈基團(tuán)，所述基團(tuán)具有至少一個碳-碳雙一建以及二到大約二十個碳原子或者，優(yōu)選的，二到大約十二個碳原子。更優(yōu)選的，烯基基團(tuán)是具有二到大約十個碳原子的"低級烯基"，且更優(yōu)選的是具有二到大約八個碳原子的"低級烯基"。烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-曱基丁烯基。術(shù)語"烯基，，和"低級烯基"包括具有順式和反式方位的基團(tuán)，或者作為選擇，包括具有"E"和"Z"方位的基團(tuán)。術(shù)語"炔基"包括具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或者支鏈基團(tuán)，該基團(tuán)具有二個到大約二十個石友原子或者，優(yōu)選的，具有二個到大約十二個碳原子。更優(yōu)選的炔基基團(tuán)是具有二個到大約十個碳原子的"低級炔基"，且更優(yōu)選的具有大約二個到八個碳原子的"低級炔基"。炔基基團(tuán)的例子包括炔丙基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔、2-丁炔基和l-戊炔。術(shù)語"環(huán)烷基"包括具有三個到大約十二個石友原子的々包和石友環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的，所述環(huán)烷基基團(tuán)是具有三個到大約八個碳原子的"低級環(huán)烷基"基團(tuán)。這種基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"環(huán)烯基"包括部分非飽和的石友環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)具有三個到十二個碳原子。包含具有兩個雙鏈的部分非飽和碳環(huán)基團(tuán)(可以或者不可以是共扼)的環(huán)烯基基團(tuán)叫做"cycloalkyldienyl"。更優(yōu)選的環(huán)烯基基團(tuán)是具有四到大約八個石友原子的"低級環(huán)烯基"基團(tuán)。這種基團(tuán)的例子包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)已烯基。術(shù)語"烷氧基"包括直鏈或者支鏈含氧基團(tuán)，所述基團(tuán)具有一個到大約十個碳原子，且更優(yōu)選的具有一個到大約抱個碳原子，這種基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語"烷氧基烷基"包括與一種或一種以上烷氧基基團(tuán)相附著的烷基，從而形成單烷氧基烷基和雙烷氧基烷基基團(tuán)。術(shù)語"芳基"單獨(dú)或者在結(jié)合的情況下是指包括一個、兩個或者三個環(huán)基的石友環(huán)芳香族體系，其中，所述環(huán)基可以以支鏈的方式附著在一起或者相互融合。術(shù)語"芳基"包括芳香族基團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯。術(shù)語"碳?；?無論是單獨(dú)使用還是與其他術(shù)語例如"烷氧羰基"結(jié)合使用表示(c=o)。術(shù)語"氨基甲酰"無論是單獨(dú)使用還是與其他術(shù)語例如"芳基氨基曱酰烷基"結(jié)合使用表示C(O)NH。術(shù)語"雜環(huán)基(heterocyclyl)"、"雜環(huán)(heterocycle)"、"雜環(huán)的(heterocyclic)"或者"雜環(huán)的(heterocyclo)"包括4包和的、部分不々包和的和不々包和環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含雜原子，這種環(huán)狀基團(tuán)分別可以被叫做"雜環(huán)基(heterocyclyl)"、"雜環(huán)烯基"、和"雜芳基"，其中，所述雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基的例子包括飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)的黎姿包含1到3個氮原子(例如吡咯烷基、咪唑浣基、哌啶基、哌。秦基、等等)；飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到2個氧原子和1到3個氮原子(例如嗎啉基、等等)；飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到2個硫原子和1到3個氮原子(例如，瘞唑烷基等等)。部分非飽和的雜環(huán)基基團(tuán)的例子包括二氫瘞吩、二氬吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。雜環(huán)基基團(tuán)可以包括一種五《介氮，例如在四唑鹽和吡咬鹽基團(tuán)上。術(shù)語"雜環(huán)"還包括一種雜環(huán)基基團(tuán)，這種雜環(huán)基基團(tuán)與芳基或者環(huán)烷基基團(tuán)相融合。這種融合的二環(huán)基團(tuán)的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。術(shù)語"雜芳基"包括非飽和的雜環(huán)基基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)的例子包括非々包和的3到6元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到4個氮原子，所述基團(tuán)例如吡咯基、吡咯啉基、咪峻淋基、吡哇基、卩比咬基、間二氮苯基、吡。秦基、卩達(dá)n秦基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1,2,3-三哇基、2H-1,2，3-三峻基，等等)、四唑基(例如lH-四唑基、2H-四唑基、等等)，等等；包含1到5個氮原子的非飽和的濃縮雜環(huán)基基團(tuán)例如，。引咮基、異吲咮基、氮茚基、苯并咪唑、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四喳卩達(dá)。秦基(例如，四唑[1，5-b]歧。秦基，等等)等等；包含1到2個氧原子和1到3個氮原子的非々包和的3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，惡唑基、異惡唑基、噁二唑(例如，1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2，5-噁二唑，等等)等等；包含1到2個氧原子和1到3個氮原子的不飽和濃縮雜環(huán)基基團(tuán)(例如苯并惡唑基、苯并噁二唑，等等)；包含l到2個硫原子和1到3個氮原子的不飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，蓉唑基、蓬二唑基(例如，1，2,4-噻二唑基、1，3,4-瘞二唑基、1,2,5-瘞二唑基，等等)等等；包含1到2個硫原子和1到3個氮原子的不飽和濃縮雜環(huán)基基團(tuán)(例如，苯并噻唑基、苯并p塞二唑基，等等)等等。術(shù)語"雜環(huán)烷基"包括雜環(huán)-取代的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)是在雜環(huán)基團(tuán)內(nèi)部具有一個到六個碳原子的"低級雜環(huán)烷基"基團(tuán)。術(shù)語"烷基硫"包括一種直鏈的或者支鏈烷基基團(tuán)，包含與一種二價硫原子相附著的一個到大約十個碳原子。優(yōu)選的烷基硫基團(tuán)具有帶有一個到大約二十個碳原子的烷基基團(tuán)，或者優(yōu)選的，帶有一個到大約十二個碳原子的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的，烷基硫基團(tuán)具有的烷基是一種"低級烷基"，這種低級烷基具有大約一個到八個碳原子。例如，這種低級烷基硫基團(tuán)的例子是曱硫基、乙硫基、丙石克基、丁石克基和己石克基。術(shù)語"芳烷基"或者"芳基烷基"包括芳基取代的烷基，例如，苯曱基、二苯曱基、三苯曱基、苯乙基和二苯乙基。術(shù)語"芳氧基"包括與其他基團(tuán)通過一種氧原子相附著的芳基基團(tuán)。術(shù)語"芳烷氧基"或者"芳基烷氧基"包括與其他基團(tuán)通過一種氧原子相附著的芳烷基基團(tuán)。術(shù)語"氨烷基"包括用氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。優(yōu)選的氨烷基基團(tuán)包括的烷基基團(tuán)具有大約一個到大約二十個碳原子，或者，優(yōu)選的，具有大約一個到大約十二個碳原子。更優(yōu)選的，氨烷基基團(tuán)是一種"低級氨烷基"，其中具有的烷基基團(tuán)具有大約一個或者十個碳原子。最優(yōu)選的是具有低級烷基基團(tuán)的氨烷基基團(tuán)，所述低級烷基具有一個到八個碳原子。這種基團(tuán)的例子包括氨曱基、氨乙基、等等。術(shù)語"烷基胺"表示被一個或者兩個烷基基團(tuán)取代的胺基。優(yōu)選的烷基胺基團(tuán)含有的烷基具有大約一個到二十個碳原子或者優(yōu)選的，一個到大約十二個碳原子。更優(yōu)選的烷基胺基團(tuán)是具有含有一個到大約十個碳原子的烷基基團(tuán)的"低級烷基胺"。最優(yōu)選的是具有低級烷基的烷基胺基團(tuán)，所述低級烷基具有一個到大約八個碳原子。適當(dāng)?shù)牡图壨榛房梢允菃位〈腘-烷基胺或者二基代取的N，N-烷基胺，例如N-甲基胺、N-乙胺基、N,N-二曱基胺、N，N-二乙基胺等等。56術(shù)語"連接體"是指一種與化合物的兩個部分相連接的有機(jī)基團(tuán)。連接體通常包括一種直接4建或者一種原子，例如，氧或者石危、一種單位，例如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、S02、S02NH或者一系列原子，例如取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞曱基可以尋皮O、S、S(O)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的雜芳基、取代的或者未被取代的雜環(huán)所間斷或者中止；其中R8是氫、酰基、脂肪族或者取代的脂肪族。在一個實(shí)施方案中，所述連接體B是1-24個原子，優(yōu)選的具有4-24個原子，優(yōu)選的具有4-18個原子，更優(yōu)選的，具有4-12個原子，最優(yōu)選的，具有大約4-10個原子。術(shù)語"取代的"是指在給定的結(jié)構(gòu)上一個或者一個以上氫基基團(tuán)被另外一種指定的取代基所置換，所述取代基包括但不限于，鹵代、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、硫醇、烷基硫代、芳基硫代、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、烷基磺?；?、烷基磺?；榛⒎蓟酋；榛?、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、氨基碳?；⑼榛被减；?、芳基氨基碳?；⑼檠趸减；?、芳基氧基碳?；?、卣代烷基、氨基、三氟曱基、氰、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、氫氧基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基碳?；榛?、氨基碳酰基烷基、?；?、芳烷氧基碳?；?、羧酸、-黃酸、磺?；㈧⑺?、芳基、雜芳基、雜環(huán)和脂肪族。這可以進(jìn)一步的理解為上述的任意一種取^基可以進(jìn)一步的祐:耳又代。為了方便，這里定義的化學(xué)基團(tuán)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適結(jié)構(gòu)條件下可以是單價化學(xué)基團(tuán)(例如，烷基、芳基等等)或者多化合物基團(tuán)。例如，一種烷基基團(tuán)是指一種單價化學(xué)基團(tuán)(例如，CH3-CH2-)或者，在其他的情況下，雙4建連4妄基團(tuán)可以是烷基，在這種情況下，本領(lǐng)域:忮術(shù)人員可以理解烷基是一種二價基團(tuán)(例如，-CH2-CH2-)這與術(shù)語"亞烷基"相等。相似的，在需要二價基團(tuán)的情況下，可以是"烷氧基"、"烷基氨基"、"芳基氧基"、"烷基硫代"、"芳基"、"雜芳基"、"雜環(huán)"、"烷基"、"烯基"、"炔基"、"脂肪族"或者"環(huán)烷基"，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"烷氧基"、"烷基氨基"、"芳基氧基"、"烷基硫代"、"芳基"、"雜芳基"、"雜環(huán)"、"烷基"、"烯基"、"炔基"，"脂肪族"或者"環(huán)烷基"是指其相應(yīng)的二價基團(tuán)。如這里使用的術(shù)語"鹵素"或者""鹵代"是指選自氟、氯、溴和》典的原子。如這里使用的術(shù)語"異常增生"是指細(xì)胞的不規(guī)則生長。術(shù)語"附屬治療"包括使用能夠減少或者避免與本發(fā)明聯(lián)合治療有關(guān)的副作用的試劑對患者進(jìn)4亍的治療，包括4旦不限于，例如能夠減少抗癌藥毒性作用的試劑，例如，骨吸收抑制劑、心血管〃f呆護(hù)試劑；能夠預(yù)防或者減少與化療、》丈射線療法或手術(shù)有關(guān)的惡心和嘔吐發(fā)生的試劑；或者能夠減少與給藥骨髓抑制劑抗癌藥58有關(guān)的感染發(fā)生的試劑。如這里^f吏用的術(shù)語"血管生成，，是指血管的形成。具體的說，血管生成是一種多步過程，其中內(nèi)皮細(xì)胞重點(diǎn)降解且侵入他們的基質(zhì)細(xì)J包膜，通過空隙基質(zhì)向細(xì)胞凋亡刺激源遷移，在最接近遷徙點(diǎn)的位置增殖，形成血管，并再附著到新形成的基底膜上(參見，F(xiàn)olkmanetal.,Adv.CancerRes.，Vol.43,pp.175-203(1985))。抗血管增生試劑能夠干擾這一過程。能夠干擾這一過程中某些步驟的試劑的例子包括凝血4全蛋白-l、血管抑素、內(nèi)皮抑素、干擾素a和某些能夠妨礙酶作用的化合物，例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，所述酶能夠清掃和創(chuàng)造途徑用于隨后重新形成血管；能夠干擾分子化合物，例如cw/53抑制劑，其中，所述分子是血管細(xì)胞用來將母血管與肺瘤橋聯(lián)在一起的分子；能夠防止形成新血管的細(xì)力包生長的試劑，例如，特定的COX-2抑制劑；和能夠同時干擾多種靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)基化合物。如這里使用的術(shù)語"細(xì)胞凋亡"是指當(dāng)年齡或者細(xì)胞健康狀態(tài)和情況發(fā)出指令時，在功能正常的人和動物細(xì)胞的細(xì)胞核中作為一種信號產(chǎn)生的計劃的細(xì)胞死亡。"細(xì)胞凋亡引誘劑"能夠引發(fā)計劃的纟田力包死亡的過禾呈。如這里使用的術(shù)語"癌癥"表示一種疾病或者紊亂，這種疾病或者紊亂是以細(xì)胞不受控制的分化和入侵其他組織的能力為特;f正的，或者這種疾病或者紊亂是以通過入^f曼直^妄生長進(jìn)入相鄰組織或者通過轉(zhuǎn)移才直入遠(yuǎn)位點(diǎn)為特;f正的。其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多形體、對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物、外消旋物等等。59術(shù)語"裝置"是指任何器具，通常是機(jī)械器具或者電器具，設(shè)計用來進(jìn)行一種特定的功能。如這里使用的術(shù)語"發(fā)育異常"是指異常的細(xì)胞生長。如這里使用的術(shù)語"標(biāo)題化合物的有效量"是指在標(biāo)題治療方法中，當(dāng)作為理想劑量方案的一部分給藥時，能夠產(chǎn)生例如在細(xì)而達(dá)到臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)題化合物的量。這種量在某種程度上可以進(jìn)一步減輕一種或一種以上腫瘤形成疾病癥一夫，所述癥訝犬包括^旦不^f又限于1)減少癌細(xì)胞數(shù)目；2)減少腫瘤大??；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)癌細(xì)胞浸入周邊的器官；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；4)在某種程度上抑制肺瘤生長；5)減輕或者在某種程度上減少與該疾病有關(guān)的一種或者一種以上癥狀；和/或6)減輕或者減少與給藥抗癌劑有關(guān)的副作用。如這里使用的術(shù)語"增生"是指過度的細(xì)胞分裂或者生長。短語"免疫治療劑"是指用于通過接種將免疫供體的免疫性轉(zhuǎn)移到宿主身上的試劑，所述免疫供體例如其他的人或者動物。本術(shù)語包括血清或者7球蛋白的應(yīng)用，所述血清或者7球蛋白包含通過其他個體或者動物產(chǎn)生的抗體；非特異性全身刺激；輔助劑；有效的特定免疫療法；和過繼性免疫療法。過繼性免疫療法是指通過治療劑或者試劑對疾病進(jìn)行治療，所述治療劑或者試劑包括對宿主4妾種壽文感化的、淋巴細(xì)月包、轉(zhuǎn)移因子、免疫核^唐核酸、或者在血清或者7球蛋白中的抗體。在與腫瘤形成、胂瘤生長或者肺瘤細(xì)月包生長同時出現(xiàn)的術(shù)語"抑制"可以通過延遲初始或者繼發(fā)腫瘤的出現(xiàn)、減緩初始或者繼發(fā)腫瘤的發(fā)展、減少初始或者繼發(fā)腫瘤的傳l番、減緩或者減少疾病繼發(fā)效應(yīng)嚴(yán)重程度、阻止胂瘤發(fā)育和4吏腫瘤發(fā)生退化等等來評<介。在才及端的情況下，完成抑制在這里叫估文預(yù)防或者化學(xué)預(yù)防。如這里使用的術(shù)語"轉(zhuǎn)移"是指從原有的腫瘤地點(diǎn)通過血管和'淋巴管在其他組織上產(chǎn)生癌癥來完成的癌細(xì)l包的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移還指在舉交遠(yuǎn)4立點(diǎn)的繼發(fā)癌癥生長。如這里使用的術(shù)語"贅生物"是指一種由過度的細(xì)胞分裂引起的不規(guī)則組織塊。贅生物可以是良性的(非癌癥)、或者是惡性的(癌癥)，并且可以^皮叫估支肺瘤。術(shù)語"腫瘤形成"是指導(dǎo)致腫瘤形成的病理過禾呈。如這里使用的術(shù)語"前期癌癥"是指一種非惡性狀態(tài)，但是這種狀態(tài)如果不治療的話，很有可能發(fā)展成惡性的。術(shù)語"增殖"是指細(xì)胞經(jīng)歷有絲分裂。短語"與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)有關(guān)的疾病或者紊亂"是指一種以不適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)酪氨酸激酶(PTK)活性或者蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的過度活性為特征疾病或者紊亂。其中不適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)酪氨酸激酶(PTK)活性既可以表示為(i)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)在正常情況下不表達(dá)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的細(xì)胞中的表達(dá)；(ii)增加的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)表達(dá)導(dǎo)致不需要的細(xì)胞增殖、分化和/或生長；又可以表示為(iii)減少的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)表達(dá)導(dǎo)致在細(xì)胞增殖、分化和/或生長方面的不需要的減少。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的過度活性是指編碼特定蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的基因的擴(kuò)增或者與細(xì)胞增殖、分化和/或生長紊亂相關(guān)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)活性水平(也就是i兌，隨著蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)水平的增加，細(xì)力包疾病的一種或者一種以上癥狀嚴(yán)重性增加)的產(chǎn)生。過度活性還可以是配位體獨(dú)立活化或者特定活化的結(jié)果，所述特定活化是一種突變的結(jié)果，所述突變例如負(fù)責(zé)配體結(jié)合的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)片段的刪除。短語"放射治療劑"是指在肺瘤形成治療中電磁或者微粒輻射的應(yīng)用。如這里^f吏用的術(shù)語"復(fù)發(fā)"是指癌癥在一,爻時期的緩和之后重現(xiàn)。這可以是由于細(xì)胞從初始癌癥中不完整的清除造成的，并且可以是局部發(fā)生的(發(fā)生在與初始癌癥相同的位點(diǎn))，也可以是地區(qū)性的(在初始癌癥附近，可能發(fā)生在'淋巴結(jié)或者、淋巴組織上)，和/或作為轉(zhuǎn)移的結(jié)果在較遠(yuǎn)位點(diǎn)發(fā)生。術(shù)語"治療"是指任何處理、作用、應(yīng)用、療法等等，其中一種哺乳動物，包4舌人類，以直4妄或者間4妄;也改善該哺乳動物的狀況為目的進(jìn)^亍醫(yī)療球文護(hù)。術(shù)語"疫苗"包括某種試劑，所述試劑通過攻擊表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)的細(xì)月包4吏病人的免疫系統(tǒng)對肺瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如這里使用的術(shù)語"標(biāo)題化合物的有效量，，是指在標(biāo)題治療方法中，當(dāng)作為理想劑量方案的一部分l會藥時，能夠產(chǎn)生例如在細(xì)胞增殖速率和/或細(xì)胞分化狀態(tài)和/或細(xì)胞成活率方面的改變，從而達(dá)到臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)題化合物的量。這種量在某種程度上可以進(jìn)一步減l圣一種或一種以上"中瘤形成疾病癥;]犬，所述癥;)犬包括但不僅限于1)減少癌細(xì)胞數(shù)目；2)減少胂瘤大小；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)癌細(xì)胞浸入周邊的器官；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；4)在某種程度上抑制腫瘤生長；5)62減輕或者在某種程度上減少與該疾病有關(guān)的一種或者一種以上癥狀；和/或6)減輕或者減少與給藥抗癌劑有關(guān)的副作用。如這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在實(shí)體醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動物的組織*接觸且不產(chǎn)生過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等等的鹽，這種鹽具有合理的利益/風(fēng)險比率。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是已知的。例如S.M.Berge等人在文獻(xiàn)J.PharmaceuticalSciences(藥物一牛學(xué)雜志)，66:1-19(1977)中詳細(xì)描述的藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者通過自由基官能團(tuán)與一種適當(dāng)?shù)挠胁艓姿峄蛘邿o才幾酸起作用單獨(dú)制備。藥學(xué)上可4妄受的無毒性的酸加成鹽的例子包括但不僅限于，通過無機(jī)酸形成的具有氨基基團(tuán)的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、好u酸和高氯酸；或者通過有才幾酸形成的具有氨基基團(tuán)的鹽，所述有才幾酸例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、乳糖酸或者丙二酸；或者通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他方法，例如離子交換產(chǎn)生的鹽。其他的藥學(xué)上可接受的鹽包括^f旦不僅限于，己二酸鹽、藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯-黃酸鹽、安息香酸鹽、好u酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基石黃酸鹽、乙基石黃酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸、葡萄糖酸鹽、甘油-壽酸鹽、葡萄糖酸鹽、半辟u酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫石典酸鹽、2-氫氧基-乙基^黃酸鹽、乳;瞎酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂烷石危酸鹽、蘋果酸、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過石克酸鹽、3-苯基丙酸鹽、^岸酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、石更脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、石克^C氰酸鹽、p-甲苯石黃酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿金屬鹽或者堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，等等。更進(jìn)一步的藥學(xué)上可接受的鹽在適當(dāng)?shù)那闆r下包括，無毒性的銨鹽、季銨鹽和使用帶相反電荷的離子形成的胺陽離子，其中所述帶相反電荷的離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、好u酸鹽、-粦酸鹽、硝酸鹽、具有1到6個碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酯"是指能夠在體內(nèi)進(jìn)行水解的酯，并且包括在人體內(nèi)能夠容易的裂解成為母體化合物或其鹽的酯。適當(dāng)?shù)孽セ?，例如，衍生自藥學(xué)上可接受的脂肪族羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)鏈烷酸和鏈烷二羧酸，其中各個烷基或者烯基基團(tuán)最好不要超過6個碳原子。特定的酯的例子包括^旦是不^f又限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。如這里^f吏用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前體藥物"是指本發(fā)明化合物的前體藥物,這種前體藥物在實(shí)體醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動物的組織接觸且不產(chǎn)生過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等等，這種前體藥物具有合理的利益/風(fēng)險比率，并且能夠有效用于其預(yù)定應(yīng)用，如果存在的話，這種前體藥物還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。如這里使用的"前體藥物"是指一種化合物，這種化合物在體內(nèi)可以通過新陳代謝途徑(例如通過水解)改變?yōu)楸景l(fā)明化合物。本發(fā)明前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。侈寸^口，在Bundgaard,(纟扁4尋)，DesignofProdrugs(前體藥物設(shè)計)，Elsevier(1985);Widder,etal,(ed.),MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法)，vol.4，Ac&demicPress(學(xué)術(shù)出版社)(1985);Krogsgaard-Larsen,etal.，(編輯)."DesignandApplicationofProdrugs(前體藥物的i殳"i十禾口應(yīng)用)，TextbookofDrugDesignandDevelopment藥物i殳計和發(fā)展教牙牛書)，Chapter5,113-191(1991);Bundgaard,etal.,JournalofDrugDeliverReviews(藥物傳遞評論雜志)，8:1-38(1992);Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences(藥物科學(xué)雜志)，77:285etseq.(1988);HiguchiandStella(eds.)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems(前體藥物]乍為殺斤型藥物4專遞系纟克)，AmericanChemicalSociety(美國4b學(xué)牙土?xí)?(1975);和BernardTesta&JoachimMayer,"HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology"(藥物的？K解以及前體藥物4戈i射化學(xué)、生物化學(xué)和酶學(xué))，JohnWileyandSons,Ltd.(2002)中的i侖述。如這里4吏用的"藥學(xué)上可接受的載體"包括任意和所有與藥物給藥相融合的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等壓試劑和吸收延遲試劑等等，例如，無菌無熱原的水。在最新片反本的Remington藥物#牛學(xué)中描述了適當(dāng)?shù)妮d體，所述Remington藥物科學(xué)是本領(lǐng)域一種標(biāo)準(zhǔn)參考文件，該文件在此通過引證并入水、菲令氏溶液(finger'ssolutions)、葡萄#唐;容液和5%人血清白蛋白。還可以z使用脂質(zhì)體和無水々某介物例如固定油類。這種々某介和試劑作為藥學(xué)上活性物質(zhì)的應(yīng)用在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。除去任何與活性化合物不相容的J某介或者試劑之外，其他的J某介物或者試劑在本發(fā)明組合物中的應(yīng)用是可以預(yù)計。附加的活性化合物還可以合并于本發(fā)明組合物中。如這里4吏用的術(shù)語"前期癌癥"("pre-cancerous")是指一種非惡性狀態(tài)，但是這種狀態(tài)如果不治療的話，很有可能發(fā)展成惡性的。如這里^f吏用的術(shù)語"患者"是指一種動物。優(yōu)選的所述動物是一種哺乳動物。更優(yōu)選的所述哺乳動物是人。"患者"還指，例如，狗、貓、馬匹、牛、豬、豚鼠、魚、鳥等等。本發(fā)明化合物可以通過附加適當(dāng)?shù)墓δ苄曰鶊F(tuán)來修飾，從而提高選擇的生物性質(zhì)。這種修飾在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，可以包括所有能夠給給定的生物系統(tǒng)(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))增加生物滲透度的修飾、能夠增加口服有效性的修飾、增加溶解度乂人而允許通過注射給藥的修飾，改變新陳代謝的^f奮飾和改變排除速率的《奮飾。合成的化合物可以,人反應(yīng)混合物中分離并進(jìn)一步的用一種方法純4匕，所述方法，例如，柱狀色i普分離法、高壓液相色i普法、或者再結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)計的是，更多的合成通式化同的合成步驟可以以改變的順序進(jìn)4亍，乂人而產(chǎn)生所需化合物。和保護(hù)基方法(保護(hù)和去保護(hù))在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，包括，例如，在R.Larock等人的文獻(xiàn)ComprehensiveOrganicTransformations(綜合有才幾變4奐)，VCHPublishers(出X反牙土X1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts等人的文獻(xiàn)，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(在有才幾合成中的保護(hù)基)，第二片反，JohnWileyandSons(1991);Fieser和M.Fieser等人戶斤著的FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis(用于有才幾合成的Fieser牙口Fieser's^式劑)，JohnWileyandSons(1994);以及L.Paquette編輯的EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis(有機(jī)合成i式劑百-牛全書)，JohnWileyandSons(1995)及其隨后的版本中所描述的。這里描述的化合物包含一種或一種以上不乂十稱中心并因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)體及其他立體異構(gòu)化形式，所述立體異構(gòu)化形式可以按照獨(dú)立的立體化學(xué)進(jìn)行定義，對于氨基酸定義為(R)-或者(S)-，或者定義為(D)-或者(L)-。本發(fā)明包括所有這些可能的異構(gòu)體以及他們的外消旋形式和旋光純形式。光學(xué)異構(gòu)體可以乂人他們各自的具》走光性的前身通過如上所述的方法制備，或者通過分解外消旋混合物制備。所述分解可以在分解試劑參與的情況下，通過色層分離法或者反復(fù)結(jié)晶作用進(jìn)行，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法的結(jié)合進(jìn)行。關(guān)于分離方、法的更詳纟田的4翁述可以在文南大Jacques,etal.,Enantiomers,Racemates,andResolutions(乂于映異才勾4勿、夕卜消力走凈勿和分解)(JohnWiley&Sons，1981)中看到。當(dāng)描述化合物包含烯族雙鏈、其他不飽和的性質(zhì)、或者其他的幾何不對稱性中心時，是指所述化合物包括E和Z型幾何異構(gòu)體和/或順式、反式異構(gòu)體。同樣的，還包括其所有的互變異構(gòu)形式。在這里出現(xiàn)的任意碳碳雙鍵的構(gòu)象只是為了方便表述而選擇的，并不代表一種指定的具體構(gòu)象，除非文中另有表述；這里隨意提到的碳-碳雙鍵或者碳-雜原子雙4建可以表示順式結(jié)構(gòu)或者反式結(jié)構(gòu)，或者這兩種結(jié)構(gòu)以4壬意比例才目;'昆A的〉'昆^4勿。藥物組合物本發(fā)明藥物組合物包括一種治療有效量的本發(fā)明通式化合物和一種或一種以上藥學(xué)上可^妄受的載體或者JU武形劑。如這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑"是指一種無毒的、惰性固體、半固體或者液態(tài)填料、稀釋劑、膠嚢材料或者任意形式的制劑輔劑?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的材料的例子是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗^f唐；環(huán)糊4青，例如a-、|8-和T環(huán)糊精；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸鹽；粉末狀的黃芪膠；麥芽；白明膠；滑石；賦形劑例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄;f覽油、玉米油和豆油；乙二醇，例如丙基乙二醇；酯，例如乙基油酸酯和乙基月桂酸鹽；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氬氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等;參鹽水；雷明氏(Ringes's溶液)；乙醇、和磷酸鹽緩沖液；以及其他的無毒相容性潤滑劑，例如十二烷基石克酸鈉和石更脂酸4美，而且才艮據(jù)配方設(shè)計師的判斷，組合物中還可以包4舌著色劑、釋力丈劑、包覆劑、甜，味劑、調(diào)p未津+和芳香劑、防腐劑和纟元氧4匕劑。本發(fā)明藥物組合物可以口服給藥、腸胃外給藥、通過吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、口腔給藥、陰道給藥或者經(jīng)由才直入物儲藏給藥，優(yōu)選的通過口服給藥或者通過注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任意常用的無毒藥學(xué)上可4妄受的載體、輔助劑或者+某介物。在某些情況下，制劑的pH值可以通過藥學(xué)上可接受的酸、石威或者緩沖液來才交準(zhǔn)，乂人而提高所述通式化合物及其藥物傳遞形式的穩(wěn)定性。如這里4吏用的術(shù)語腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、損害內(nèi)i會藥和顱內(nèi)^合藥的注射或者llr液方法。用于口服給藥的液體劑量形式包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、^f唐漿和酏劑。除了所述活性化合物之外，所述液體劑量形式可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如，水或者其他的溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙基醇、乙基碳酸鹽、乙基乙酸鹽、苯甲醇、苯甲基安息香酸鹽、丙基乙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油類(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄一覽油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫^匕p夫喃曱醇、聚乙基乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。此外惰性稀釋劑，所述口服組合物還可以包括輔助劑，例如潤濕劑、成乳劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味料和芳香劑?？勺⑸渲苿?，例如無菌可注射水懸浮'液或者含油懸浮液，可以才艮據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法，^f吏用適當(dāng)?shù)姆稚┗蛘邼櫇駝┖蛻腋┲苽洹Ｋ鰺o菌可注射制劑還可以是一種溶解于一種無毒性的腸胃外給藥可接受稀釋劑或者溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或者乳劑，例如，在1，3-丁二醇中的〉容液。可以^吏用的可^妄受々某介物和溶劑是水、雷明氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，任何溫和的不揮發(fā)性油都可以使用，這種油可以包括合成的單甘油酯或者甘油二酯。此外，注射劑的制備還可以使用脂肪酉臾，侈'j^口、;由酉臾。所述血管注射劑可以是無菌的，例如，通過使用細(xì)菌隔離濾膜過濾，或者對于無菌固體組合物可以通過加入殺菌劑滅菌，所述無菌固體組合物可以在使用之前溶解或者分散在無菌水或者其他的無菌可注射介質(zhì)中。為了延長藥物作用，理想的情況是減緩藥物從皮下注射或者肌肉注射處吸收。這可以通過利用結(jié)晶材料或者具有低水溶解度的非結(jié)晶材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。所述藥物的吸收率依賴于其溶解速度，而其溶解速度取決于晶粒大小和結(jié)晶形態(tài)。作為選4奪，腸胃外給藥藥物形式的延遲吸收伴隨有所述藥物在油狀j某介物中的溶解或者懸浮?？勺⑸滟A存形式可以通過在可生物降解的聚合物中形成藥物的微嚢基質(zhì)來制備，所述可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙二醇。根據(jù)藥物與聚合物的比例和使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋》丈速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲存可注射制劑還可以通過在脂質(zhì)體或者微乳劑中包覆藥物來制備，所述脂質(zhì)體或者微乳劑要和人體組織相容。用于直腸或者陰道給藥的組合物優(yōu)選是一種栓劑，所述栓劑混合物來制備，所述賦形劑或者載體例如可可脂、聚乙基乙二醇或者一種栓劑用蠟，所述栓劑用蠟在室溫條件下是固體，但是在體溫條件下是液體，因此，可以融化在直腸或者陰道內(nèi)腔中并釋放所述活性化合物。用于口服給藥的固體劑量型式包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這種固體劑量型式中，所述活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體相混合，所述惰性藥學(xué)上可4妄受的l武形劑或者載體例如^寧檬酸鈉或者^岸酸二鈣和/或a)填充物或者增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧基曱基纖維素、藻朊酸鹽、白明膠、聚乙基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、石灰酸鈣、馬鈴薯或者木薯淀4分、海藻酸、某些石圭酸酯和-友酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收4足進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)潤濕劑，例如十六烷醇和單硬—脂酸甘油酯，h)口及收劑，例如高崢土和班脫土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙基乙二醇、十二烷基硫酸鈉，及其混合物。對于膠嚢、片劑和丸劑來講，所述劑量形式還可以包括纟爰沖劑。在軟膠嚢和硬膠嚢中，相似類型的固體組合物還可以被用作填充料，使用例如乳糖或者奶糖以及高分子量聚乙基乙二醇等等的賦形劑。片劑、糖衣劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑量型式可以〗吏用包衣和外殼來制備，所述包衣和外殼例如腸溶衣及其他在藥物制劑領(lǐng)域已知的包衣。他們可以任選的包含不透明劑，還可以是只在腸道某一部分，任選的以一種延遲的方式釋放或者優(yōu)先釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫那度虢M合物的例子包括聚合物和蠟。本發(fā)明化合物用于局部或者透皮給藥的劑量形式包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或者貼片。在無菌情況下將活性組分與一種藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或者要求的緩沖劑相混合。眼用制劑、滴耳劑、眼用庫欠膏、^分劑和溶液也包括在本發(fā)明所述范圍內(nèi)。所述軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝力交除了包含本發(fā)明活性化合物之外，還可以包含f武形劑，例如，動物和一直物脂肪、油類、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙基乙二醇、珪樹脂、高嶺土、石圭酸、滑石和氧^^爭或者^f也們的混合物。粉劑和噴霧劑除了本發(fā)明化合物之外，還可以包含f武形劑，例如乳糖、滑石、-圭酸、氬氧化鋁、^圭酸鈣和聚酰胺4分末，或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧還可以另外包含常用的推進(jìn)劑，例如，氯代氟代石友氫化合物。透皮貼劑具有更多的好處，可以向人體4是供受到控制的化合物傳遞。這種劑量形式可以通過溶解或者將所述化合物分配到合適的介質(zhì)中來制備。吸收增強(qiáng)因子還可以用于增加所述化合物透過皮力夫的通量。該速率可以通過纟是供一種速度對于肺部給藥，本發(fā)明治療劑組合物被配制并在固體或者液體孩史粒形式中通過直^妾給藥，例如，吸入呼吸系統(tǒng)等方式來對患者給藥。用于實(shí)施本發(fā)明的活性化合物的固體或者液體微粒形式包括可吸入大小的顆粒，也就是說，顆粒的尺寸要足夠小，從而可以在吸入之后穿透口腔和喉嚨，進(jìn)入肺的支氣管和肺泡。煙霧治療劑的傳遞，特別是煙霧化的抗生素在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(參見，<列^口VanDevanter等人6勺美國專矛J第5,767,068號，Smith等人所著的美國專利第5,508,269號，和Montgomery的WO98/43,650,所有這些文獻(xiàn)在此通過引i正并入本文)。有關(guān)4元生素的肺部傳遞的討論還可以在美國專利第6,014,969號中發(fā)現(xiàn)，該專利在此通過引i正并入本文。本發(fā)明化合物的"治療有效量，，是指化合物的量，所述化合物的量能夠?qū)χ委煹幕颊弋a(chǎn)生治療作用，并具有對任何醫(yī)療都適用的合理的利益/風(fēng)險比率。治療作用可以是客^L的(即，通過一些測試或者標(biāo)識物可以測量的)，或者是主觀的(即，患者對此作用給出反應(yīng)或者感覺)。上述化合物有效量在大約0.1毫克/公斤到大約500毫克/公斤的范圍內(nèi)，優(yōu)選的在大約1到大約50毫克/7>斤。實(shí)際給藥劑量還可以才艮據(jù)菱合藥途徑不同來變化，而且具有與其他試劑共同^f吏用的可能性?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明化合物和組合物的日常^f吏用總量取決于主治醫(yī)生在堅固醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的決定。用于任意具體病人的具體治療有效劑量水平取決于許多因素，包括等待治療的疾病和疾病的嚴(yán)重性；使用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；病人的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和使用的具體化合物的排泄速度；治療持續(xù)時間；結(jié)合使用或者與4吏用的具體化合物同時給藥的藥物，以及其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)i或已知的相4以因素。對人或者其他動物以單一劑量或者多劑量形式給藥的本發(fā)明化合物的日《合藥劑量可以是例如，乂人O.Ol到50毫克/千克體重或更多，優(yōu)選的，從O.l到25毫克/千克體重。單次劑量組合物可以包含這種劑量或者其固定的因凄t來組成日》合藥劑量。通常，根據(jù)本發(fā)明的治療方法包括對需要這種治療的病人每日以單一劑量或者多劑量給藥大約IO毫克到大約1000毫克的本發(fā)明化合物。這里描述的通式化合物可以，例如，通過注射主合藥、l爭月永纟合藥、動脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)注射給藥或者皮下給藥；或者口服給藥、口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、透粘膜給藥、局部給藥、在一種眼用制劑中給藥、或者通過吸入給藥，給藥的劑量范圍在大約0.1到大約500毫克/千克體重范圍內(nèi)，作為選擇，給藥劑量在1毫克和1000毫克/劑量，每4到120小時，或者根據(jù)特定的藥物的要求來確定。這里的方法包括給藥有效量的化合物或化合物的組合物，乂人而實(shí)現(xiàn)需要的或者要求的作用。一船:的，本發(fā)明化合物每日給藥大約1到6次，或者作為選擇，通過持續(xù)的輸液給藥。這種給藥可以在慢性療法或者急性療法中使用?？梢耘c藥學(xué)賦形劑或者載體結(jié)合使用生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的量取決于接受治療的宿主和給藥的特定方式。一種代表性的制劑包含大約5%到大約95%的活性化合物(w/w)(重量/重量)。作為選擇，這種制劑可以包含大約20%到大約80%的活性化合物。有時可能需要比上面所述的劑量更<氐或者更高的劑量。對于72具體病人的具體劑量和治療方案取決與多種因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀態(tài)、性別、日常飲食、給藥時間、排泄速度、聯(lián)合使用的藥物、疾病、病況或者癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)展程度、病人對疾病、病況或者癥狀的態(tài)度和治療醫(yī)生的判斷。在病人病況改善之后，如果需要的話，可以纟合藥維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或其結(jié)合物。隨后，可以隨著癥狀情況減少給藥劑量或者給藥頻率，或者給藥劑量和給藥頻率，使病況在減輕到理想的水平之后，可以維持改善的病況的水平。但是，在病癥復(fù)發(fā)時，病人可以要求在長期治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行間歇治療。合成方法本發(fā)明的化合物可以通過任意已知的方法進(jìn)行制備，所述方法可以用于制備化學(xué)相關(guān)化合物。用于制造某些中間物的方法包4舌，例如，在參考文獻(xiàn)中"i兌明的方法，例如，在J.MedChem.2003,46，1116-1119和J.MedChem.2003，68，6447-6450中說明的方法。必需的起始材料可以通過有4幾化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這里描述了這種起始材料的制備方法，并提供了非限制性例子。做為選的方法來獲得。'"'。'、'一'5'、、"、才艮據(jù)下面代表性的合成方案，可以更好的理解本發(fā)明化合物和方法，下面的合成方案只是描述了本發(fā)明化合物可能的制備方法，只起到圖解作用，并不作為對本發(fā)明范圍的限制。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>結(jié)合下面的實(shí)施例，本發(fā)明的化合物和方法可以被更好的理解。這里的實(shí)施例只起到圖示作用，并不作為對本發(fā)明范圍的限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，這里7>開的實(shí)施方案的多種變化和<奮飾都是顯而易見的，在不脫離本發(fā)明精髓和所附片又利要求書要求保護(hù)的范圍的情況下，這些變化和{奮飾包4舌，^旦不〗又限于，關(guān)于化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、關(guān)于取代基的修飾、關(guān)于書f生物的修飾、關(guān)于本發(fā)明制劑和/或方法的修飾。實(shí)施例l:5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-N-氫氧基-2,4-二曱基-lH-p比咯-3-曱酰胺(化合物l)的制備步驟la.5-氟代口引哚-2-酉同(化合物102)向化合物101(6.0克、36毫摩爾)、乙基乙二醇(95毫升)和水合聯(lián)氨(2.6克，52毫摩爾)的混合物中加入KOH(4.07克，73毫摩爾)。在8(TC下攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后冷卻到室溫，并倒入冰冷的水中。用12N鹽酸調(diào)節(jié)上述混合物的pH值，并且在室溫條件下攪拌12小時。然后用乙酸乙酯4是耳又混合物。收集有機(jī)相，蒸發(fā)產(chǎn)生黃色固態(tài)產(chǎn)物102(4.5克，81.9%)。LCMS:m/z152(M+l),&NMR(DMSO-d6)53.46(s,2H)，6.95(m,3H),10.35(s,lH)。步驟lb.叔丁基2-(氫氧基亞氨)-3-氧丁酸酯(化合物104)向4匕合4勿103(69.52克，44摩爾)在冷i卩到5。C的)水乙酉吏(500毫升)的溶液中逐滴加入亞硝酸鈉(32.5克，0.446摩爾)在水中(50毫升)的冷溶液。攪拌混合物1小時并容許靜止4小時，在此期間內(nèi)，溫度回暖至室溫。不需要進(jìn)^f亍進(jìn)一步^是純就可以將該混合物-使用在下一步-驟中。LCMS:m/z188(M+l)。步驟lc.2-叔丁基4-乙基3，5-二曱基-lH-吡咯-2,4-二羧酸鹽(化合物105)攪拌上述混合物(104)并按照一定速度福爾分部加入鋅粉(84克，1.29摩爾)從而使混合物的溫度低于8CTC。在加入完成之后，將混合物加熱到60°C1小時。并向上述混合物中加入乙基乙酰乙酯(60克，0.46摩爾)，在85。C下回流4小時。過濾混合物乂人而除去處于熱狀態(tài)下的鋅粉，將濾出液倒入1升的冰中并維持過夜。過濾'沉淀物/人而獲4尋產(chǎn)物105(29克，24.7%),不需要進(jìn)行進(jìn)一步提純就可以將該固體4吏用在下一步驟中。LCMS:m/z268(M+l).步驟ld.乙基2,4-二曱基-lH-p比咯-3-羧酸鹽(化合物106)用1M碌u酸(240毫升)處理105(12克，45毫摩爾)在乙醇(325毫升)中的溶液。在65。C條件下攪拌溶液4小時，然后冷卻到室溫并且蒸發(fā)大部分乙醇，用二氯曱烷才是耳又?；旌嫌胁艓讓硬⒂寐礲酸鎂干燥。在除去溶劑之后，獲4尋4且品506(3克，40%)。用柱狀色語分離法(硅膠，用10/1石油/乙基乙酸鹽)純化粗品從而獲得褐色固態(tài)產(chǎn)物106(1.5克，20%)。LCMS:m/z168(M+l),&NMR(DMSO-d6)S2.10(s,3H),2.35"，3H)，4.13(q,2H),6.37(s，1H)，10.85(s,1H)。步驟le.乙基5-曱酰基-2,4-二甲基-lH-他咯-3-羧酸鹽(化合物107)通過滴液漏斗在30分鐘內(nèi)向二甲基曱酰胺(2克，27毫摩爾)在10。C的的溶液中加入POC13(2.6毫升)在10毫升二氯曱烷中的溶液。在加入之后，在室溫條件下攪拌混合物20分鐘。向混合物中加入二氯曱烷(10毫升)。當(dāng)內(nèi)部溫度降低到5。C時，在一,J、時的時間內(nèi)，通過滴液漏斗向攪拌的冷卻后的混合物中加入化合物506在二氯曱》克(10毫升)的溶液，然后在回流溫度下攪拌混合物30分鐘，然后將混合物冷卻到30°C,加入乙酸鈉(17克，125毫摩爾)在水中(100毫升)的溶液。將反應(yīng)混合物再次回流加熱30分鐘。然后冷卻到室溫，用二氯曱烷(4x100毫升)提取水層。用鹽水洗滌混合的有機(jī)相，干燥并且蒸發(fā),人而產(chǎn)生灰色固態(tài)產(chǎn)物107(4.42克，90%)。LCMS:m/z196(M+l),if!NMR(DMSO-d6)51.35(t,J3H)，2.23(s，3H)，2.48(s,3H)，4.12(q,2H),9.60(s，1H)，10.58(s,1H).步驟lf.5-甲?；?2,4-二曱基-lH-p比咯-3-羧酸(化合物108)向化合物507(7.2克，37毫摩爾)在乙醇(60亳升)中的溶液中加入KOH(6.2克，111毫摩爾)在水中(400毫升)中的溶液?；亓骷訜峄旌衔镏钡椒磻?yīng)完成。將混合物冷卻到室溫并且用二氯曱烷提取水層。使用1NHC1將水層酸化到pH值二2。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌并且干燥產(chǎn)生黃色固態(tài)產(chǎn)物108(5.5克，89%)。LCMS:m/z168(M+l),NMR(DMSO-d6)52.40(s,3H),2.43(s,3H)，9.24(s,lH),12.14(bs,2H)。步驟1§.5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-N-氫氧基-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-甲酰胺(化合物l)(4,0克，24毫摩爾)、102(3.6克，24毫摩爾)和吡咯烷(2毫升)在乙醇(200毫升)中的混合物攪拌并且加熱到78°C6小時。過濾混合物從而產(chǎn)生黃色固體，干燥產(chǎn)生產(chǎn)物1(5.5克，77%)。LCMS:m/z301(M+l),&NMR(DMSO-d6)S2.39(s，3H),2.42(s，3H),6.82(m，2H),7.77(s，1H),7.80(m,1H),10.93(s,1H),12.23(s,1H),13.86(s,1H).實(shí)施例2.N-(2-(氫氧基氨基甲酰)乙基)5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二甲基-111』比咯-3-甲酰胺(化合物2)的制備步驟2a.曱基3-(5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-11^-他咯-3-甲酰胺基)丙酸鹽(化合物110-2)在室溫條件下，向1(0.5克，1.67毫摩爾)在二曱基曱酰胺(35毫升)的攪拌后的溶液中連續(xù)加入HOBt(1.02克，7.52毫摩爾)、三乙胺(2.12毫升，15.03毫摩爾)、ECDI'HC1(1.44克，1.52毫摩爾)和甲基3-丙酸酯鹽酸鹽(0.7克，5.0毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物24小時隨后用水(20毫升)、生理鹽水(20毫升)和飽和重碳酸溶液(20毫升)稀釋，隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并收集固體，用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物110-2(0.44克，68.3%)。LCMS:m/z386(M+l),NMR(DMSO-d6)52,38(s,3H)，2.41(s,3H),2.50(t，2H),3.44(t，2H)，3.62(s,3H),6.85(m,2H)，7.71(m,3H)，10.86(s,1H),13.69(s，1H)。步驟2b.N-(2-(氫氧基氨基曱酰)乙基)5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-曱酰胺(化合物2)在冰浴條件下，將NaH(600/0，936毫克，23.4毫摩爾)逐滴加入氫氧基氯化銨(1.08克，15.6毫摩爾)在二曱基甲酰胺(25毫升)的溶液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入110-2(.0.2克，0.52毫摩爾)在DMSO(3毫升)中的溶液。在0。C下將混合物攪拌2小時，過濾，用二曱基甲酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下除去二甲基甲酰胺，純化從而得到黃色固體2(25毫克，12.5%)。LCMS:m/z387(M+l),^NMR(DMSO-d6)S2.25(t,2H)2.41(s,3H),2.43(s,3H),6.85(m,2H)，7.64(t,1H)，7.71(s,1H),7.727(m,1H),8.75(s,1H)，10.47(s，1H),10.89(s,1H),13.68(s,1H)。實(shí)施例3:N-(3-(氫氧基氨基曱酰)丙基)5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-曱酰胺(化合物3)的制備步驟3a:曱基4-(5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-lH-p比咯-3-甲酰胺基)丁酸酯(化合物110-3)在室溫條件下，向化合物1(0.5克，1.67毫摩爾)在二曱基甲酰胺(35毫升)攪拌后的溶液中加入連續(xù)加入HOBt(1.02克，7.52毫摩爾)、三乙胺(2.12毫升，15.03毫摩爾)、ECDI.HC1(1.44克，1.52毫摩爾)和曱基4-丙酸酯鹽酸鹽(0.77克，5.0毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物24小時隨后用水(20毫升)、生理鹽水(20毫升)和々包和重石友酸溶液(20毫升)稀釋，隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并收集固體，用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物110-3(0.32克，48.3%)。LCMS:m/z400(M+l)，力NMR(DMSO-d6)31.77(m,2H),2.39(m,4H),2.42(s,3H),2.49(s，3H),3.23(t，2H),6.85(m,2H)，7.60(t，1H),7.67(s,1H)，7.71(m,1H),10.89(s,1H),13.68(s，1H)。步驟3b.N-(3-(氫氧基氨基曱酰)丙基)5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2，4-二曱基-lH-p比咯-3-甲酰胺(化合物3)在冰浴條件下，將NaH(600/0，900毫克，22.5毫摩爾)分部分加入氫氧氨基鹽酸鹽(1.04克，15毫摩爾)在二曱基甲酰胺(25毫升)的溶液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入110-3(.0.2克，0.5毫摩爾)在DMSO(3毫升)中的溶液。在(TC下將混合物攪拌2小時，過濾，用二甲基曱酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下除去二曱基曱酰胺，純化從而得到黃色固體3(21.0毫克，10.5%)。LCMS:m/z401(M+l),NMR(DMSO-d6)31.73(t,2H)，2.02(t,2H),2.38(s,3H)，2.41(s,3H),2,43(t，2H),6.85(m，2H),7.66(t,1H),7.72(s,1H)，7.76(m，1H),8.70(s,1H),10.40(s,1H)，10.88(s,1H)，13.68(s,1H)。實(shí)施例4:N-(5-(氫氧基氨基曱酰)戊基)5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-lH-p比咯-3-甲酰胺(化合物4)的制備步驟4a.曱基6-(5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-甲酰胺基)己酸鹽(化合物110-4)在室溫條件下，向化合物1(0.5克，1.67毫摩爾)在二甲基曱酰胺(35毫升)攪拌后的溶液中加入連續(xù)加入HOBt(1.02克，7.52毫摩爾)、三乙胺(2.12毫升，15.03毫摩爾)、ECDI.HC1Cl.44克，1.52毫摩爾)和甲基6-丙酸酯鹽酸鹽(0.91克，5.0亳摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物24小時隨后用水(20毫升)、生理鹽水(20毫升)和飽和重石友酸溶液(20毫升)稀釋，隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并收集固體，用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物110-4(0.47克，65.8%)。LCMS:m/z428(M+l),丄HNMR(DMSO-d6)S1.33(m,2H),1.54(m，4H),2.32(t,2H),2.42(s，3H)，2.50(s,3H),3.20(t，2H)，3.59(s,3H)，6.85(m，2H),7.60(t,1H),7,69(s,1H)，7.71(m，1H),10.88(s,1H)，13.67(s,1H)。步驟4b.N-(5-(氫氧基氨基甲酰)戊基)5-((Z)-'(5-氟代-2-二氫"引咮-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-曱酰胺(化合物4)在(TC條件下，將NaH(60%,846毫克，21.3毫摩爾)分部分加入氫氧氨基鹽酸鹽(0.93克，14.0毫摩爾)在二甲基曱酰胺(25亳升)的溶液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入110-4(.0.2克，0.47毫摩爾)在DMSO(3毫升)中的纟容液。在0°C下將混合物攪拌2小時，過濾，用二曱基曱酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下除去二甲基甲酰胺，純化從而得到黃色固體4(22.6毫克，11.2%)。m.p.209.7。C(分解)，LCMS:m/z429(M+l),NMR(DMSO-d6)S1.27(m,2H),1.48(m,4H),1.94(t，2H),2.38(s，3H),2.40(s，3H)，3.12(t,2H)，6.87(m,2H),7.60(t,1H)，7.69(s，1H)，7.72(m，1H),8.63(s，1H),10.32(s,1H)，10.82(s，1H),13.65(s，1H)。實(shí)施例5.(Z)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-N-(2-(4-(氫氧基氨基曱酰)苯氧基)乙基)-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-甲酰胺(化合物8)的制備步驟5a.曱基4-(氰甲氧基)安息香酸鹽(化合物201)向曱基4-氫氧基安息香酸鹽(5.0克，32.9毫摩爾)在二曱基曱酰胺(50毫升)的溶液中加入2-氯乙酰腈(2.5克，32.9毫摩爾)和K2C03(13.6克，98.6毫摩爾)。在50。C下4覺拌混合物4小時。加入水(100毫升)并將所得固體過濾/人而產(chǎn)生白色固體狀的產(chǎn)物201(6.2克，98%)。該固體無需進(jìn)行進(jìn)一步4是純就可以在下一步中^f吏用。LCMS:192[M+l]+,步驟5b.曱基4-(2-氨基乙氧基)安息香酸鹽(化合物202)在氮?dú)鈼l件下，在回流溫度下攪拌(1.5克，7.8毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液。在30分鐘內(nèi)逐滴加入BH3Me2S(3.9毫升，7.8毫摩爾)。刈1容液回流4小時并冷卻到室溫。力口入6NHC1(3毫升)然后4夸混合物回力t0.5小時，隨后冷卻至0。C。過濾反應(yīng)混合物并且濃縮濾液乂人而產(chǎn)生白色固體狀的并且制品202(2.3克)。該固體無需進(jìn)4亍進(jìn)一步才是純就可以在下一步中4吏用。LCMS:196[M+l]+。步驟5c.(Z)-曱基4-(2-(5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-曱酰胺基)乙氧基)安息香酸鹽(化合物203)向攪拌后的化合物109(0.5克，1.67毫摩爾)在四氪吹喃(150毫升)在0。C下的溶液中連續(xù)地加入HOBt(0.34克，2.8毫摩爾)、三乙胺(0.6毫升，4.18毫摩爾)，ECDI.HC1(0.48克，2.8毫摩爾)和化合物202(0.6克，3.33毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物整夜隨后蒸發(fā)去掉溶劑，用水(50毫升)、生理鹽水(50毫升)和飽和重碳酸溶液(50毫升)稀釋。隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并收集固體，用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物(550毫克，69%)。LCMS:478[M+l]+，^麗R(DMSO-d6):S2.40(s,3H)，2.43(s,3H),3.63(m,2H)，3.82(s，3H),4.20(t，2H)，6,92(m,2H)，7.07(d,2H),7.70(m，2H)，7.84(s,1H),7.91(d,2H)，10,88(s，1H)，13.68(s,1H)。步驟5d.(Z)-4-(2-(5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-甲酰胺基)乙氧基)安息香酸(化合物8)在0。C條件下，將NaH(60。/0,650毫克，15.75毫摩爾)分部分加入氫氧氨基鹽酸鹽(750毫克，10.5毫摩爾)在二甲基曱酰胺(15毫升)的纟容液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入化合物203(500毫克，1.05毫摩爾)在二曱基曱酰胺(25毫升)中的溶液。在0匸下將混合物攪拌0.5小時，過濾，用二曱基曱酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下除去二甲基曱酰胺，純化/人而得到黃色固體，將此固體純化就得到黃色固體狀的產(chǎn)物8(65毫克，17%)。LCMS:479[M+l]+,^NMR(DMSO-d6):S2.39(s,3H),2.41(s,3H)，3.59(m,2H),4.15(t，J=5.7Hz,2H),6.83(m，4H),7.69(m，5H)，8.85(s，1H),10.84(s,1H),11.02(s,1H),13.67(s，1H)。實(shí)施例6:(Z)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-N-(6-(氫氣基(曱基)氨基)-6-氧己基)-2,4-二曱基-1!^-吡咯-3-甲酰胺(化合物9)的制備在0。C條件下，將NaH(600/0,700毫克，17.55毫摩爾)分部分加入N-甲基氫氧氨基鹽酸鹽(1克，11.7毫摩爾)在二曱基曱酰胺(15毫升)的溶液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入化合物110-4(0.5克，1.15毫摩爾)在二曱基曱酰胺(25毫升)中的溶液。在0。C下將混合物攪拌15分鐘，過濾，用二曱基曱酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下濃縮乂人而^f到黃色固體，將此固體純化就得到黃色固體狀的產(chǎn)物9(150毫克，35%)。LCMS:443[M+l]+，^NMR(DMSO-d6):S1.28(m,2H)，1.47(m,4H),2.31(m,2H),2.38(s，3H),2.40(s,3H)，3.06(s,3H),3.15(m，2H),6.83(m，2H),7.60(t,J=5.85Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.73(m,1H),9.72(s,1H)，10.86(s,1H)，13.65(s，1H)。實(shí)施例7:N-(2-氨基苯基)-5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-111-他咯-3-甲酰胺(化合物10)的制備向才覺拌后的化合物109(0.2克，0.67毫摩爾)在二曱基曱酰胺(30毫升)在0。C下的溶液中連續(xù)地加入HOBt(0.136克，1.0毫摩爾)、三乙胺(0.24毫升，1.67毫摩爾)，ECDI.HC1(0.192克，1.0毫摩爾)和苯-l，2-二胺(0.2克，2.0毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物72小時隨后用水(20毫升)、生理鹽水(20毫升)和飽和重碳酸溶液(20毫升)稀釋。隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并收集固體，用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物10(0.13，50.03%)。LCMS:391[M+l]+，^NMR(DMSO-d6):S4.83(s,2H)，6.58(t,J=7.2Hz,1H)，6,78(d，1H)，6.84(m,1H)，6.92(t，J=7.8Hz，2H),7.25(d,1H),7.74(m,2H)，9.00(s，1H),10.90(d，1H)，13.75(s,1H),&NMR(DMSO-D20)S2.41(s,3H)，2.44(s,3H)，6.62(t，J=7.4Hz,1H),6.78(d,1H)，6.89(m,1H)，6.95(m,2H),7.19(d,1H),7.67(m，2H)。實(shí)施例8:5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-N-(2-(4-((E)-3-(氫氧基氨基)-3-氣丙基-1-烯基)苯氣基)乙基)-2,4-二甲基-111-吡咯-3-曱酰胺(化合物14)的制備步驟8a.(E)-甲基3-(4-(2-溴代乙氧基)苯基)丙烯酸鹽(化合物301)(4-氫氧基苯基)丙烯酸鹽(2,0克，11.24毫摩爾)在二曱基甲酰胺(2.5毫升)的溶液中加入1,2-二溴代乙火克(40毫升)、K2C03(4.66克，33,7毫摩爾)。在9CTC才覺拌混合物6小時并且過濾。蒸發(fā)濾液從而產(chǎn)生白色固體狀的產(chǎn)物301(3.05克，95.2%)。LCMS:286[M+l]+。步驟8b.(E)-曱基3-(4-(2-(1,3-二氧異吲哚-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酸鹽(化合物302)將化合物301(1.5克，5.26毫摩爾)、鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.07克，5.79毫摩爾)的混合物在二曱基甲酰胺(20毫升)中的溶液在IO(TC下攪拌4小時。冷卻反應(yīng)物并過濾所得固體。在減少的壓力下濃縮filtrate乂人而產(chǎn)生白色固體狀的產(chǎn)物302(1.75克，95.1%)。LCMS:352[M+l]+。步驟8c.(E)-甲基3-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙烯酸鹽(化合物303)向化合物302(1.85克，5.26毫摩爾)在EtOH(25毫升)的混懸液中加入水合聯(lián)氨(0.4毫升，7.89毫摩爾)。回流合成混合物10小時并且過濾。濃縮濾液/人而產(chǎn)生所需產(chǎn)物303(1.1克，95%)。LCMS:222[M+l]+。步驟8d.(E)-曱基3-(4-(2-(5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚_3-亞基)甲基)-2，4-二曱基-111-吡咯-3-曱酰胺基)乙氧基)苯基)丙烯酸鹽(化合物304)向攪拌后的化合物109(0.5克，1.67毫摩爾)在四氫吹喃(150毫升)在0。C下的溶液中連續(xù)地加入HOBt(0.34克，2.5毫摩爾)、三乙胺(0.94毫升，6.68毫摩爾)，ECDIHC1(0.48克，2.5毫摩爾)和化合物化合物303(0.44克，2.0毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物整夜隨后蒸發(fā)去掉溶劑，用水(50毫升)、生理鹽水(50毫升)和々包和重石灰酸溶液(50毫升)稀釋。隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物304(630毫克，75%)。LCMS:504[M+l]+,'H麗R(DMSO-d6):S2.39(s，3H)，2.41(s，3H),3.59(m,2H),3.69(s，3H)，4.15(t，J=4.5Hz,2H),6.45(d，1H)，6.94(m,4H),7.65(m,6H),10.87(s,1H)，13.66(s，1H)。步驟8e,5-((Z)-(5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-N-(2-(4-((E)-3-(氫氧基氨基)-3-氧丙基-1-烯基)苯氧基)乙基)-2,4-二曱基-111-敗咯-3-曱酰胺(化合物14)在0。C條件下，將NaH(60%，894毫克，22.3毫摩爾)分部分加入氫氧氨基鹽酸鹽(1.035克，14.9毫摩爾)在二曱基曱酰胺(15毫升)的溶液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入4匕合物304(750毫克，1.49毫摩爾)在二甲亞石風(fēng)(40毫升)中的溶液。在O'C下將混合物攪拌15分鐘，過濾，用二甲基甲酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下濃縮濾液，爿夸此沉淀物純化就J尋到黃色固體狀的標(biāo)題化合物14(25毫克，3.3。/o)。LCMS:505[M+l]+，'HNMR(DMSO-d6):S2.38(s，3H)，2.41(s,3H)，3,58(m,2H),4.13",J=5.4Hz,2H)，6.27(d,1H),6.98(m，4H),7.41(d，1H)，7.48(d，2H)，7.69(s，1H)，7.75(m,1H)，7.81(m，1H)，10.87(s，1H)，13.66(s，1H)。實(shí)施例9:(Z)-5-((5-氟代-2-二氬吲哚-3-亞基)甲基)-N-(7-(氫氣基l-氨基)-7-氧庚基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-甲酰胺(化合物15)的制備步驟9a.(Z)-曱基7-(5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2，4-二曱基-1^比咯-3-曱酰胺基)庚酸鹽(化合物110-15)向攪拌后的化合物109(220.0毫克，0.73毫摩爾)在二曱基甲酰胺(15毫升)在室溫下的溶液中連續(xù)地加入HOBt(148.6毫克，1.1毫摩爾)、三乙胺(0.21毫升，1.46毫摩爾)，ECDI.HCl(210.2毫克，1.1毫摩爾)和曱基7-氨基庚酸鹽鹽酸鹽(157.1毫克，0.8毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物24小時隨后用水(20毫升)、生理鹽水(20毫升)和^L和重石友酸溶液(20毫升)稀釋。隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并用水洗滌收集的固體，千燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物110-15(0.3克，93.2%)。LCMS:442[M+l]+;NMR(DMSO-d6):51.31(m，4H)，1.50(m,4H)，2.31(t，J=7.35Hz，2H),2.40(s，3H),2.42(s，3H)，3.19(m，2H),3.59(s,3H)，6.87(m,2H)，7.71(m,3H),10.91(s，1H),13.67(s，1H)。步驟9b,(Z)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-N-(7-(氫氧基氨基)-7-氧庚基)-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-甲酰胺(化合物15)在冰浴溫度條件下，將NaH(600/。，140毫克，3.5毫摩爾)分部分加入氫氧氨基鹽酸鹽(160毫克，2.3毫摩爾)在二曱基甲酰胺(3毫升)的溶液中。0.5小時之后，向上述混合物中加入110-15(100.0毫克，0.23毫摩爾)在二曱亞石風(fēng)(5毫升)中的溶液。在0。C下將所得混合物攪拌15分鐘，過濾，用二曱基曱酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下濃縮濾液，將此沉淀物通過初步的高壓液體色譜法純化就得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(63毫克，63%)。m.p.2210C(decomp.)LCMS:443[M+l]+;^NMR(DMSO畫dJ:S1.29(m,4H)1.48(m，4H),1.93(t，J=7.2Hz,2H)，2,38(s，3H),2.40(s,3H)，3.19(m，2H)，6.87(m,2H)，7,69(m,3H)，10,31(s，1H)，10.87(s，1H)，13.65(s，1H)。實(shí)施例10:(Z)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-N-(8-(氫氧基l氨基)-8-氧辛基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-甲酰胺(化合物16)的制備步驟10a.(Z)-甲基8-(5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-111-他咯-3-曱酰胺基)辛酸鹽(化合物110-16)向攪拌后的化合物109(500毫克，1.67毫摩爾)在二甲基曱酰胺(40毫升)在室溫下的溶液中連續(xù)地加入HOBt(337.8毫克，2.5毫摩爾)、三乙胺(0.94毫升，6.68毫摩爾)，ECDI'HC1(477.8毫克，2.5毫摩爾)和曱基8-氨基辛酸鹽鹽酸鹽(385.3毫克，1.84毫摩爾)。在室溫條件下攪拌混合物24小時隨后用水(20毫升)、生理鹽水(20毫升)和飽和重石友酸溶液(20毫升)稀釋。隨后用10摩爾/升的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到11-12。過濾混合物并用水洗滌收集的固體，干燥，獲得粗品黃色固體產(chǎn)物110-16(0.62克，86.1%)。LCMS:456[M+l]+;NMR(DMSO-d6):S1.28(m,6H),1.50(m,4H),2.28(t，J=7.35Hz,2H)，2.38(s,3H)，2,40(s,3H)，3,20(m,2H),3.56(s,3H)，6,84(m,2H)，7.69(m，3H),10.87(s,1H),13.65(s，1H)。步驟10b.(Z)-5-((5-氟代-2-二氬吲哚-3-亞基)曱基)-N-(8-(氫氧基氨基)-8-氧辛基)-2，4-二曱基-111-吡咯-3-曱酰胺(化合物16)在水浴溫度條件下，將NaH(60。/。，736毫克，18.4毫摩爾)分部分加入氫氧氨基鹽酸鹽(855毫克，12.3毫摩爾))在二甲基曱酰胺(15毫升)的溶液中。攪拌0.5小時之后，向上述混合物中加入110-16(560毫克，1.23毫摩爾)在二曱亞石風(fēng)(25毫升)中的溶液。在0。C下將所得混合物攪拌30分鐘，過濾，用二曱基甲酰胺洗滌殘余物，在減少的壓力下濃縮濾液，乂人而產(chǎn)生一種沉淀物，將此沉淀物通過初步的高壓液體色譜法純化就得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物16(40毫克，7%)。m.p.213.7°C(decomp.).LCMS:457[M+l]+;NMR(DMSO-d6):S1.27(m,6H)1.47(m,4H)，1.92(t，J=6.9Hz,2H),2.38(s,3H)，2.40(s,3H),3.18(m,2H),6.87(m,2H),7.70(m,3H)，8.66(s，1H),10.32(s,1H)，10.88(s，1H),13.66(s,1H)。實(shí)施例11:(Z)-N-(6-(乙酰氣基氨基)-6-氧己基)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-曱酰胺(化合物17)的制備向化合物4(120毫克，0.28毫摩爾)在乙酸(15毫升)的溶液中加入Ac20(1.5毫升)。在室溫下攪拌溶液4小時。用飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH為7~8。通過過濾收集所得固體。用水洗涂沉淀物三次，干燥并產(chǎn)生作為黃色固體存在的所需產(chǎn)物17(100毫克，76%)。LCMS:471[M+l],1HNMR(DMSO-d6):S1.32(m，2H),1.53(m,4H),2.12(m,5H),2.39(s,3H),2,41(s,3H),3.20(m,2H)，6.85(m，2H)，7.581(m,1H),7.69(m，2H)，10.84(s,1H)，11.52(s,1H),13.65(s,1H)。實(shí)施例12:(Z)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-N-(6-(異丁酰氧基氨基)-6-氣己基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-甲酰胺(化合物18)的制備向化合物4(500毫克，1.17毫摩爾)在乙酸(70毫升)的溶液中加入異丁酸酐(7毫升，42.2毫摩爾)。在室溫下攪拌本溶液4小時并用飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH到7~8。通過過濾收集所得固體，用水洗滌三次，干燥并用初步的高壓液體色i普法純化，乂人而產(chǎn)生黃色固體狀的產(chǎn)物18(35毫克，6%)。LCMS:499[M+l]+,'HNMR(DMSO-d6):51.12(s,3H),1.14(s,3H),1.34(m，2H),1.55(m,4H),2.11(t,J=6.9Hz，2H)，2.39(s,3H)，2.41(s,3H),2.69(m，1H)，3.18(m,2H),6.83(m,2H)，7.63(m,3H)，10.88(s,1H)，11.54(s，1H),13.66(s,1H)。實(shí)施例13:(Z)-N-(6-(苯甲?；趸被?-6-氧己基)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-曱酰胺(化合物19)的制備向化合物4(200毫克，0.47毫摩爾)在乙酸(40毫升)的溶液中加入苯甲酸酐(200毫克，0.88毫摩爾)。在室溫下攪拌本溶液4小時并用飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH到7~8。通過過濾收集所得固體，用水洗滌三次，干燥并用初步的高壓液體色譜法純化，乂人而產(chǎn)生黃色固體狀的產(chǎn)物19(40毫克，16%)。LCMS:533[M+l]+,力NMR(DMSO-d6):51.35(m,2H)，1.53(m,4H),2.12(t，J=7.05Hz,2H),2.40(s,3H),2.41(s,3H),3.20(m,2H),6.85(m,2H),7.57(m,1H),7.70(m，3H),7.99(s，1H),8.01(s，1H)，10.88(s,1H),11.88(s，1H)，13.66(s，1H)。實(shí)施例14:(Z)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二甲基畫N陽(6畫氧-6-(丙酰氧基氨基)己基)-lH畫p比咯-3-甲酰胺(4匕合4勿20)的制備向化合物4(500毫克，1.17毫摩爾)在乙酸(70毫升)的溶液中加入丙酸酐(7毫升，54.4毫摩爾)。在室溫下攪拌本溶液4小時并用々包和NaHC03水;容液調(diào)節(jié)混合物的pH到7~8。通過過濾收集所得固體，用水洗滌三次，干燥并用初步的高壓液體色i普法純4匕，/人而產(chǎn)生黃色固體一犬的產(chǎn)物20(180毫克，32%)。LCMS:485[M+l]+，丄HNMR(DMSO-d6):S1.06(t,J=7.8Hz，3H)，1.31(m，2H),1.52(m,4H)，2.11(t,J=7.35Hz,2H)，2.38(s,3H)，2.40(s，3H),2.44(m，2H)，3.17(m,2H),6.82(m，2H)，7.66(m，3H)，10.84(s，1H),11.51(s,1H),13.64(s,1H)。實(shí)施例15:(Z)-N-(6-(環(huán)己烷碳?；趸被?-6-氧己基)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-曱酰胺(化合物21)的制備向化合物4(500毫克，1.17毫摩爾)在四氫^^喃(120毫升)和二甲基曱酰胺(5毫升)的溶液中加入環(huán)己烷羧酸酐(5毫升)和環(huán)己烷羧酸(150毫克，1.17毫摩爾)。在室溫下攪拌本溶液4小時，在真空中去掉四氫呋喃然后加入水(100毫升)，并用飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH到7~8。通過過濾收集所得固體，用水洗滌三次，干燥并用初步的高壓液體色i普法純化，乂人而產(chǎn)生黃色固體一犬的產(chǎn)物21(100毫克，13%)。LCMS:539[M+l]+，iHNMR(DMSO-d6):51.32(m,7H)，1.53(m，5H)，1.66(m,2H)，1.85(m,2H),2.11",J=6.45Hz，2H),2.39(s，3H),2.41(s,3H),3.20(m，2H),6.85(m,2H)，7.71(m,3H),10.89(s,1H),11.54(s,lH),13.67(s,1H).實(shí)施例16:(Z)-N-(7-(乙酰氣基氨基)-7-氣庚基)-5-((5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-111』比咯-3-甲酰胺(化合物28)的制備向4b合物15(140毫克，0.32毫摩爾)在乙臥復(fù)(20毫升)的溶液中加入Ac20(2毫升)。在室溫下攪拌溶液4小時。鄉(xiāng)爰慢加入々包和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH為7~8。通過過濾收集所得固體。用水洗滌沉淀物三次，干燥并產(chǎn)生作為黃色固體存在的所需產(chǎn)物28(95毫克，62%)。LCMS:485[M+l]+,^NMR(DMSO-d6)31.30(m,4H)，1.51(m,4H),2.07(m，5H)，2.38(s，3H)2.40(s，3H)，3.19(m，2H)，6.84(m,2H),7.62(t,J=6.0Hz,1H)，7.69(s,1H),7.75(m,1H)，10.87(s，1H),11.54(s,1H),13.65(s,1H)。實(shí)施例17:乙基(Z)-N-(8-(乙酰氧基氨基)-8-氧辛基)-5-(T5-氟代-2-二氫吲哚-3-亞基)曱基V2,4-二甲基-lH-吡咯-3-甲酰胺(化合物29)的制備向化合物16(228毫克，0.5毫摩爾)在乙酸(30毫升)的溶液中加入Ac20(3毫升)。在室溫下攪拌溶液4小時。l菱'("曼力口入飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH為78。通過過濾收集所得固體。用水洗滌沉淀物三次，干燥并產(chǎn)生作為黃色固體存在的所需產(chǎn)物29(50毫克，20%)。LCMS:499[M+l]+，NMR(DMSO-d6)S1.29(m,6H)，1.49(m,4H)，2.07(t，2H),2.12(s,3H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.20(m，2H)，6.85(m,2H),7.63(t,J=5.6Hz，1H)，7.70(s,1H),7.76(m，1H),10.88(s,1H),11.53(s，1H)，13.65(s,1H)。生物i式-驗4姿照上面^r述，本發(fā)明定義的書t生物具有抗增殖活性。這種性質(zhì)可以通過下面所闡述的一個或一個以上方法測定(a)—種體外試驗，能夠確定檢測化合物抑制受體酪氨酸激酶的能力利用HTScan受體激酶試驗試劑盒(購于細(xì)胞信號技術(shù)公司，Danvers,MA)測定化合物抑制受體激酶(VEGFR2和血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")-/3)活性的能力。使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)/人包含人VEGFR2cDNA激酶區(qū)域(Asp805畫Va11356)(GenBank登i己號AF035121)片,殳的詳勾建物中生產(chǎn)VEGFR2酪氨酸激酶，其中所述人VEGFR2cDNA激酶區(qū)域(Asp805畫Va11356)(GenBank登記號AF035121)片段的氨基末端與一種GST-HIS6-凝血酶分裂位點(diǎn)相融合。使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)從包含人血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")畫/5c畫DNA(GenBank登i己號NM—002609)片#殳(Arg561-Leul106)的構(gòu)建物中生產(chǎn)血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")-/5酪氨酸激酶，其中，所述人血小板導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")畫|3c-DNA(GenBank登i己號NM—002609)片,爻(Arg561-Leu1106)的氨基末端與一種GST-HIS6-凝血酶分裂位點(diǎn)相融合。使用一步親和色鐠法純化所述蛋白質(zhì)，4吏用谷胱甘肽-瓊脂糖進(jìn)4亍一步親和色"i普法。<吏用一種抗^粦酸酪氨酸單克隆抗體、P-Tyr(酪氨酸)-100來才企測生物素化的底物肽(VEGFR2、生物素"足胃液素前體(Tyr87);血小4反導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")-/3、生物素4匕的-FLT3(Tyr589))的石粦S^/化作用。在60mMHEPES、5mMMgC12、5mMMnC12、200岸腺香三石粦酸、1.25mM二碌u蘇并唐醇、3)UMNa3V04、1.5mM肽和50ng表皮生長因子受體激酶中測試酶活性。使用DELFIA系統(tǒng)(購自PerkinElmer7>司，Wellesley，MA)才企測結(jié)合的抗體，所述DELFIA系統(tǒng)由DELFIA銪-標(biāo)記的抗老鼠IgG(購自PerkinElmer，#—ADO124)、DELFIA增效溶液(購自PerkinElmer,#—1244-105)和一種DELFIA⑧抗生蛋白鏈菌素涂布的96孑14反(購自PerkinElmer,AAAND-0005)纟且成。在WALLACVictor2寺反塊閱讀器上測定熒光度并讀出相對焚光單位(RFU)。所得數(shù)據(jù)使用GraphPadPrism(v4.0a)制圖并使用S形劑量反應(yīng)曲線擬合算法計算ICs。值。將檢測化合物溶于二曱亞砜(DMSO)中得到一種20mM的曰常儲存濃度。如下組織每個試驗向1.25毫升6mM底物肽中加入100微升10mM腺苷三磷酸。用dH20將混合物稀釋到2.5毫升從而得到2X腺苷三磷酸/底物混合物([ATP](腺苷三磷酸濃度)=400mM、[底物](底物濃度)=3mM)。快速的將酵素從-80°C轉(zhuǎn)移到冰上，允許酶在水上解凍。在4°C下簡短的進(jìn)行孩t離心將液體轉(zhuǎn)移到小瓶的底部。立刻放回冰上。向2.5毫升的4XHTScanTM酪氨酸激酶緩沖劑(240mMHEPESpH為7.5、20mMMgC12、20mMMnCl、12mMNaV03)中力口入10樣史升的二>5克蘇糖醇(1.25mM)從而產(chǎn)生二碌u蘇糖醇/激酶緩沖劑。向酶試管傳遞1.25毫升的二硫蘇糖醇/激酶緩沖劑從而產(chǎn)生一種4X反應(yīng)混合物(在4X反應(yīng)混合物中[酶](酶濃度)=4ng/mL)。在室溫條件下與12.5微升/孔預(yù)稀釋的重要化合物(濃度通常為10M)—起培養(yǎng)12.5毫升的所述4X反應(yīng)混合物5分鐘。向25微升/孔預(yù)培養(yǎng)的反應(yīng)混合物/化合物中加入25微升的2X腺苷三磷酸/底物混合物。在室溫條件下培養(yǎng)反應(yīng)孔板30分鐘。加入5(H效升/孔終止緩沖液(50mM乙二胺四乙酸，pH值為8)來終止反應(yīng)。向涂布有抗生蛋白鏈菌素的96-孔板中加入25孩i升的各個反應(yīng)物和75;徵升的dH20/孔，并在在室溫條件下培養(yǎng)60分鐘。用20(H殷升/孔的PBS/T(》岸酸鹽緩沖鹽水，0.05%吐溫-20)洗滌三次。按照1:1000的比例，使用帶有1%牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T稀釋原始抗體，磷酸基酪氨酸mAb(P-Tyr-lOO)。加入100微升/孔的原始抗體。在室溫條件下培養(yǎng)60分鐘。用200微升/孔的PBS/T(磷酸鹽緩沖鹽水，0.05%吐溫-20)洗滌三次。使用帶有1%牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T」接照1:500的比例稀釋銪標(biāo)記的抗老鼠IgG。加入100樣i升/孔稀釋后的抗體。在室溫條件下培養(yǎng)30分鐘。用200微升/孔的PBS/T(磷酸緩沖鹽水，0.05%吐溫-20)洗滌五次。力口入100樣史升/孑L的DELFIA⑧增效溶液。在室溫條件下培養(yǎng)5分鐘。在615nm熒光下^f吏用適當(dāng)?shù)臅r間分辨4反塊閱讀器檢測。(b)—種體外試驗，能夠確定檢測化合物抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)酶活性的能力使用組蛋白去乙?；?HDAC)熒光測定試-瞼試劑盒(AK500,Biomol，PlymouthMeeting,PA)篩選組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑。將檢測化合物溶于二曱亞砜(DMSO)中得到一種20mM的日常4諸存濃度。在WALLACVictor24反塊閱讀器上測定熒光度并讀出相對熒光單位(RFU)。所得數(shù)據(jù)使用GraphPadPrism(v4.0a)制圖并使用S形劑量反應(yīng)曲線擬合算法計算ICs。值。如下組織每個試-驗解凍所有的試劑盒組分并保存在水上直至使用。在試驗緩沖劑(50mMTris/Cl,pH值為8.0,137mMNaCl、2.7mMKC1、1mMMgC12)中4安照1:29的比例稀釋HeLa核提取物。在試驗緩沖劑(5x的最后濃度)中制備曲古菌素A(TSA、陽性對照)和檢測化合物的稀釋液。在試驗緩沖劑中稀釋FluordeLysTM底物到100M(50倍=2x最后濃度)。在冷卻的試驗緩沖劑中將FluordeLysTM顯影劑濃縮物稀釋20倍(例如50微升加950微升試驗緩沖劑)。第二將0.2mM曲古菌素A在lx顯影劑中稀釋100倍(例如，在1毫升中加入10孩i升；最終的曲古菌素A在lx顯影劑中的濃度為2M;在加入到組蛋白去乙?；?HDAC)/底物反應(yīng)物中之后的最后濃度=1M)。向微量滴定板適當(dāng)?shù)目字屑尤朐囼灳彌_劑、稀釋的曲古菌素A或檢測抑制劑。陰性參照之外所有的孔中加入稀釋的HeLa提取物或者其他的組蛋白去乙?；?HDAC)樣品。在微量滴定板中稀釋FluordeLysTM底物和樣品來平纟lf試—驗溫度(例如25或37。C。通過向各個孔中加入稀釋的底物(25微升)并充分混合來開始組蛋白去乙?；?HDAC)反應(yīng)。允許組蛋白去乙酰^f匕酶(HDAC)反應(yīng)進(jìn)4亍1小時，然后通過添力。FluordeLysTM顯影劑(50微升)終止反應(yīng)。在室溫條件下(25°C)培養(yǎng)孔板10-15分鐘。在一種孩史量滴定才反閱讀熒光計上閱讀才羊品，所述孩支量滴定4反閱讀熒光計能夠觸發(fā)波長范圍在350-380納米的波長并才企測440-460纟內(nèi)米范圍內(nèi)的發(fā)射光?；?HDAC)、VEGFR2和血小^反導(dǎo)出的生長因子受體("PDGFR")試-瞼中的活性。在這些試^驗中，4吏用了以下等級只于于IC5o，ISOM,10M〉II〉1M，1M〉III>0.1M,和IVS0.1。表B化合物編號HDACVEGFR2PDGFR2IIIIVIII3IIIVIV4IIIIVIV8III9IIV14IIIIV15IVIVIII16IVIVIII獲得的現(xiàn)有技術(shù)。這里引用的所有美國專利以及所有發(fā)表的或未發(fā)表過的美國專利申請通過引證并入本文。這里引用的所有發(fā)表的國外專利和專利申請通過？1i正并入本文。這里引用的所有其他發(fā)表過的參考文獻(xiàn)、文件、手稿和牙牛學(xué)文獻(xiàn)通過引i正并入本文。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過描述其優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行了具體的顯示和說明，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不脫離本發(fā)明所附權(quán)利要求所述范圍的情況下，本發(fā)明在形式和細(xì)節(jié)方面可以存在多種多^F羊的變化。權(quán)利要求1.由通式I所表示的化合物或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中，X1是N，CR4；其中R4是氫或脂肪族；L是缺失或者NH；Cy是一種芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；G是O或者S；B是一種連接體；C選自(a)其中W是O或S；Y是缺失，N或者CH；Z是N或者CH；R7和R9分別獨(dú)立的是氫、OR′或脂肪族，其中，R′是氫、脂肪族、取代的脂肪族或酰基；前提是如果R7和R9都存在的話，R7或R9中的一個必須是OR′，且如果Y是缺失，R9必須是OR′；且R8是氫、?；⒅咀寤蛉〈闹咀?；(b)其中，W是O或者S，J是O，NH或者NCH3；且R10是氫或者低級烷基；(C)其中W是O或者S；Y1和Z1分別是N、C、或者CH；且(d)其中Z、Y和W如之前的定義；R11和R12分別獨(dú)立的選自氫和脂肪族；R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、鹵素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、取代的或未被取代的烷基磺酰、CF3、CN、N3、NO2、磺酰、?；?、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；R23是氫、?；⒅咀寤蛉〈闹咀?。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B是一種定向鍵合的、直鏈的或者含有支鏈的、取代的或者未被取代的亞烷基、取代的或未^皮耳又4義的亞烯基、取代的或未^皮耳又^的亞炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基或炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞甲基可以;故O、S、S(O)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未-皮取代的雜環(huán)所間斷或者終止，其中R8是氫、?；⒅咀寤蛉〈闹咀?。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物由式(II)所表示W(wǎng)或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中Rs和R6獨(dú)立i也選自氫、CF3、脂肪族或取J戈的月旨肪力矣；R4、R20、R21、R22、R23、G、B和C3。斥又利要求1中的定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物，由式(III)所表示:或它的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消;旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑^i物，其中Bj是缺失、O、S、SO、S02、芳基、雜芳基、雜環(huán)、N(R8)、CO;B2是缺失、C!-C6烷基、C2.Q烯基、C2畫C6炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、N(R8)、CO、SO或S02;Bs是缺失、O、N(R8)、CO、Ci-Q烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)；B4是擊夾失、O、S、SO、S02、N(R8)、CO;Bs是在夾失、C廣C8》克基、C2.C8烯基、C2-Cs炔基、雜環(huán)、雜芳基或芳基；并且R'、R20、1121和1122如權(quán)利要求1中的定義。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由式(IV)所表示或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中n是1-9;并且R'、R20、1121和R22如在權(quán)利要求1中的定義。6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，由式(V)表示:或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可4妻受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中n是1-9;并且R'、R20、1121和1122如之前在權(quán)利要求1中的定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，由式(VI)表示或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中n是1-6;m是1或2;并且R'、R2q、R21和1122如8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，由式(VII)表示:非對應(yīng)異構(gòu)體、外消;旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和R4、R5、R6、R20、R21、R22、和R23如之前4又利要求1中的定義。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由式(VIII)所表示或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中n是0-7;R24是缺失或選自亞烷基、亞烯基和亞炔基；n是0-7;G是An、X2-Ari或X2-烷基-Ar"其中At^獨(dú)立的選自Cy,且乂2是O、S或NH;Cy、R4、R5、R6、R2。、R21、R22、和1123如之前在4又利要求1中的定義。(vn)或其幾^f可異構(gòu)體、^f映異構(gòu)體、溶劑化物，其中，C是-C(O)NHOR，或者10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自下面表A中的化合物，或它的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、夕卜消旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑化物表A<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>11.一種藥物組合物，包括作為其活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。12.—種治療需要治療的患者體內(nèi)與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)有關(guān)的疾病或病癥的方法，包括:對患者纟會藥治療有歲丈量的斗又利要求11所述的藥物組合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)有關(guān)的疾病或病癥是細(xì)力包增殖性紊亂。14.才艮據(jù)^又利要求12所述的方法，其中，所述蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)選自血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體和PDGF受體所組成的組中。15.才艮據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述細(xì)月包增殖性紊亂選自由乳頭瘤、blastoglioma、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、惡性黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、i奪狀上皮細(xì)胞癌、星形細(xì)月包瘤、頭部癌癥、頸部癌癥、力旁胱癌、乳癌、力市癌、結(jié)腸直腸癌、曱狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細(xì)胞性肝癌、白血病、淋巴A泉瘤、^T杰金病禾口Burkitt's病所iEL成的IH中。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)有關(guān)的病癥選自由糖尿病、自身免疫缺陷疾病、過度增生性疾病、再狹窄、纖維癥、牛皮癬、多發(fā)性血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管生成、炎癥性疾病、免疫失調(diào)和心血管疾病所組成的組中。17.—種治療需要治療的患者體內(nèi)與組蛋白去乙酰4匕酶(HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求11所述的藥物組合物。18.—種治療需要治療的患者體內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)和組蛋白去乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括對患者給藥治療有效量的權(quán)利要求11所述的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及包含鋅-結(jié)合基團(tuán)的取代的2-二氫吲哚酮，所述鋅結(jié)合基團(tuán)基于一種衍生物，該衍生物具有提高的或者獨(dú)特的性質(zhì)，可以作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)受體抑制劑，本發(fā)明還涉及他們在治療與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)有關(guān)的疾病和紊亂中的應(yīng)用，所述疾病和紊亂例如癌癥。所述衍生物進(jìn)一步可以用作HDAC抑制劑。文檔編號C07D209/34GK101535254SQ200780041910公開日2009年9月16日申請日期2007年9月10日優(yōu)先權(quán)日2006年9月11日發(fā)明者史蒂文·古爾德,雄蔡,錢長庚申請人:柯瑞斯公司