專利名稱：：作為前列腺素d2受體拮抗劑的2,6-取代的-4-單取代氨基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2，6-取代-4-單取代的絲嘧吱化合物、它們的制備、含有這些化合物的藥物組合物，以及它們在治療某些可通過抑制前列腺素D2受體而調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)的藥物用途。
背景技術(shù)：
：對過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行局部變應(yīng)原激發(fā)后顯示，在鼻腔及支氣管的洗出液、眼淚及皮膚腔液中，前列腺素D2"(PGD2)，，水平迅速升高。PGD2有許多致炎作用，比如增加結(jié)膜和皮膚的血管滲透性，增加鼻腔氣道阻力，氣道收縮以及嗜酸細(xì)胞對結(jié)膜和氣管的浸潤。PGD2是花生四烯酸的主要環(huán)氧化酶產(chǎn)物，是在免疫激發(fā)下從肥大細(xì)胞中產(chǎn)生的[Lewis,RA,SoterNA，DiamondPT，AustenKF，OatesJA，RobertsLJII，prostaglandinD2generationafteractivationofratandhumanmastcellswithanti-IgE(用抗IgE藥物'激活大鼠;S^類月巴大細(xì)胞后前列腺素D2的產(chǎn)生)，//附附"wo/129，1627-1631，1982]。激活的肥大細(xì)胞是PGD2的主要來源，是在哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮炎等病癥中推動過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。[BrightlingCE，BraddingP，PavordID，WardlawAJ，NewInsightsintotheroleofthemastcellinasthma(肥大細(xì)胞在哮喘中的作用新解)，C7/wEvp33，550-556，2003。PGD2的許多作用都是通過其對D類前列腺素(DP)受體的作用介導(dǎo)的，D類前列腺素受體是在上皮細(xì)胞和平滑肌上表達(dá)的G蛋白耦合性受體。長期以來，在哞喘研究方面，呼吸上皮細(xì)胞被認(rèn)為是推動疾病發(fā)展的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的主要來源[HolgateS，LackieP，WilsonS,RocheW,DaviesD,BronchialEpitheliumasakeyRegulatorofAirwayAllergenSensitizationandRemodelinginAsthma(支氣管上皮細(xì)胞作為哞喘中氣道變應(yīng)原致敏及重建的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)，爿w/及e印/rCW,OweMW.162，113-117,2000。在哮喘的實驗小鼠模型中，受到抗原亂良時，DP受體在氣道上皮細(xì)胞上大幅上調(diào)[MatsuokaT，HirataM，TanakaH，TakahashiY,MurataT，KabashimaK，SugimotoY，KobayashiT,UshikubiF,AzeY,EguchiN，UradeY,YoshidaN，KimuraK，MizoguchiA，HondaY,NagaiH，NarumiyaS，prostaglandinD2asamediatorofallergicAsthma(前列腺素D2作為過敏性嗜喘的一種媒介)，287，2013-2017,2000]。在基因剔除小鼠中，由于缺乏DP受體，氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥都顯著降低[MatsuokaT，HirataM，TanakaH，TakahashiY，MurataT，KabashimaK，SugimotoY，KobayashiT,UshikubiF,AzeY，EguchiN，UradeY，YoshidaN，KimuraK,MizoguchiA，HondaY,NagaiH，NarumiyaS，ProstaglandinD2asamediatorofallergicAsthma(前歹'J腺素D2作為過敏性哮喘的一種媒介)，287，2013-2017，2000；氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥是人類哮喘的兩個主要特征。DP受體還被認(rèn)為與人類的過敏性鼻炎有關(guān)；過敏性鼻炎是一種常見的過敏性疾病，以打噴噢、瘙癢、鼻漏及鼻塞等癥狀為特征。對鼻子局部施用PGD2，可引起劑量依賴性增加的鼻塞[DoyleWJ,BoehmS，SkonerDP,Physiologicresponsestointranasaldose-responsechallengeswithhistamine,methacholine，bradykinin,andprostaglandininadultvolunteerswithandwithoutnasalallergy(有鼻過敏癥和無鼻過敏癥的成人志愿者對組胺、乙酰甲膽堿、緩激肽和前列腺素鼻內(nèi)劑量-反應(yīng)激發(fā)的生理性反應(yīng))，/^//cgvC7Z"/附附wfo/.86(6Pt1)，924-35，19卯。在豚鼠的實驗性譯喘模型中，DP受體拮抗劑已顯示能減少氣道炎癥。[ArimuraA,YasuiK，KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH，KakudoS，OhtaniM,AritaH(2001)，Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist(新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751對過敏性炎癥的預(yù)防作用)，/i^w附aco/五x/777^/*.298(2),411-9，2001。因此，PGD2似乎作用于DP受體，并在誘發(fā)過敏性哞喘的某些關(guān)鍵特征中起著重要作用。DP拮抗劑已顯示能在多個物種中有效緩解過敏性鼻炎癥狀，尤其是，已顯示能抑制由抗原引發(fā)的鼻塞，這是過敏性鼻炎最明顯的癥狀[Jones，T.R.，Savoie，C.，Robichaud，A.，Sturino，C.，Scheigetz，J.，Lachance,N.，Roy,B.，Boyd，M.，Abraham,W.，StudieswithaDPreceptorantagonistinsheepandguineapigmodelsofallergicrhinitis(—種DP受#4#抗劑在過敏性鼻炎的綿羊^J^鼠模型中的研究)，/4附.丄及e平CW,.OweMe丄167，A218，2003;以及ArimuraA,YasuiK,KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH,KakudoS，OhtaniM，AritaH，Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist(新穎前歹'J腺素受體枯抗齊寸S-5751對過敏性炎癥的預(yù)防)。/i^fl/vwacW^^77iw.298(2)，411-9，2001]。DP拮抗劑在過敏性結(jié)膜炎和過敏性皮炎的實驗?zāi)Ｐ椭幸彩怯行У腫ArimuraA，YasuiK，KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH，KakudoS，OhtaniM,AritaH，Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist,S-5751(新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751對過敏性炎癥的預(yù)防作用)。/i^"r附""/77^/\298(2),411-9，2001;以及TorisuK，KobayashiK,IwahashiM，NakaiY，OnodaT，NagaseT，SugimotoI，OkadaY，MatsumotoR,NanbuF,OhuchidaS，NakaiH，TodaM,Discoveryofanewclassofpotent,selective,andorallyactiveprostaglandinD2receptorantagonist(—種新型強(qiáng)效、選擇小生及口月良有效的前列腺素D2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn))，在3fC7^附.12，5361-5378,2004]。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物其中R1為2，4-二氯苯基或4-三氟甲氧基-苯基，且當(dāng)W為2，4-二氯苯基時，W為3-絲吡咯烷基、3，5-二(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基、3-氨基哌啶-l-基、4-氨基-哌咬-l-基、4-乙酰胺-哌咬-l-基、l誦甲基-2-絲-2，3-二氫-lH-丐l味-5-基、3-(l-叔丁基磺?；z絲-l-甲基乙基)-苯基、3-(l-二甲基氨基磺?；被驶?l-甲基-乙基)-苯基、3-(l-硫代嗎啉-4-基羰基-l-甲基-乙基)-苯基、3-(l-氨基羰基-l-甲基-乙基)-苯基、3-(l-二曱基絲絲-l-甲基-乙基)-苯基、-哌咬-l-基、3-甲基磺?；被z-哌咬-l-基、3-乙基磺酰基氨基羰基-哌啶-l-基、3-叔丁基磺?；鵐羰基-哌咬-l-基、3-三氟甲基磺?；被驶?哌啶-l-基、3-[(lH-四唑-5-基)-氨基羰基-哌吱-l-基、3-氨基皿-哌咬-l-基、3-二曱基M羰基-哌咬-l-基、3-二甲基M磺酰基氨基絲-哌咬-l-基，或2-絲-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，以及當(dāng)W為4-三氟甲氧基-苯基時，議2為3-(l-甲基-l-絲-乙基)-哌錄、3-g哌^、3-曱基磺酰基^JJ^-哌咬-l-基、5-^^-瘞吩-2-基，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的另一個方面為藥物組合物，其包含藥物有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、7jC合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、7jC合物或溶劑化物，與藥學(xué)上可接受的栽體混合。本發(fā)明的另一方面為通過給所述的患者施用藥物有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、7JC合物或溶劑化物，對患者治療由PGD2介導(dǎo)的障礙的方法。這些障礙包括但不限于過敏性疾病(如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘和食物過敏)、全身性肥大細(xì)胞增多癥、通過全身性肥大細(xì)胞活化的各種障礙、過敏反應(yīng)休克、支氣管狹窄、支氣管炎、蕁麻瘆、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病(如特應(yīng)性皮炎和蕁麻滲)、以伴隨瘙癢的行為(如搔癢和打擊)作為次要原因而引起的各種疾病(如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染和睡眠障礙)、炎癥、慢性阻塞性肺病、缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。發(fā)明詳述術(shù)語的定義如上文所用以及貫穿本發(fā)明的說明，下列各種術(shù)語，應(yīng)理解為具有以下含義，除非另有說明"本發(fā)明的化合物"及其相當(dāng)?shù)谋硎觯鉃榘ū疚乃龅氖?I)化合物。該表述包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如水合物)、前體藥物，以及該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，視上下文而定。類似地，當(dāng)提及中間體時，無論是否就其本身提出權(quán)利要求，均意為包括它們的鹽和溶劑化物，視上下文而定。"患者"包括人和其它哺乳動物。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的非毒性的、無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，以;^堿加成鹽。這些鹽可在該化合物的最終分離和純化階段當(dāng)場制備。"藥物有效量，，意為能產(chǎn)生本文所述的所需的治療效果(如減輕過敏或減輕炎癥作用)的一種或數(shù)種本發(fā)明的化合物的量。本文中所迷的"藥學(xué)上可接受的前體藥物"，意指本發(fā)明的化合物的這樣一些前體藥物在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，對于那些易出現(xiàn)過度的毒性、刺激和過敏性反應(yīng)的患者，它們適合用于與身體組織接觸，且具有一個合理的利益/風(fēng)險比；而且，它們在本發(fā)明的化合物預(yù)定的用途方面是有效的。"前體藥物"意指那些在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化(例如在血液中水解)而生成本發(fā)明的母體化合物的化合物。在體內(nèi)能以代謝方式裂解而迅速轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)可形成一類能與本發(fā)明的化合物的g反應(yīng)的基團(tuán)。它們包括但不限于下列基團(tuán)烷?；?例如乙?；⒈；?、丁?；?，未取代的和取代的芳?；?例如千酰基和取代的節(jié)?；?，坑氧基M(例如乙氧基a^)，三烷基甲硅烷基(例如三曱基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)，以及與二羧酸(例如丁二?；?形成的單酯。由于本發(fā)明的化合物中能以代謝方式裂解的基團(tuán)很容易在生物體內(nèi)裂解，故含有這類基團(tuán)的化合物可像前體藥物那樣起作用。含有能以代謝方式裂解基團(tuán)的化合物的優(yōu)點在于，由于該以代謝方式裂解基團(tuán)的存在，提高了母體化合物的溶解性和/或吸收速率，故可顯示出更好的生物利用度。以下文獻(xiàn)提供了詳盡的討論DesignofProdrugs(前體藥物的設(shè)計)，H.Bundgaard，ed.，Elsevier(1985);MethodsinEnzymology(酶化學(xué)的方法)，K.Widder等人，Ed"AcademicPress,g，309-396(1985);ATextbookofDrugDesignandDevelopment(藥物設(shè)計和研發(fā)教科書)，Krogsgaard-LarsenandH.Bandaged,ed.，Chapter5;DesignandApplicationsofProdrugs(前體藥物的設(shè)計和應(yīng)用)113-191(1991);AdvancedDrugDeliveryReviews(先進(jìn)藥物遞送綜述)，H.Bundgard，絲,1-38，(1992);J.Pharm.Sci"22，285(1988);Chem.Pharm.Bull"N.Nakeya等人，32，692(1984);Pro-drugsasNovelDeliverySystems(用作新型遞送系統(tǒng)的前體藥物)，T.HiguchiandV.Stdla，JiA.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物i殳計中的生物可逆性載體)，E.B.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;本文引用上述文獻(xiàn)作為參考。"酯類前體藥"意指可在體內(nèi)通過代謝方法(例如通過7jC解)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物。例如，一種含有羥基的本發(fā)明的化合物的酯，可在體內(nèi)通過7JC解轉(zhuǎn)化為母體分子?；蛘?，一種含有氛基的本發(fā)明的化合物的酯，可在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化為母體分子。示例性的酯類前體藥為(1-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-基)-乙酸乙酯；以及5曙{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-lH-丐l咮-2-甲酸乙酯。適宜的含有羥基的本發(fā)明的化合物的酯為例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞曱基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯，二-對-甲苯?；剖狨?、甲磺酸酯、乙磺酸酯，苯磺酸酯，對-甲苯磺酸酯、環(huán)己基M磺酸酯和奎尼酸酯。適宜的含有氛基的本發(fā)明的化合物的酯為例如F.J.Leinweber,DrugMetab.Res"1987，W，第379頁所述的那些酯。尤其有用的含有羥基的本發(fā)明的化合物的酯，可從Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，g，第2503-2507頁所述的那些氛基形成，并包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基甲基苯甲酸酯(其中所述的兩個烷基可連接在一起和/或間隔一個氧原子或一個任意取代的氮原子，例如烷基化氮原子)；尤其是(嗎啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代曱基)-苯甲酸酯；以及(4-烷基哌嗪-l-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌溱-l-基)苯甲酸酯。"溶劑化物"意指本發(fā)明的化合物與一個或數(shù)個溶劑分子的物理性結(jié)合。這種物理性結(jié)合包括氬^^合。在某些情況下，例如當(dāng)結(jié)晶固體的晶格內(nèi)含有一個或數(shù)個溶劑分子時，溶劑化物可以被分離。"溶劑化物"包括溶液相和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。本發(fā)明的某些化合物是堿性的，而且游離堿形式或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的這類化合物是有用的。酸加成鹽是更便于使用的形式；實際上，以鹽的形式使用在本質(zhì)上相當(dāng)于以游離堿的形式使用。用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選地包括這樣的酸，當(dāng)它們與游離堿結(jié)合時，將形成藥學(xué)上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰離子對患者無毒性，使得該游離堿內(nèi)在有益的抑制作用不會因陰離子的副作用而受到損害。雖然所M性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有的酸加成鹽都可用作游離堿形式的來源，即使是某種特定的鹽本身只是作為中間產(chǎn)物，例如，當(dāng)僅僅是出于純化和鑒別的目的而制備該鹽時，或當(dāng)使用該鹽作為中間體以離子交換方法制備一種藥學(xué)上可接受的鹽時。尤其是，酸加成鹽可通過讓游離堿形式的純化后化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸分別反應(yīng)、然后分離所形成的鹽來制備。屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽包括從無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生的那些。示例性的酸加成鹽包括氬溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、奎尼酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲M酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、^磺酸鹽、丙二酸鹽、7JC楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-|3-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二-對-曱苯?；剖猁}、乙基磺酸鹽、M酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽。參閱例如S,M.Berge，等人，"PharmaceuticalSalts,，，(藥用鹽類)/i^w附.5W.，j^，1-19(1977)，本文引用作為參考。當(dāng)本發(fā)明的化合物被酸性基團(tuán)取代時，可形成堿加成鹽，而且該鹽是更便于^f吏用的形式；實際上，以鹽的形式使用在本質(zhì)上相當(dāng)于以游離酸的形式使用。用于制備堿加成鹽的堿優(yōu)選包括這樣的堿，當(dāng)它們與游離酸結(jié)合時，將形成藥學(xué)上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陽離子對患者無毒性，使得該游離堿內(nèi)在有益的抑制作用不會因陽離子的副作用而受到損害。堿加成鹽可通過讓游離酸形式的純化后化合物與M金屬鹽和堿土金屬鹽衍生的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿或無;M^分別反應(yīng)、然后分離所形成的鹽來制備。翻口成鹽包括藥學(xué)上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當(dāng)?shù)慕饘冫}包括鈉鹽、鉀鹽、鉤鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽以及鋁鹽。優(yōu)選的鹽為鈉鹽和鉀鹽。適當(dāng)?shù)臒oM加成鹽是從金屬的堿制備的，該金屬的堿包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅等。適當(dāng)?shù)陌返膲A加成鹽是從某些胺制得的，這些胺具有足夠的堿性以形成一種穩(wěn)定的鹽，優(yōu)選地包括藥物化學(xué)中經(jīng)常使用的那些胺，由于它們具有適合于醫(yī)學(xué)用途的低毒性和可接受性。氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌喚、三(羥基甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二爺胺、苯丙胺、二氬木》香胺、N-乙基哌啶、千胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性的M酸如賴氨酸和精氨酸，以及二環(huán)己胺。本發(fā)明的化合物的鹽不但其本身作為活性化合物是有用的，從純化該化合物的目的而言，它們也是有用的，例如，以本領(lǐng)域4支術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，利用該鹽、副產(chǎn)物和/或初始材料與母體化合物之間在溶解性上的差別可純化該化合物。應(yīng)該意識到，本發(fā)明的化合物可能含有不對稱中心。這些不對稱中心可以分別是R構(gòu)型或S構(gòu)型。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的某些化合物也可顯示幾何異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)該理解，本發(fā)明的范圍包括上述本發(fā)明的化合物的各種幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。這樣的異構(gòu)體可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法如色語、技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，從它們的混合物中分離出來，或者也可從與其中間體對應(yīng)的異構(gòu)體分別制備。此外，在本發(fā)明的化合物可能存在互變異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明意在包括該化合物所有的互變異構(gòu)體。本發(fā)明的特別的實施方式本發(fā)明的一種具體實施方式是式(I)的化合物，其為1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲基-嘧咬-4-基}-吡咯烷-3-甲酸，2-(1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基卜嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-2-甲基-丙酸，2-[3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基卜丙-2-醇，-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺，[6-(4-^-哌咬-1-基)-2-甲氧基-嘧咬-4-基卜[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺，]\-(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌啶-4-基)-乙酰胺，5畫{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-111-11引咮-2-曱酸，2-甲基-丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基卜2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酰基]-酰胺，N，N-二甲基酰胺-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-酰胺，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-l-硫代嗎啉-4-基-丙-l-酮，2-(3-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-異丁酰胺，2-(3-{6-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜苯基)-N，N-二曱基-異丁酰胺，(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-基)-乙酸，1-{2-甲氧基-6-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基絲-嘧咬-4-基}-哌咬-3-甲酸，N-(l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-甲磺酰胺，!\-(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧吱-4-基}-哌吱-3-絲)-甲磺酰胺，乙磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-羰基)-酰胺，2-曱基-丙-2-磺酸(1-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-羰基)-酰胺，1\-(1-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-C，C，C-三氟-曱磺酰胺，1-{6-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-甲酸(lH-四唑-5-基)-酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基絲-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-甲酸酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸二甲基酰胺，N，N-二曱基酰胺-2-磺酸1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-派咬-3-曱酰胺，5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲狄-苯基)-乙基#^]-嘧咬-4-基}-噻吩-2-甲酸，或5-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2，3-二氫-苯并呋喃-2-曱酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽、7jC合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、7jC合物或溶劑化物。本發(fā)明另一種特別的實施方式是式(I)的化合物或其酯類前體藥物，其為1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基絲]-2-甲基-嘧咬-4-基}-吡咯烷-3-甲酸，2-(1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-2-甲基-丙酸，2-[3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-5-(1-羥基-1-曱基-乙基)-苯基]-丙-2-醇，-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺，[6-(4-^-哌啶-1-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺，N-(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-4-基)-乙酰胺，5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫畫lH-P引咮-2-甲酸，2-甲基-丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙?；?酰胺，N，N-二甲基酰胺-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-苯基)-2-曱基-丙?；孵０罚?-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}~苯基)-2-甲基-l-石危代嗎啉-4-基-丙畫l畫酮，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-異丁酰胺，2-(3-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜苯基)-N，N-二甲基-異丁酰胺，(1-{6-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基絲]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌吱-3-基)-乙酸，1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基絲-嘧咬-4-基}-哌咬-3-甲酸，N-(l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧咬-4-基}-哌啶-3-羰基)-甲磺酰胺，5國{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-lH-P引咮-2-曱酸乙酯，(1-{6-[2-(2，4畫二氯-苯基)-乙基絲-2-甲氧基-嘧咬-4-基}畫哌咬-3-基)畫乙酸乙酯，^(1-{6-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲緣-嘧咬-4-基}-哌淀-3-羰基)-甲磺酰胺，乙磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-酰胺，2-甲基-丙-2-磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基!-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-羰基)-酰胺，N-(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羰基)-C，C，C-三氟-曱磺酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸(lH-四唑-5-基)-酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-甲酸酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-甲酸二甲基酰胺，N，N-二甲基酰胺-2-磺酸1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶國4畫基}-派咬-3-甲酰胺，5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基絲-嘧吱-4-基}-瘞吩-2-甲酸，或5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-2，3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、或溶劑化物。本發(fā)明的化合物以及用于其制備的中間體和初始材料按照IUPAC命名規(guī)則命名，其中特征基團(tuán)作為主要基團(tuán)而引述的優(yōu)先次序遞減如下酸、酯、酰胺等。但是應(yīng)該理解，對于同時以結(jié)構(gòu)式和命名名稱提到的某一特定化合物，如果其結(jié)構(gòu)式和命名名稱互相不一致，則以結(jié)構(gòu)式為準(zhǔn)。本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)了前列腺素D2受體拮抗劑活性，可作為藥理學(xué)活性劑使用。因此，它們被納入藥物組合物并用于治療患有某些醫(yī)學(xué)障礙的患者。根據(jù)文獻(xiàn)和下文中藥理學(xué)試驗部分所述的試驗，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物是前列腺素D2受體的拮抗劑，而且這些試驗結(jié)果據(jù)信與人和其它哺乳動物體內(nèi)的藥理學(xué)活性相關(guān)。因此，在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物和含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物，用于那些患有或易患可通過施用PGD2拮抗劑而獲改善的病癥的患者的治療。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療各種各樣由PGD2介導(dǎo)的障礙，包括但不限于過敏性疾病(如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘和食物過敏)、全身性肥大細(xì)胞增多癥、伴隨全身性肥大細(xì)胞活化的各種障礙、過敏反應(yīng)休克、支氣管狹窄、支氣管炎、蕁麻滲、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病(如特應(yīng)性皮炎和蕁麻滲)、以伴隨瘙癢的行為(如搔癢和打擊)作為次要原因而引起的各種疾病(如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染和睡眠障礙)、炎癥、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等等。本發(fā)明的化合物在涉及與下列藥物的組合療法的治療中也是有用的(i)抗組胺藥，例如非索非那定、氯雷他定和西替利嗪，用于治療過敏性鼻炎；(ii)白三烯拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特，用于治療過敏性鼻炎、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等。請具體參考WO01/78697A2的專利要求；(iii)p激動劑，例如沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)和特布他林，用于治療哮喘、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等；(iv)抗組胺藥，例如非索非那定、氯雷他定和西替利溱，用于治療譯喘、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等；(v)PDE4(磷酸二酯酶4)抑制劑，例如羅氟司特和西洛司特，用于治療哮喘、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等；或(vi)TP(血栓烷A2受體)或CrTh2(在Th2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-同源分子)拮抗劑，例如雷馬曲班(Ramatrobran)(BAY-u3405)，用于治療COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等。本發(fā)明的治療方法的特別的實施方式是過敏性鼻炎的治療。本發(fā)明的治療方法的另一特別的實施方式是支氣管哮喘的治療。依照本發(fā)明的另一特點，提供了一種方法，可用于治療患有或易患某些病癥(例如上文所述的一些病癥)，但經(jīng)過服用前列腺素D2受體拮抗劑可獲得改善的人類或動物患者。該方法包括給患者施用有效量的本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明的化合物的組合物。"藥物有效量"旨在說明作為前列腺素D2受體拮抗劑起作用、從而產(chǎn)生所需療效的本發(fā)明的化合物的量。本文中提及的治療應(yīng)被理解為包括預(yù)防性治療和確診病癥的治療。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括各種藥物組合物，包含至少一種本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體。實際上，本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)上可接受的劑型，通過局部性或全身性施用方式施用于人和其它動物，包括口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、陰道、結(jié)腸、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和石組外)、腦池內(nèi)，以及腹腔內(nèi)施用。應(yīng)該理解，優(yōu)選的途徑可隨受藥者的身體狀況而變化。"藥學(xué)上可接受的劑型"意指本發(fā)明的化合物的劑型，包括，例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿、包括懸浮液在內(nèi)的液體制劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、溶液、顆粒、膠嚢和栓劑，以及用于注射的液體制劑，包括脂質(zhì)體制劑。其技術(shù)和制劑通?？稍诶资纤帉W(xué)大全(Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA，最新版)中找到。本發(fā)明的一個特別方面提供了一種以藥物組合物形式施用的依照本發(fā)明的化合物。依照本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。取決于施用方式和劑型，藥學(xué)上可接受的載體包括至少一種以下的成分藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、包衣、輔劑、賦形劑或溶媒，如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、乳液穩(wěn)定劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、其它治療劑、潤滑劑、吸附延緩或促進(jìn)劑、以及M劑。示例性的懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和脫水山梨糖醇酯、孩t晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物。示例性的預(yù)防;微生物作用的抗菌劑和抗真菌劑包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。示例性的等滲劑包括糖、氯化鈉等。示例性的用于延緩吸收的吸附延緩劑包括單硬脂酸鋁和明膠。示例性的用于增加吸收的吸附促進(jìn)劑包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。示例性的稀釋劑、溶劑、溶媒、增溶劑、乳化劑和乳液穩(wěn)定劑包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氫糠醇、苯甲酸苯甲酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、Tween60、Span60、鯨蠟醇硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸鈉、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯等，或這些物質(zhì)的適當(dāng)混合物。示例性的賦形劑包括乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鉀和磷酸二鈣。示例性的崩解劑包括淀粉、藻酸以及某些*的硅酸鹽類。示例性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石粉，以及高分子量聚乙二醇。藥學(xué)上可接受的載體的選擇通常取決于活性化合物的化學(xué)性質(zhì)(如可溶性)、施用的特定方式和用藥過程中須遵守的規(guī)定。適合于口服施用的本發(fā)明的藥物組合物可以獨立的單元存在如固體劑型，如每劑含有預(yù)定劑量活性成分的膠囊、扁膠嚢或片劑，或粉末或顆粒;也可制成液體劑型如溶液或水性或非水性懸浮液，或者水包油乳液或油包水乳液?；钚猿煞忠部梢源笸鑴⑺幪莿┗蚝齽┐嬖?。"固體劑型"意指本發(fā)明的化合物的劑型是固態(tài)形式，例如膠嚢、片劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。在這種固體劑型中，本發(fā)明的化合物與至少一種常用的情性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鉤或(a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉀、馬鈴薯粉或木薯淀粉、藻酸、某些^^的硅酸鹽類和Na2C03，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鉤、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂1^危酸鈉，(j)遮光劑，(k)緩沖劑，以及可在腸道某一部分以緩釋方式釋放本發(fā)明的化合物的藥物。片劑可以壓制或模制的方式制備，任選還可含有一種或多種輔助成分。壓制片劑可通過將活性成分以自由流動形式如粉末或顆粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、情性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或M劑混合，再在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓制而制備。賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈞、磷酸二鈣，崩解劑如淀粉、藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉等潤滑劑相結(jié)合的復(fù)雜珪酸鹽類都可以使用。用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物可在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模制而制成模制片劑。片劑可任選地包衣或刻痕，也可配制成使所含活性成分得以緩慢或控制性釋放。固體組合物也可作為軟膠嚢和硬膠嚢的填充劑，以乳糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。如果需要，并為了更有效的分布，化合物可用孩汲嚢密封或附著于一種緩釋或靶向給藥體系，例如生物兼容的、可生物降解的聚合物基質(zhì)(如聚(d，l-丙交酯乙交酯共聚物))、脂質(zhì)體和孩i球體，并通過一種凈皮稱為皮下或肌內(nèi)貯庫的技術(shù)進(jìn)行皮下注射或肌內(nèi)注射，使該化合物在兩周或更長時間內(nèi)得以持續(xù)緩慢地釋放。該化合物可以各種方式滅菌，例如，用除菌過濾器過濾，或?qū)⒊鷦┘尤氲綗o菌固體藥物組合物中，在使用前再溶于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)中。"液體劑型"意指給患者施用的活性化合物的劑型是處于液態(tài)，例如藥學(xué)上可接受的乳濁液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。當(dāng)使用水性懸浮液時，它們可含有乳化劑或促進(jìn)懸浮的試劑。適合于局部施用的藥物組合物意指以適合于患者局部施用的形式而存在的制劑。可將此制劑配制成本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的局部^f吏用的軟骨、油骨、粉劑、噴霧劑和吸入劑、凝膠劑(水性或醇性)、乳骨；或者，加入一種基質(zhì)以貼片形式敷用，使得化合物可經(jīng)由皮膚障礙控制性釋放。當(dāng)配制成軟骨時，活性成分可與石蠟或水溶性軟膏基質(zhì)一起使用?；蛘撸钚猿煞挚梢运腿楣腔|(zhì)配制成乳骨。適合于在眼部局部施用的制劑包括滴眼劑，其中活性成分系溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)妮d體中，尤其是該活性成分的水性溶劑。適合于在口腔局部施用的制劑包括調(diào)味基質(zhì)中含有活性成分的錠劑，該基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；還包括惰性基質(zhì)中含有活性成分的芳香錠劑，該惰性基質(zhì)的例子為明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；還包括在適當(dāng)液體載體中含有活性成分的漱口劑。乳液狀藥物組合物的油相可以已知的方式由已知的成分組成。雖然該相可僅由乳化劑組成，但它最好含有由至少一種乳化劑與一種脂肪或油，或與脂肪和油兩者所組成的混合物。在特別的實施方式中，親水乳化劑與作為穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起使用。該乳化劑單獨或與穩(wěn)定劑一起構(gòu)成乳化蠟，與油和脂肪一起則構(gòu)成乳化軟膏基質(zhì)，后者形成乳青制劑的油性分散相。如果需要，乳骨基質(zhì)的7jc相可包括例如至少30。/。w/w的多元醇，即含有兩個或兩個以上羥基的醇，如丙二醇、丁烷l,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物?？扇〉氖?，局部應(yīng)用的制劑可含有促進(jìn)吸收或促進(jìn)活性成分穿透皮膚或其它受影響部位的化合物。適合于組合物的油類或脂肪的選擇是基于能否獲得所需的性質(zhì)。因此，乳骨應(yīng)優(yōu)選非油脂、不著色及容易洗去的產(chǎn)品，并具有適當(dāng)?shù)某矶纫员苊鈴能浌芑蚱渌萜髦袧B漏出來。直鏈或支鏈、一元或二元的烷基酯如豆蔻酸二異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸-2-乙基己酯或4皮稱為Crodamo1CAP的支鏈酯混合物均可以使用。取決于所需的性質(zhì)，可以單獨使用或結(jié)合使用這些?；蛘撸部墒褂酶呷埸c脂質(zhì)如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適合于直腸或陰道施用的藥物組合物，意指以適合于患者經(jīng)由直腸或陰道施用的制劑，并且含有至少一種本發(fā)明的化合物。栓劑是這種制劑的一種特別形式，可將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來制備。這些載體在常溫下是固體但在體溫時為液體，因此可在直腸或陰道腔中融化并釋放活性組分。以注射方式施用的藥物組合物可經(jīng)由肌肉、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)和/或皮下進(jìn)行注射。本發(fā)明的組合物可配制在液體溶液中，尤其是生理上兼容的緩沖液如Hank溶液或Ringer溶液中。此外，該組合物可配制成固態(tài)形式并在使用之前再重新溶解或混懸。凍干的形式也包括在內(nèi)。此制劑是無菌的，且包括乳液、懸浮液、含水與不含水注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑，以及使該制劑與預(yù)期受藥者的血液等滲，并調(diào)節(jié)至適當(dāng)pH值的溶質(zhì)。適合于經(jīng)鼻腔或吸入途徑施用的本發(fā)明的藥物組合物，意指以適合于患者經(jīng)鼻腔或吸入途徑施用的形式的組合物。此組合物可含有粉末狀載體，其粒徑為例如1至500微米的范圍(包括20和500微米之間的范圍，以5微米為增量，例如30樣i米、35微米等)。其載體為液體的適當(dāng)組合物，例如作為鼻腔噴劑或滴劑而施用的組合物，包括活性成分的水溶液或油溶液。適合于以氣霧劑施用的藥物組合物可按照傳統(tǒng)的方法制備，并可與其它治療劑一起遞送。計量制劑吸入器可用于施用吸入療法的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的組合物所含活性成分的實際劑量水平可以改變，以便確定活性成分的藥物有效量，使得患者對某種特定的組合物和施用方法產(chǎn)生所需的治療反應(yīng)。因此，為任何特定患者選擇的劑量水平取決于所希望的治療作用等各種因素，取決于施用途徑，取決于所希望的治療持續(xù)時間、疾病的病因和嚴(yán)重性，患者的病情、體重、性別、飲食和年齡，每種活性成分的類型和效價、吸收、代謝和/或排泄的速率及其它因素。患者每日單次或分次施用的本發(fā)明的化合物的日總劑量可以是，例如，每天按每公斤體重計約0.001至約100mg/kg，優(yōu)選0.01至10mg/kg/天。例如，一個成年人每日按每公斤體重計的吸入劑量通常是約0.01至約100mg/kg，優(yōu)選約O.01至10mg/kg;每日^^>斤體重計的口服劑量是約O.Ol至IOOmg/kg，優(yōu)選約0.1至70mg/kg;更特別的是0.5至10mg/kg;每日按每公斤體重計的靜脈內(nèi)施用劑量是約0.01至50mg/kg，優(yōu)選O.Ol至lOmg/kg。組合物中活性組分的百分比可以改變，但它仍應(yīng)構(gòu)成一定的比例，以獲得某一適當(dāng)?shù)膭┝俊┝繂挝唤M合物的含量可以是每日劑量的一部分，由若干單位劑量組成每日劑量。顯然，幾種形式的單位劑量可以幾乎同時施用。為了獲得所需的治療作用，可以根據(jù)需要而頻繁地施用某一劑量。某些患者可能會對較高或較低的劑量迅速地作出反應(yīng)，也可能會發(fā)現(xiàn)低得多的劑量已足以維持。對于另一些患者，按照每個具體患者的生理要求，可能有必要進(jìn)行每日1至4個劑量的長期治療。自不待言，對于另一些患者，將有必M日只開不超過一個劑量或兩個劑量的藥。該制劑可用藥劑學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任何方法制備成單位劑量形式。這些方法包括將活性成分與由一種或多種輔助成分構(gòu)成的載體相結(jié)合的步驟。通常，這些制劑將活性組分與液體栽體或磨得^f艮細(xì)的固體載體或這兩者一起均勻和密切地結(jié)合，然后，若有必要，使產(chǎn)品成形。這些制劑可置于單位劑量或多劑量容器內(nèi)，例如密封的安瓿劑和帶膠塞的管形瓶，并可在凍干條件下保存，只需在使用之前加入無菌液體載體如注射用水。實時準(zhǔn)備的注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌粉末、顆粒和片劑制備。本發(fā)明的化合物可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法來制備，所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻(xiàn)中敘述的方法，例如R.C.Larock在ComprehensiveOrganicTransformations(VCHpublishers,1989)中所述的那些方法。依照本發(fā)明的另一個特點，本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法通過游離堿與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行反應(yīng)來制備。例如，本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可通過以下任一步驟制備或者是將該游離堿溶于水或醇的水溶液，或其它含有適當(dāng)酸的適當(dāng)溶劑，并通過蒸發(fā)該溶液而分離出該鹽；或者是讓該游離堿在一種有機(jī)溶劑中與^應(yīng)，在此情況下可直接分離出該鹽或可通過濃縮該溶液而獲得該鹽。本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法從鹽再生。例如，通過用一種堿例如碳酸氬鈉水溶液或氨水溶液處理，本發(fā)明的母體化合物可從它們的酸加成鹽再生。本發(fā)明的化合物可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法從它們的堿加成鹽再生。例如，通過用一種酸例如鹽酸處理，本發(fā)明的母體化合物可從它們的堿力口成鹽再生。在本發(fā)明的制備過程中，本發(fā)明的化合物可以溶劑化物(例如水合物)的形式很方便地制備或形成。通過使用有機(jī)溶劑例如二噁烷、THF或MeOH，從7JC/有機(jī)溶劑的混合物中重結(jié)晶的方式，可很方便地制備本發(fā)明化合物的7K合物。依照本發(fā)明的另一個特點，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法通過游離酸與適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)來制備。例如，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可通過以下任一步驟制備或者是將該游離酸溶于水或醇的水溶液，或其它含有適當(dāng)堿的適當(dāng)溶劑，并通過蒸發(fā)該溶液而分離出該鹽；或者是讓該游離酸在一種有機(jī)溶劑中與M應(yīng)，在此情況下可直接分離出該鹽，或可通過濃縮該溶液而獲得該鹽。初始材料和中間體可通過本申請中所述的方法或改進(jìn)已知的方法來制備。通過審查以下實施例，本發(fā)明的化合物、它們的方法或制備、以及它們的生物活性將顯得更加清楚。這些實施例只是作為例證而提出的，而且不應(yīng)凈皮認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物是通過以下分析方法鑒定的。確定保留時間(Rt)和相關(guān)的質(zhì)量離子的高壓液相色鐠-質(zhì)鐠(LCMS)實驗是采用以下方法之一進(jìn)行的。質(zhì)鐠(MS)是用MicromassLCT質(zhì)傳儀記錄的。此方法是正電噴射離子化，掃描質(zhì)量m/z為100至1000。液相色鐠是在HewlettPackard1100系列二元泵及脫氣器上進(jìn)4亍的；固定相phenomenexSynergi2)JHydro-RP20X4.0mm柱，流動相A=0.1%曱酸(FA)水溶液，B=0.1%FA乙腈溶液。進(jìn)樣量為5pL，用CTCAnalyticalPALSystem進(jìn)樣。流量為1mL/分鐘。梯度為3分鐘內(nèi)從10%B增至90%B，2分鐘內(nèi)從90%B增至100。/。B。輔助檢測器為HewlettPackard1100系列UV檢測器，波長=220nm以及SedereSEDEX75蒸發(fā)光散射檢測器(ELS)，溫度=46°C，氮壓=4巴。300MHz核磁共振光i普(NMR)是用配有ASW5mm探頭的VarianMercury(300MHz)型光i普儀于環(huán)境溫度下記錄的。在NMR中，化學(xué)位移(5)參照作為內(nèi)標(biāo)的四曱^iJ^烷(TMS)以ppm為單位表示。在以下實施例和制備中，以及本申請的其余部分，所用的術(shù)語將具有以下含意"kg，，表示千克，"g"表示克，"mg"表示毫克，"pg"表示微克，"mol"表示摩爾，"mmol"表示毫摩爾，"M"表示摩爾/升，"mM"表示毫摩爾/升，"nM，，表示微摩爾/升，"nM"表示納摩爾/升，"L"表示升，"mL"或"ml，，表示毫升，"uL"表示微升，"。C"表示攝氏溫度，"mp"或"m.p."表示熔點，"bp，，或"b.p.，，表示沸點，"mmofHg，，表示以毫米汞柱計的壓力，"cm，，表示厘米，"nm，，表示納米，"abs."表示絕對的，"conc."表示濃的，"c"表示以克/毫升計的濃度，"rt"表示室溫，"TLC，，表示薄層層析，"HPLC"表示高效液相色謙，"i.p."表示腹腔內(nèi)的，"i.v.，，表示靜脈內(nèi)的，"s"=單峰，"d，，=雙峰；"t，，=三重峰；"q，，=四重峰；"m"==多重峰，"dd，，=雙重雙峰；"br，，=寬峰，"LC，，-液相色i普，"MS"=質(zhì)i普法，"ESI/MS，，=電噴霧離子化/質(zhì)譜法，"rt"-保留時間，"M"-分子離子，"PSI"=磅/平方英寸，"DMSO"=二甲基亞砜，"DMF"-N，N-二甲基甲酰胺，"CDI"=l，l'-羰基二咪唑，"DCM"或"CH2Cl2"=二氯甲烷，"HC1"=鹽酸，"SPA"=閃爍迫近測定法，"ATTC"=美國菌種保藏中心，"FBS，，=胎牛血清，"MEM"=最低基本培養(yǎng)基，"CPM，，=每分鐘計數(shù)，"EtOAc，，=乙酸乙酯，"PBS"=磷酸鹽緩沖鹽水，"TMD"=跨膜結(jié)構(gòu)域，"IBMX"-3-異丁基-l-甲基黃嘌呤，"cAMP，，=環(huán)單磷酸腺苷。"IUPAC，，=國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會，"MHz，，=兆赫，"PEG，，=聚乙二醇，"MeOH，，-甲醇，"N，，=當(dāng)量，"THF，，-四氬呋喃，"h，，-小時，"min"-分鐘，"MeNH2"=甲胺，"N2，，=氮氣，"O.D.，，=外徑，"MeCN，，或"CHbCN，，=乙腈，"Et20，，=乙醚，"PrepLC"=制備型"快速"液相色鐠，"SPE"=固相萃取，"K2C03"=碳酸鉀，"Na2C03"=碳酸鈉，"pmol"=微孩傳爾，"庚烷，，=正庚烷，"HMBA-AM"樹脂=4-羥基甲基苯甲酸氨基甲基樹脂，"PdCl2(dppf)2，，=l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM^^物，"，，=大約，以及"ICs。"=在人類LS174T細(xì)胞的SPAcAMP分析中產(chǎn)生50%抑制的化合物濃度。實施例1:l-(6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基Ml-2-甲基-嘧咬-4-基P比咯烷-3-曱酸步驟1:將4，6-二氯-2-曱氧基嘧啶(0.7g)、2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺(0.74g)和Na2C03(0.88g)的EtOH(25mL)溶液于80°C加熱3小時并倒入水(400mL)中。將所得的固體過濾并用空氣干燥，即得(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-實施例基)-『2-(2,4-二氯-苯基V乙基l-胺。步驟2:在試管中將(6翻氯-2-甲氧基-嘧咬-4畫基)誦[2-(2，4畫二氯國苯基)曙乙基畫胺(300mg)、3-吡咯烷甲酸鹽酸鹽(341mg)、K2C03(373mg)和l-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)合并。將該試管封住并加熱至140°C且攪拌16小時。任該混合物冷卻至環(huán)境溫度，以水(60mL)稀釋并用3MHC1酸化，用乙酸乙酯(60mL)萃取三遍。將有機(jī)萃取液合并且以硫酸鎂干燥、濃縮，并以硅膠色傳純化(40g)，以0至20%MeOH的二氯甲烷溶液洗脫，即得1-{6-2-(2,4國二氯-苯基V乙基氨基1-2-曱基-嘧咬-4-基卜吡咯烷-3-甲酸(190mg),為一固體。LCMSRT=2.22分鐘，MS:411(M+H)。&NMR[300MHz,(CD3)2SOS7.57(1H，s);7.36(2H,s);6.77(1H，s);5.01(1H，s);3.72(3H，s);3.5(6H，m);3.12(1H，m);2.91(2H,t);2.09(2H，m)。IC50=9nM。實施例2:2-(1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧夂-4-基}-哌啶-3-基)-2-甲基-丙酸步驟1:將吡咬-3-基乙酸乙酯(12.6g)和在氧化鋁上的銠(12.6g)在乙醇(200mL)中的混合物置于帕爾振蕩器上，于60。C和60PSI搖動16小時。使懸浮液通過硅藻土填料過濾。用乙醇洗滌該填料，將濾液濃縮至約50mL體積并添加水(600mL)。用EtOAc(3X100mL)萃取該溶液。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(150mL)并添加三乙胺(10.7mL)。將該'溶液冷卻至0。C并滴加芐基氯曱酸酯(llmL)。于0。C攪拌該溶液兩小時。將該溶液濃縮至約50mL體積并添加水(600mL)。用EtOAc(2X150mL)萃取該溶液。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(NazS04)、過濾并在真空中蒸發(fā)，即得3-乙氧基皿曱基-哌咬-l-甲酸芐基酯(21.5g)。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MS:306(M+H);^NMR(300MHz,DMSO-d6)87.3(m，5H);5.05(s，2H);3,8-4,1(m,4H);2.5-2.6(m,1H);1.5-1.7(m，4H);1-1.4(m，4H)。步驟2:于-78。C在一段10分鐘時間內(nèi)向1M叔丁醇鉀在THF(200mL)中的懸浮液中滴加3-乙氧基g-甲基-哌咬-l-曱酸節(jié)基酯(21.5g)的THF(25mL)溶液。一次性加入甲基哄(6.85mL)。該懸浮液于-78。C攪拌1小時，于-40。C攪拌l小時，并任其升溫至室溫過夜。將該懸浮液倒入水(800mL)中并用EtOAc(2x150mL)萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并在真空中蒸發(fā)。以珪膠色譜純化殘余物，以100%庚烷至30%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得3-(1-乙氧基羰基-l-曱基-乙基)-哌咬-l-甲酸爺基酯(151.1g)。MS:334(M+H);'H畫R(300MHz，DMSO-d6)37.3(m,5H);5.05(s,2H);3.8-4.1(q，2H);2.5-2.6(m，1H);1.5-1.7(m，4H);1-1.4(m，4H);1(s,6H)。步驟3:將3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌咬-1-曱酸芐基酯(3.3g)和10%在碳上的鈀(500mg)在冰醋酸(2mL)/曱醇(200mL)中的懸浮液置于帕爾震蕩器上于室溫和50PSI搖動90分鐘。使該懸浮液通過硅藻土填料過濾。用曱醇洗滌該i真料，并將濾液濃縮至約50mL體積。將該曱醇溶液用THF(50mL)和2N氬氧化鉀水溶液(50mL)稀釋。于室溫攪拌該溶液16小時，并真空濃縮至70-80mL體積。將該溶液冷卻至5。C并緩慢地加入濃HC17JO溶液(8.5mL)。用EtOAc(3X100mL)萃取該溶液。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2SO》、過濾并在真空中蒸發(fā)，即得2-甲基-2-p底咬-3-基丙酸(l.lg)。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MS:1"(M+H);iHNMR(300MHz，DMSO-d6)82.5(m,1H);1.5-1.7(m，4H);1-1.4(m，5H);l(s，6H)。步驟4:方法A:用氨氣飽和(4-三氟甲氧基-苯基)-乙腈(5.05g)的MeOH(75mL)溶液，并用在水(2mL，50%)中的蘭尼鎳處理。將該懸浮液置于帕爾震蕩器上于50PSI和50。C搖動3小時，并通過珪藻土過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余油狀物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相以硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH并用濃鹽酸(lmL)處理。將該溶液在真空中蒸發(fā)至固體，該產(chǎn)物用乙醚研磨并用空氣干燥，即得2-(4-三氟曱氧基-苯基)畫乙胺鹽酸鹽(5.15g)。MS:206(M+H)，！H匪R(CDCl3):58.2(2H，m);7.4(2H,d，J=5Hz);7.3(2H，d，J=5Hz);3-3.1(2H,m);2.9-3(2H,m)。方法B:用乙酸銨(l.Olg)處理4-三氟曱氧基苯甲醛(1g)和硝基甲烷(0.96g)的乙酸(10.6mL)溶液，并微波加熱至150。C達(dá)15分鐘。以水稀釋該反應(yīng)混合物，并用DCM(50mL)萃取三遍。依次用2N氬氧化鈉、水和鹽水洗滌合并的萃取液，以硫酸鈉干燥后濃縮。以硅膠色i普處理殘余物，即得4-三氟曱氧基-(2-硝基-乙烯基)-苯(1.23g)，為一固體。將一部分4-三氟甲氧基-(2-硝基-乙烯基)-苯(0.504g)用氫氣瓶氫氣、含有濃鹽酸(0.27mL)的10%Pd/C(115mg)的MeOH(22mL)溶'液于室溫下氫化15小時。將該混合物過濾，將濾液濃縮至固態(tài)并用Et20洗滌，即得2-(4-三氟曱氧基-苯基〗-乙胺鹽酸鹽(0.3g)，為一固體。LC/MS:MS:206(M+H)。步驟5:以與實施例1的步驟1類似的方式進(jìn)行，但^f吏用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶(0.39g)、2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙胺鹽酸鹽(0.38)和碳酸氫鈉(0.74g)，即得(6-氯-2-甲氣基-嘧啶-4-基)-『2-(4-三氟曱氣基-苯基)-乙基1-胺(0.61g)。MS:360(M+H)，！H匪R(CDC3):57.4(2H，d,J=7Hz);7.3(2H，d，J=7Hz);6.2(IH,s);3.8(3H，s);3.5-3.6(2H，m);2.8(2H，t)。步驟6:將2-甲基-2-哌咬-3-基-丙酸(0.6g)、(6-氯-2畫曱氧基-嘧咬國4-基)-[2-(4隱三氟甲氧基-苯基)-乙基1-胺(0.46g)和K2C03(0.46g)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10mL)溶液于140°C加熱16小時。將該溶液冷卻并倒入水(200mL)中。用水醋酸將該水溶液酸化至pH6,并用EtOAc(3X100mL)萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并在真空中蒸發(fā)。硅膠色i普純化殘余物，以5%MeOH的EtOAc溶液洗脫，即得2-(1-{2-曱氧基-6-〖2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基1-嘧啶-4-基卜哌啶-3-基)-2-甲基丙酸(105mg)。MS:483(M+H);&匪R(300MHz,DMSO-d6)87.45(d，J=3,2H);7.3(d，J=3，2H);5.5(s,1H);3.95(s，3H);3.6(m，2H);2.9(t，2H);2.7(m，1H);1.7-1.9(m，4H);1.3-1.4(m,3H);1.1(d,J=3，6H)。IC50=2nM。實施例3:2-『3"6-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜5-(1-羥基-1-曱基-乙基V苯基l-丙-2-醇ci步驟l:將二甲基-5-溴異鄰苯二甲酸鹽(5g)的THF(250mL)溶液冷卻至-78。C，在維持溫度低于-70。C的同時滴加3M甲基溴化鎂的乙醚(36.6mL)溶液。于-78。C攪拌該溶液2小時并任其升溫至室溫過夜。將該溶液用乙醚(300mL)稀釋并冷卻至0。C。滴加1NHC1(100mL)水溶液。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并在真空中蒸發(fā)。以珪膠色譜純化殘余物，以60%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得2國〖3-溴-5-(l-羥基國l誦甲基-乙基)-苯基1-丙-2-醇(4.1g)。MS:272(M+H);&醒R(300MHz，DMSO國d6)87.5(s,1H);7,4(s,2H);5.15(s，2H);1.4(s,12H)。步驟2:將2-[3-溴-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基-丙-2-醇(1.08g)、4，4，5,5,4'，4，,5'，5'-八甲基-[2，2']二[[1，3，2-二氧雜硼環(huán)戊烷基(1.12g)、乙酸鉀(0.78g)和PdCl2(dppf)2(42mg)懸浮在DMSO(20mL)中并除氣20分鐘。將該懸浮液于90。C加熱16小時。將該溶液倒入水(300mL)中并用EtOAc(2X150mL)萃取。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并在真空中蒸發(fā)。以珪膠色鐠純化殘余物，以50%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得2-『3-(1-羥基-1-曱基-乙基)-5-(4,4,5,5-四曱基-『1,3,21二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)畫苯基1-丙國2-醇(0.9g)。MS:285(M+H);iH醒R(300MHz，DMSO-d6)57.5(s，1H);7.2(s,2H);5.15(s，2H);1.6(s，12H);1.4(s，12H)。步驟3:將2-[3-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-苯基-丙-2-醇(0.35g)、(6-氯-2-曱氧基-嘧咬-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)國乙基畫胺(0.2g)、碳酸銫(0.58g)和四(三苯基膦)鈀(O)(41mg)在20mL水/80mL二甲氧基乙烷中的溶液除氣20分鐘，并于90。C加熱16小時。在真空中蒸發(fā)該溶液。以色鐠法純化殘余物，以70%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得2畫3"642-(2,4畫二氯醫(yī)苯基)曙乙基Ml-2畫甲氧基-嘧吱-4-基卜5誦(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基1-丙-2-醇(0.44g)。MS:491(M+H);!HNMR(300MHz，DMSO-d6)57.9(s,2H)，7.8(s，1H);7.45(s，1H);7.2-7.3(m,2H);6.5(s,1H);3.95(s，3H);3.85(m，2H);3.1(t，2H);1.6(s，12H)。IC50=730nM。實施例4:『6-(3-狄-哌吱-1-基)-2-曱氧基-嘧啶-4-基1-〖2-(2,4-二氯-苯基)-乙基卜胺步驟1:以與實施例1的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以S-N-Boc-^J^底咬(450mg)代替3-吡咯烷甲酸鹽酸鹽，并以快速柱硅膠色i普(40g)處理反應(yīng)產(chǎn)物，以20至50%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得(1-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(281mg)。力醒R300MHz，(CD3)2SO57.57(1H，s);7.36(2H，s);6.9(2H，m);5,29(1H，s);4(2H,m);3.71(3H,s);3.41(5H，m);2.91(2H，t);2.65(2H，m);1.82(1H，s);1.63(1H，s);1.39(9H，s)。步驟2:用三氟乙酸(4mL)處理(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌梵-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(234mg)的二氯甲烷(4mL)溶液。于環(huán)境溫度攪拌該混合物3小時并真空濃縮。將殘余物溶于飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)，并用乙酸乙酯(25mL)萃取兩遍。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水(20mL)洗滌，并以硫酸鎂干燥、濃縮，再以硅膠色i普純化(12g)，以0至10%MeOH的二氯甲烷溶液洗脫，即得『6國(3-氨基國哌咬畫l-基)-2曙甲氧基-嘧咬-4-基1-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基1-胺(157mg)，為一固體。LCMSRT=1.77分鐘，MS:396(M+H)。^匪R[300MHz，(CD3)2SO]:S7.59(1H，s);7.36(2H,s);6.86(2H，m);5.93(1H,b);5.29(1H，s);4.16(2H，d);3.82(2H，d);3.73(3H，s);3.41(4H，m);2.91(4H,m);1.91(1H，m);1.69(1H，m);1.41(2H，m);1.23(1H，s)。IC50=985nM。(a)『6-(4-絲-哌咬-1-基)-2-甲氧基-嘧咬-4-基卜2-(2,4-二氯-苯基)-乙基l-胺步驟1:以與實施例1的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以4-N-Boc-氨基哌啶(450mg)代替3-吡咯烷曱酸鹽酸鹽，并以快速柱硅膠色譜(40g)處理反應(yīng)產(chǎn)物，以0至40%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得(1-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基#^1-2-甲氧基-嘧咬-4-基卜哌咬-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(320mg)。實施例5:步驟2:用三乙J^烷(194jiL)處理((l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基^J小2-甲猛-嘧咬-4-基}-哌咬-4-基)-絲甲酸叔丁酯(300mg)的DCM(5mL)溶液，再加入三氟乙酸(106uL)。于環(huán)境溫度攪拌該混合物20小時并真空濃縮。將殘余物溶于飽和碳酸氬鈉溶液(30mL)并用乙酸乙酯(30mL)萃取兩遍。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水(20mL)洗滌，并以硫酸鎂干燥后濃縮，即得『6-(3-氨基-哌啶-l-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基l-『2-(2，4-二氯-苯基)-乙基卜胺(230mg)，為一固體。(b)N-(l-(6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-乙酰胺將乙酰氯(41jaL，0.58111101)加入到[6-(3-氨基-哌咬-1-基)-2-甲氧基-嘧咬-4-基H2畫(2，4-二氯-笨基)-乙基]-胺(190mg)、三乙胺(134iaL，0.96mmol)以及N，N-二甲基氨基吡啶(6mg)在四氫呋喃(6mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌17小時，加水(20mL)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯(25mL)萃取兩遍。將有機(jī)萃取液合并，以硫酸鎂干燥、濃縮，并以珪膠色i普純化(12g),以0至12%MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，即得N-(l-(6-『2-(2,4-二氯陽苯基V乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜哌咬-4-基)-乙酰胺(48mg)，為一固體。LCMSRT=1.9分鐘，MS:438(M+H)。iH匪R[300MHz，(CD3)2SOS7.81(1H,d);7.59(1H，s);7.36(2H，s);6.79(2H,m);5.31(1H，s);4.07(2H，m);3.78(1H，d);3.71(3H,s);3.41(2H,m);2.91(4H，m);1.78(3H，s);1.73(1H，m);1.25(4Hm)。IC50=26nM。實施例6:5-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2,3-二氬-lH-丐l咮-2-甲酸步驟1:向乙基-5-溴吲咮-2-甲酸鹽(2.5g)在DMF(20mL)中的混合物中加入60%NaH(485mg)的DMF(10mL)溶液。將生成的混合物攪拌15分鐘并用注射針筒加入碘甲烷(0.638mL)。將該反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌20小時。加水(200mL)并用乙酸乙酯(IOOmL)萃取該混合物兩遍。將有機(jī)萃取液合并，用7JC洗滌三遍(3x50mL)，用鹽水洗滌一遍(50mL)，并以硫酸鎂干燥、濃縮，即得5-溴-l-甲基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯(1.28g)，為一固體。^匪R[300MHz，CDC1357.79(1H，d);7.41(1H，dd);7.27(1H，t);7.2(1H，s);4.39(2H，q);4.05(3H,s);1.41(3H，t)。步驟2:于0。C向5-溴-l畫甲基-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(1.28g)的三氟乙酸(10mL)溶液加入^&硼氫化鈉(680mg)。任該反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，攪拌20小時并用水(IOOmL)終止反應(yīng)。用NaOH堿化該混合物，并用Et20(3x50mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水(30mL)洗滌，以硫酸鎂干燥、濃縮，并以硅膠色i普純化(34g)，以0至25%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，即得5-溴-1-曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg)，為一固體。！H醒R[300MHz，CDC1357.19(1H，d);7.21(1H，s);6.34(1H,d);4.25(2H，qd);4.06(1H,t);3.21(2H，m);2.82(3H，s);1.30(3H，t)。步驟3:將5畫溴國l畫甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg)、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(1.5g)、乙酸鉀(1.47g)以及PdCl2(dppfh(139mg)在二曱基亞砜(10mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分4中。于卯。C加熱該混合物4小時。冷卻該反應(yīng)混合物，用水(75mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，并在脫色炭中攪拌。使該兩相混合物通過珪藻土過濾并用EtOAc(50mL)萃取濾液兩遍。將有機(jī)萃取液合并，用水(50mL)洗滌三遍，用鹽水(30mL)洗滌一遍，以硫酸鎂干燥、濃縮，并以硅膠色鐠純化(34g)，以0至20。/。乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，即得1-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-[1,3,21二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-2,3-二氫-111-吲哚-2-曱酸乙酯(卯3mg)，為一固體。NMR[300MHz,(CD3)2SOS7.39(1H，d);7.28(1H，s);6.46(1H，d);4.18(3H，m);3.3(1H，d);2.97(1H，m);2.79(3H，s);1.24(12H,s);1.22(3H，t)。步驟4:將(6-氯-2-曱ftJ^嘧咬-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基-胺(200mg)、l-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)曙2,3誦二氫-lH國P引咮-2國甲酸乙酯(300mg)、Cs2CO3(390mg)以及四(三苯基膦)鈀(35mg)在水(0.4mL)和乙二醇二甲醚(1.6mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘，并于90°C加熱19小時。冷卻該反應(yīng)混合物，以水稀釋(50mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取兩遍。將有機(jī)萃取液合并，以硫酸鎂干燥，濃縮，并以珪膠色譜純化(40g),以0至40%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，即得5-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-曱氧基-嘧啶-4-基卜1-甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(IIOmg)，為一固體。LCMSRT=5.57分鐘，MS:501(M+H)。^NMR[300MHz，(CD3)2SO57.72(2H，m);7.59(1H，s);7.37(3H，s);6.54(1H，d);6.42(1H，s);4.30(1H,m);4.17(2H，qd);3.84(3H，s);3.54(2H,b);3.41(1H，m);3.06(1H,m);2.97(2H，t);2.83(3H，s);1.23(3H，t)。步驟5:將氫氧化鋰一7jc合物(1.28mmol)加入攪拌中的5-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸乙酯(0.43mmol)的MeOH/H20(10mL，9:1)溶液中。于室溫攪拌該反應(yīng)混合物過夜。以水稀釋該反應(yīng)物并在真空中除去揮發(fā)物。用Et20萃取水性殘余物一遍，酸化(1N，HCl)至pH4，并用乙酸乙酯萃取兩遍。將合并后的有機(jī)層干燥(MgS04)并真空濃縮，即得5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基#^]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-lH-吲咮-2-甲酸。實施例7:(a)2-甲基-丙-2-磺酸2-(346-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧吱-4-基}-苯基)-2-曱基-丙?；鵯-酰胺步驟l:在一段15分鐘的時間內(nèi)于0。C向LDA的THF/正庚烷/乙基苯(1.8M，17mL)溶液滴加2-(3-溴-苯基)-丙酸(3g)的THF(5mL)溶液。將該混合物攪拌1小時，再在一段10分鐘的時間內(nèi)滴加甲J^(4.93g)的THF(5mL)溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時，用2N鹽酸終止反應(yīng)，真空濃縮，并用乙醚(150mL)稀釋。用2N鹽酸洗滌乙醚層，并用2N氫氧化鈉(50mL)萃取三遍。將合并后的氫氧化鈉層用6N鹽酸酸化至pH~l并用乙醚(75mL)萃取三遍。用鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，以硫酸鈉千燥后濃縮，即得2-(3-溴-苯基)-2-曱基丙酸，為一固體(3.08g)。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS:243(M+H)。步驟2:于-78。C向2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸(2.18mmol)的無水乙醚(20mL)溶液中滴加叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，5.4mL，9.16mmol),將此混合物攪拌30分鐘并用硼酸三丁酯(2.34mL,8.72mmol)處理。任該反應(yīng)混合物升溫至常溫，攪拌15小時，用乙醚稀釋，并用1MH3P04終止反應(yīng)。攪拌30分鐘之后將乙醚層分離并用2N氫氧化鈉水溶液(3x20mL)萃取。將合并后的氫氧化鈉萃取液用6N鹽酸酸化至pH1，并用乙醚(50mL)萃取三遍。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥后濃縮，即得3畫(1-絲誦1-甲基-乙基)-苯基硼酸。該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即可4吏用。步驟3:將(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺(0.51mmol)和3誦(l-J^畫l畫甲基國乙基)-苯基硼酸(0.61mmol)在MeCN(2.5mL)和Na2C037K溶液(0.4M，2.5mL)中的溶液用氮氣除氣5分鐘，再加入四(三苯基膦)鈀(O)(29.5mg)。將反應(yīng)容器密封并于130。C微波加熱30分鐘。向該反應(yīng)混合物加入2mL水，用2N鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)至7，并將此混合物用EtOAc(30mL)萃取三遍。將合并后的萃取液用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥后濃縮。以珪膠色鐠處理生成的油狀物，以0至7%MeOH的DCM溶液洗脫，即得2-(346-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-曱氧基-嘧咬-4-基}-苯基)-2-曱基-丙酸(205mg)，為一固體。LC/MS:RT=2.39分鐘，MS:460.2(M+H)。力醒R[300MHz，(CD3)2SO312.38(1H，s)，7,36-8(7H，m)，6.58(1H，s)，3.84(3H,s)，3.58(2H，m)，2.98(2H，m)，1.54(6H,s)。步驟4:在氮氣氣氛中將N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.23mmol)加入到攪拌中的水冷的2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙酸(0.22mmol)、叔丁基磺酰胺(0.23mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.22mmol)在干燥DCM中的溶液中。移去冰浴并于60。C將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.1NHC1、鹽水和水洗滌，以石充酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。以色鐠法(Si02填充柱)純化粗制殘余物，以EtOAc/DCM洗脫，即得^曱基-丙_2-磺酸『2-(3-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜苯基)-2-甲基-丙酰基1-酰胺(25mg)。LCMS:RT=2.67分鐘，MS:579，581(M+H)。IC50=2nM。(b)N,N-二甲基酰胺-2-磺酸2-(3-{6-〖2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-曱氧基-嘧咬-4-基卜笨基)-2-曱基-丙酖基l-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>以與實施例7(a)的步驟4類似的方式進(jìn)行，但以N,N-二甲基磺酰胺代^k丁^^磺酰胺，即得N,N-二甲基酰胺-2-磺酸〖2-CM6-〖2-G,4-二氯-苯基V乙基絲l-2-甲氧基畫嘧咬-4畫基卜苯基)-2-甲基-丙?；?曙酰胺(185mg)。LCMS:Rr二2.26分鐘，MS:566，568(M+H)。(c)2-(3-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基絲1-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜苯基)-2-甲基-l-硫代嗎啉-4-基-丙-l-酮以與實施例7(a)的步驟4類似的方式進(jìn)行，但以硫代嗎啉代替叔丁基磺酰胺，即得2-(3-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-疏代嗎啉-4-基-丙-1-酮(120mg)。LCMS:RT=2.68分鐘，MS:545，547(M+H)。IC50=383nM(d)2-(3-{6-〖2-(2,4-二氯-苯基)-乙基#^1-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-異丁酰胺以與實施例7(a)的步驟4類似的方式進(jìn)行，但以碳酸氬銨代替叔丁基磺酰胺，即得2-(346-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氣基-嘧咬-4-基卜苯基)-異丁酰胺(120mg)。LCMS:1^=2.01分鐘，MS:459，461(M+H)。(e)2-(3-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基V苯基)-N,N-二甲基-異丁酰胺以與實施例7(a)的步驟4類似的方式進(jìn)行，但以二甲胺代脊敘丁基磺酰胺，即得^{^i^^^iL^g^l^igJ^^iJb^lz^:二甲基-異丁酰胺(186mg)。LCMS:Rt-2.44分4中，MS:487，489(M+H)。實施例8:(1-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基絲卜2-甲氧基-嘧咬-4-基卜哌咬-3-基)-乙酸步驟1:將(6-氯-2-甲氧基-嘧咬-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺(3mmol)、艱咬乙酸乙酯(7.5mmol)和K2C03(9mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液于145。C攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，以水稀釋(60mL)并用DCM萃取兩遍。在激烈攪拌的同時，用1N鹽酸將水層緩慢地酸化至pH4，再繼續(xù)攪拌1.5小時。以吸濾法過濾形成的沉淀并用空氣干燥，即得^{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基絲1-2-曱氧基-嘧咬-4-基V哌咬-3-基)-乙酸乙||(1.42g)。LCMS:Rf2.35分鐘，MS:467，469(M+H)。步驟2:將氫氧化鋰一7jC合物(54mg)加入攪拌中的(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-曱氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-基)-乙酸乙酯(0.2g)的MeOH/H20(10mL，9:1)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應(yīng)物并在真空中除去揮發(fā)物。將該水性殘余物用Et20萃取一遍，酸化(1N，HC1)至pH4，并用乙酸乙酯萃取兩遍。將合并后的有機(jī)層干燥(MgS04)并真空濃縮，即得(146-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基絲1-2-甲氧基-嘧哽-4-基}-哌咬-3-基)畫乙酸(180mg)。LCMS:1^=2.08分鐘，MS:439，441(M+H)。ICS0=0.5nM。實施例9:1-{2-曱氧基-6-『2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氛基1-嘧吱-4-基卜哌淀-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將(6-氯-2-甲氧基-嘧咬-4-基)-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺(1g)、哌啶酸(0.93g)和K2C03(1.19g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液于145°C攪拌過夜。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，以水(60mL)稀釋并用二氯甲烷萃取兩遍。在激烈攪拌的同時，用1N鹽酸將水層緩慢地酸化至pH4，再繼續(xù)攪拌1.5小時。以吸濾法過濾形成的沉淀并用空氣干燥，即得142-甲氣基-6-『2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基1-嘧啶-4-基卜哌咬-3-曱酸，其為粉末狀(0.99g)。LCMS:RT=2.07分鐘，MS:441(M+H)。IC50=9nM。實施例10:N"l-{2-甲氧基-6-2"4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基l-嘧啶-4-基卜哌啶-3-羰基)-甲磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>在N2氣氛中將N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(68mg)加入到攪拌中的水冷的1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基j-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸(150mg)、甲磺酰胺(48.6mg)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)在干燥DCM中的溶液中。移去冰浴并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時任其升溫至室溫。真空濃縮該混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯，用0.1NHC1、鹽水和水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾和濃縮。以色譜法(Si02填充柱)純化殘余物，以EtOAc/DCM洗脫，即得N-(l-。-甲氧基-6-『2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基Ml-嘧咬-4-基r哌咬-3-RJ0-甲磺酰胺(65mg)。LCMS:Rt-2.09分4中，MS:518(M+H)。IC50=22nM。實施例11:(a)]\-(1-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧咬-4-基V哌啶-3-羰基)-曱磺酰胺步驟1:在一試管中將(6-氯-2-甲氧基-嘧咬-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺(200mg)、哌啶酸(194mg)、K2C03(249mg)和1-曱基-2-吡咯烷酮(2.5mL)合并。將該試管封住并加熱至140。C且攪拌5小時。任該混合物冷卻至環(huán)境溫度，靜置12小時，以水(20mL)稀釋并用3MHC1水溶液酸化。形成沉淀，以過濾收集并在高真空條件下干燥，即得l國(642-(2,4-二氯-苯基)曙乙基氨基1-2_甲氧基-嗜咬-4-基}-派咬-3-曱酸(121mg),為一固體。LCMSRT=2.15分鐘，MS:425(M+H)。步驟2:在N2氣氛中將N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙M二亞胺鹽酸鹽(71mg)加入到攪拌中的水冷的1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基M卜2-甲氧基-嘧咬_4-基}-哌咬-3-甲酸(150mg)、甲磺酰胺(43.6mg)和4-二甲基#^吡啶(52mg)在干燥二氯曱烷中的溶液中。移去冰浴并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。真空濃縮該混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯，分別用0.1NHC1、鹽水和水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾和濃縮。以色語法(Si02填充柱)純化粗品，以EtOAc/DCM洗脫，即得1\畫(1誦{6畫2-(2,4畫二氯嗎苯基)-乙基^j^l畫2畫曱氣基-嘧啶-4-基卜哌啶-3-羰基)-甲磺酰胺U45mg)。LCMS:RT=1.88分鐘，MS:502,504(M+H)。IC50=lnM。(b)乙磺酸(1-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基V哌咬以與實施例ll(a)的步驟2類似的方式進(jìn)行，但用乙磺酰胺代替甲磺酰胺，即得乙磺酸(1-(6-〖2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-酰胺(125mg)。LCMS:1^=2.12分鐘，MS:516，518(M+H)。(c)2-甲基-丙-2-磺酸(1-{642-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-皿)-酰胺以與實施例11(a)的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以叔丁基磺酰胺代替甲磺酰胺，即得2-甲基-丙-2-磺酸a46-『2隱(2,4-二氯-苯基)畫乙基Ml-2畫甲氧基-嘧咬—4-基V哌咬-3-H^V酰胺(132mg)。LCMS:R^2.2分鐘，MS:544，546(M+H)。(d)N-(l-(6-〖2-(2，4-二氯-苯基V乙基氨基1-2-曱氧基-嘧咬-4-基V哌咬-3-羰基VC,C,C-三氟-曱磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>以與實施例11(a)的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以三氟甲基磺酰胺代替甲磺酰胺，即得N-a-(6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-曱l^-嘧咬-4-基卜哌咬誦3-jlii^-C,C,C-三氟-曱磺酰胺(257mg)。LCMS:&=2.3分鐘，MS:556，558(M+H)。IC50=18nM。(e)1-{642-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酸(1H-四唑-5-基)-酰胺以與實施例11(a)的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以1H-四唑-5-胺代替甲磺酰胺，即得1-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-曱酸(lH-四唑-5-基)-酰胺(15mg)。LCMS:RT-1.81分鐘，MS:492，494(M+H)。IC50=4.4nM。(f)1-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氣基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-甲酰在N2中將N-(3-二曱基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.23mmol)加入到攪拌中的冰冷的1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基#^-2-甲H^-嘧咬-4-基卜哌咬-3-甲酸(0.22mmol)、乙磺酰胺(0.23mmol)以及4-二甲基氨基吡^t(0.22mmol)在干燥二氯甲烷中的溶液中。移去冰浴并于60。C將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。真空濃縮該混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯，分別用0.1NHC1、鹽水和水洗滌，干燥(Na2SO》，過濾并在減壓下濃縮。以色鐠法(SK)2填充柱)純化粗制殘余物，以EtOAc/DCM洗脫，即得1-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-甲酰胺(75mg)。LCMS:RT=1.77分鐘，MS:424，426(M+H)。(g)1-{6-〖2一2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜哌啶-3-甲酸二曱基酰胺以與實施例11(a)的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以二甲胺代替甲磺酰胺，即得1-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-曱氧基-嘧咬-4-基}-哌啶-3-曱酸二曱基酰胺(65mg)。LCMS:H.88分鐘，MS:452,454(M+H)。(h)N,N-二甲基酰胺-2-磺酸1-{6-〖2-(2，4-二氯-苯基)-乙基#^1-2-曱氧基-嘧咬"4-基}-旅咬-3-羧酰胺以與實施例ll(a)的步驟2類似的方式進(jìn)行，但以N,N-二甲基磺酰胺代替曱磺酰胺，即得N,N-二甲基酰胺-2-磺酸1-{6-『2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-甲氧基-嗜梵-4-基)-哌啶-3-羧酰胺f241mg)。LCMS:Rr:2，5分鐘，MS:531,533(M+H)。ICS0=14nM。實施例12:5-{2-甲氧基-6-〖2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基~1^卜嘧咬-4-基卜噻吩-2-甲酸步驟1:將5-(二羥基氧硼基)-2-噻吩甲酸(527mg)和2，2-二甲基-丙-1,3-二醇(361mg)于室溫在THF(10mL)中攪拌19小時并真空濃縮，即得5-(5，5-二曱基-1，3，21二氧雜硼環(huán)己烷-2-基)-噻吩-2-曱酸(748mg)，為一固體。LCMS:Rr-1.15分鐘；&NMR[300MHz，(CD3)2SO513.15(1H,s);7.7(1H，m);7.45(1H，m);3.75(4H，s);0.95(6H,s)。步驟2:將(6-氯-2-甲氧基-嘧咬-4-基)-[2-(4-三氟甲lL^-苯基)-乙基I-胺(267mg)、5-(5，5-二甲基-[l，3，2二氧雜硼環(huán)己烷-2-基)-噻吩-2-甲酸(277mg)、氟化銫(351mg)以及四(三苯基膦)鈀(71mg)在水(1.6mL)和乙二醇二曱醚(6.4mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘，并于85°C加熱16小時。冷卻該反應(yīng)混合物，以水(150mL)和鹽水(25mL)稀釋，用EtOAc(lOOmL)萃取兩遍并真空濃縮萃取液。以硅膠(IOg)快速柱色"i普處理殘余物，以0至5%MeOH的EtOAc溶液洗脫。用DCM(5mL)和乙醚(5mL)研磨生成的晶狀固體并干燥，即得5-{2-甲氧基-6-『2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基l-嘧咬-4-基l瘞吩-2國甲酸(42mg),為一固體。MS:440;LCMS:Rp-3.48分鐘；，H匪R[300MHz，(CD3)2SOI:57，7(3H，m);735(2H，m);7.25(2H，m)，6.6(1H，s);3.85(3H，s);2.55(2H;m);實施例13:5-{6-2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基1-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-2,3-二氫-苯并呋喃-2-曱酸鹽酸鹽步驟l:向2,3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸(510mg)的冰醋酸(4mL)溶液滴加溴(497mg)。16小時之后，用水(IOOmL)和亞石危酸氬鈉(lg)終止反應(yīng)并用EtOAc(100mL)萃取兩遍。真空濃縮萃取液并在高真空條件下干燥，即得5-溴-2,3-二氫-苯并呋喃-2-曱酸(811mg)，為一固體。MS:241(M+H)，^醒R[300MHz,(CD3)2SOI:513.05(1H，s);7.4(1H，s);7.25(1H，d);6.8(1H,m);5.25(1H，q)，3.55(1H，dd);3.25(1H，m)。步驟2:將5-溴-2，3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸(0.74g)、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(1.51g)、乙酸鉀(1.47g，15mmol)以及PdCl2(dppfh(115mg，0.14mmol)在二甲基亞砜(IOmL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘。于90°C加熱該混合物16小時。冷卻該反應(yīng)混合物，以水(200mL)和鹽水(25mL)稀釋，并通過硅藻土過濾，再加水(200mL)和EtOAc(200mL)。用EtOAc(200mL)萃取濾液兩遍并真空濃縮萃取液。以珪膠(4g)快速柱色譜處理殘余物，以80至100%EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得5畫",4,5,5-四曱基41,3,21二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-2,3-二氫-苯并呋喃-2-曱酸(715mg)，為油狀產(chǎn)物。MS:289(M-H)，力匪R[300MHz，(CD3)2SO513.05(1H，s);7.5(2H，m);6.8(1H，m);5.2(1H，m);3.6(1H，m);3.3(1H，m);1.05(12H，s)。步驟3:將(6-氯-2-甲氧基-嘧咬-4-基)-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺(212mg)、5-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸(124mg)、碳酸銫(414mg)以及四(三苯基膦)鈀(49mg)在水(1.2mL)和乙二醇二甲醚(4.8mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘并于70。C加熱64小時。冷卻該反應(yīng)混合物，以水(150mL)和鹽水(25mL)稀釋，用EtOAc(150mL)萃取兩遍，并真空濃縮萃取液。以硅膠(4g)快速柱色i普處理殘余物，以0至25%MeOH的EtOAc溶液洗脫，即得5畫{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基#J^l-2-曱氧基-嘧咬-4-基}-2,3-二氫-苯并呋喃-2-曱酸(80mg)，為油狀產(chǎn)物。MS:460;LCMS:Rr-2.81分鐘。步驟4:將部分5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-2，3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸以珪膠(5g)快速柱色i普處理，以0至25%MeOH的EtOAc溶液洗脫。將該產(chǎn)物溶于MeOH,用0.5M氯化氬的MeOH溶液處理并真空濃縮。將該產(chǎn)物溶于THF(3mL)并加入乙醚(10mL)。取出沉淀并干燥，即得5-{6-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基貼+2-甲氧基-嘧咬-4-基卜2，3-二氫-苯并呋喃-2-甲酸鹽酸鹽(20mg)，為一固體。LCMS:RT=2.79分鐘；MS:460。IC50=2nM。藥理學(xué)試驗在人類DP功能測定中，評估了本發(fā)明的化合物的抑制作用。采用了cAMP分析，并使用表達(dá)內(nèi)源性DP受體的人類細(xì)胞系LS174T。此方案與以前所敘述的方案類似[WrightDH，F(xiàn)ord-HutchinsonAW，ChadeeK，MettersKM,ThehumanprostanoidDPreceptorstimulatesmucinsecretioninLS174Tcells(人類前列腺素DP受體在LS174T細(xì)胞內(nèi)刺激粘蛋白分泌)，/i^ar附"co/.131(8):1537-45(2000)。人類LS174T細(xì)胞內(nèi)SPAcAMP測定方案材料PGD2(Cayman化學(xué)品目錄號12010)IBMX(Sigma目錄號5879)cAMPSPA直接篩選測定系統(tǒng)(Amersham代號RPA559)96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(Wallac目錄號1450-516)Wallac1450MicroplateTrilux閃爍計數(shù)器(PerkinElmer)培養(yǎng)板密封器Eppendorf管Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(Invitrogen目錄號14040-133)蒸餾水渴流器磁性攪拌器和攪拌棒試劑制備所有試劑在重新組合之前其溫度均應(yīng)與室溫平衡。IX測定緩沖液將瓶內(nèi)的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至一500mL帶刻度的量筒，用蒸餾7K反復(fù)淋洗。用蒸餾水將最終體積調(diào)節(jié)至500mL并充分混合。溶解試劑1與2將溶解試劑1和2分別溶于200mL測定緩沖液。在室溫下放置20分鐘使其溶解。SPA抗兔微:珠在該瓶內(nèi)加入30mL溶解緩沖液2。緩緩地振搖該瓶5分鐘?？寡逶诿總€小瓶內(nèi)加入15mL溶解緩沖液2，并緩緩地混合直至內(nèi)容物完全示蹤劑(li25-cAMP)在每個小瓶內(nèi)加入14mL溶解緩沖液2，并緩緩地混合直至內(nèi)容物完全免疫試劑的制備1)在瓶內(nèi)加入等體積的示蹤劑、抗血清和SPA抗兔試劑，確保所制備混合物的體積能滿足所需數(shù)量的培養(yǎng)孔(150jaL/孔)。2)充分地混合。3)此免疫試劑溶液應(yīng)在每次測定前實時制備，而且不得再次使用。標(biāo)準(zhǔn)液1)加入lmL溶解緩沖液l，并緩緩地混合直至內(nèi)容物完全溶解。2)最終溶液中cAMP的濃度為512pmol/mL。3)取7支聚丙烯管或聚苯乙烯管并標(biāo)以0.2pmo1、0.4pmol、0.8pmol、1.6pmol、3.2pmol、6.4pmol以及12.8pmol。4)吸取500L溶解緩沖液1移入所有各管。5)吸取500jaL標(biāo)準(zhǔn)儲備液(512pmol/mL)移入12.8pmol管，并充分混合。從12.8pmol管轉(zhuǎn)移500juL至6.4pmol管，并充分混合。在其余管中相繼重復(fù)這一雙倍稀釋操作。6)取每種連續(xù)稀釋液50nL—式兩份和標(biāo)準(zhǔn)儲備液將生成8種標(biāo)準(zhǔn)濃度的cAMP，其濃度范圍為0.2-25.6pmol?；衔锵♂尵彌_液取50jaL的1mMIBMX加入100mLPBS內(nèi)，4吏最終濃度為100|aM,并于30。C以聲波處理20分鐘。PGD2制備取1mgPGD2(FW，352.5)溶解于284|nLDMSO,以制備10mM儲備液并儲存于20。C。在每次測定前，應(yīng)實時制備。取3iaL10mM儲備液加入20mLDMSO，充分混合，并取10mL轉(zhuǎn)移至40mLPBS內(nèi)?；衔锵♂尰衔锏南♂屖窃贐iomex2000(Beckman)上進(jìn)行的，采用方法1—cAMPDP11點。從10mM儲備化合物培養(yǎng)板分別轉(zhuǎn)移每種化合物5nL至96孔培養(yǎng)板的各孔內(nèi)，如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>細(xì)胞生長1.LS174T總是在MEM(ATCC目錄號30-2003)、10%FBS(ATCC目錄號30-2020)和另外的2mML-谷氨酰胺中于37°C和5%C02的條件下生長。2.在37°C水浴中加熱0.05%胰蛋白和Versine(Invitrogen目錄號25300-054)。3.除去細(xì)胞的生長培養(yǎng)基。在T165燒瓶中用4mL胰蛋白洗滌細(xì)胞兩次，然后在37°C和5%C02的條件下培養(yǎng)3分鐘。4.加入10mL培養(yǎng)基并完全吸盡，以分離細(xì)胞并進(jìn)^f亍細(xì)胞計數(shù)。5.使細(xì)胞密度增至2.25x10s細(xì)胞/mL,并于測定前一天在96孔培養(yǎng)板上接種200jaL細(xì)胞/孔(45，000細(xì)胞/孔)。測定步驟第l天在96孔培養(yǎng)板上于200pL培養(yǎng)基內(nèi)接種45,000細(xì)胞/孔。將該細(xì)胞培養(yǎng)板在37°C、5%C02以及95%濕度的條件下培養(yǎng)過夜。第2天1.進(jìn)行4七合物稀釋。2.制備測定緩沖液、溶解緩沖液1和2、PGD2以及標(biāo)準(zhǔn)液。3.采用ZymarkSciclone-ALH/FD方案cAMPDP，從細(xì)胞中吸取培養(yǎng)基并加入100|iL化合物溶液。4.在37。C、5%(:02以及95%濕度的條件下培養(yǎng)細(xì)胞15分鐘。5.采用Zymark方案cAMPDPPGD2，在每孔內(nèi)加入5|JL300nMPGD2(20X15nM最終濃度)，并在37。C、5%(:02以及95%濕度的條件下再培養(yǎng)細(xì)胞15分鐘。6.采用Zymark方案cAMPDP溶解，從細(xì)胞中吸取培養(yǎng)基并加入50uL溶解緩沖液1,并在室溫下培養(yǎng)，同時振搖30分鐘。7.在所有孔內(nèi)加入150nL免疫試劑(總體積為200jaL/孔)。8.密封該培養(yǎng)板并振搖2分鐘，在Wallac微量滴定盤p閃爍計數(shù)器的腔內(nèi)》文置16小時。第3天在1450Trilux閃爍計數(shù)器內(nèi)計數(shù)[1251cAMP的量為時2分鐘。數(shù)據(jù)處理建立cAMP相對于CPM的標(biāo)準(zhǔn)曲線。表l.標(biāo)準(zhǔn)液典型分析數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>從cAMP相對于CPM的標(biāo)準(zhǔn)曲線算出每份未知試樣的cAMP濃度(pmol/mL)。4吏用以下公式計算抑制率％:抑制%=(對照pmol-試樣pmol)X100對照pmol(細(xì)胞+僅僅PGD2)本發(fā)明可以其它特殊方式實施而不背離其精神或基本特征。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1為2，4-二氯-苯基或4-三氟甲氧基-苯基，且當(dāng)R1為2，4-二氯苯基時，R2為3-羧基吡咯烷基、3，5-二-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基、3-氨基-哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-乙酰胺-哌啶-1-基、1-甲基-2-羧基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基、3-(1-叔丁基磺?；被驶?1-甲基-乙基)-苯基、3-(1-二甲基氨基磺?；被驶?1-甲基-乙基)-苯基、3-(1-硫代嗎啉-4-基羰基-1-甲基-乙基)-苯基、3-(1-氨基羰基-1-甲基-乙基)-苯基、3-(1-二甲基氨基羰基-1-甲基-乙基)-苯基、3-羧基甲基-哌啶-1-基、3-甲基磺?；被驶?哌啶-1-基、3-乙基磺?；被驶?哌啶-1-基、3-叔丁基磺酰基氨基羰基-哌啶-1-基、3-三氟甲基磺?；被驶?哌啶-1-基、3-[(1H-四唑-5-基)-氨基羰基]-哌啶-1-基、3-氨基羰基-哌啶-1-基、3-二甲基氨基羰基-哌啶-1-基、3-二甲基氨基磺?；被驶?哌啶-1-基，或2-羧基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基，且當(dāng)R1為4-三氟甲氧基-苯基時，R2為3-(1-甲基-1-羧基-乙基)-哌啶基、3-羧基哌啶基、3-甲基磺?；被驶?哌啶-1-基、5-羧基-噻吩-2-基，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為1-{6國2國(2，4-二氯畫苯基)-乙基絲-2畫甲基-嘧咬國4-基}-吡咯烷-3畫甲酸，2-(1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-2-甲基丙酸，2-[3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基l-丙-2-醇，6-(3-絲-哌啶-1-基)-2-甲氧基-嘧咬-4-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-胺，[6-(4-絲哌咬-1-基)-2-甲氧基-嘧咬-4-基-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺，N-(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基I-2-甲氧基-嘧咬-4-基卜哌咬-4-基)-乙酰胺，5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-lH-P引哚-2-甲酸，2-甲基-丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4陽基}-笨基)-2-甲基-丙?；鵠-酰胺，N，N-二曱基酰胺-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬_4-基}-苯基)-2-甲基-丙?；?酰胺，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-曱氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-l-疏代嗎啉畫4-基-丙曙l■酮，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基卜2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-異丁酰胺，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-苯基)-N，N-二甲基-異丁酰胺，(1畫{6-2-(2，4-二氯畫苯基)國乙基絲〗-2-曱氧基畫嘧咬-4畫基}-哌咬-3-基)隱乙酸，1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基^卜嘧咬-4-基}-哌咬-3-曱酸，N-(l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-甲磺酰胺，N-(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基卜哌啶-3-羰基)-甲磺酰胺，乙磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-羰基)-酰胺，2-甲基-丙-2-磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-g)-酰胺，N-(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羰基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌吱-3-甲酸(lH-四唑-5-基)-酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基絲-2-甲氧基-嘧吱-4-基}-哌梵-3-甲酸酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基JL^-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-甲酸二甲基酰胺，N，N-二甲基酰胺-2-磺酸1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-羧酰胺，5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，或5-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2，3-二氫-苯并呋喃畫2-甲酸。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物或酯類前體藥物，其為1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基絲]-2-甲基-嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-甲酸，2-(1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-2-甲基-丙酸，2-[3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-5-(1-羥基-1畫甲基-乙基)-苯基-丙-2-醇，[6-(3-#^-哌咬-1-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺，[6-(4-M-哌咬-l-基)-2-甲氧基-嘧咬-4-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基-胺，]\-(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-派吱-4-基)-乙酰胺，5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-1-甲基-2，3-二氫-lH-P引咮-2-甲酸，2-甲基-丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙?；鵯-酰胺，N，N-二甲基酰胺-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嗜咬-4-基}-苯基)-2-甲基-丙?；?酰胺，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-l-硫代嗎啉-4-基-丙-l-酮，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-異丁酰胺，2-(3-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-苯基)-N，N-二甲基-異丁酰胺，(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基絲-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-乙酸，1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟曱緣-苯基)-乙基#^]-嘧咬-4-基}-艱咬-3-曱酸，N-(l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-曱磺酰胺，5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-1-曱基-2，3-二氫-IH-P引咮-2-甲酸乙酯，(1-{6-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-基)-乙酸乙酯，^(1_{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-羰基)-曱磺酰胺，乙磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-酰胺，2-甲基-丙-2-磺酸(1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-曱氧基-嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-酰胺，N-(l-(6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基卜哌啶-3-羰基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-2-曱氧基-嘧咬-4-基}-哌咬-3-甲酸(lH-四唑-5-基)-酰胺，1畫{6畫[2-(2，4-二氯國苯基)畫乙基絲-2-甲錄畫嘧咬畫4-基p底咬隱3誦甲酸酰胺，1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧咬-4-基}-哌梵-3-甲酸二甲基酰胺，N，N-二曱基酰胺-2-磺酸1-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-哌咬-3-羧酰胺，5-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基#^-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸，或5-{6-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-2，3-二氫-苯并呋喃-2-曱酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。4.藥物組合物，其包含藥物有效量的權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，與藥學(xué)上可接受的栽體混合。5.為需要治療的患者治療下列疾病的方法過敏性疾病、全身性肥大細(xì)胞增多癥、伴隨全身性肥大細(xì)胞活化的障礙、過敏反應(yīng)休克、支氣管狹窄、支氣管炎、蕁麻滲、濕滲、伴隨瘙癢的疾病、以伴隨瘙癢的行為作為次要原因而引起的疾病、炎癥、慢性阻塞性肺病、缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、或潰瘍性結(jié)腸炎；包括給患者施用藥物有效量的權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、7JC合物或溶劑化物。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中以伴隨瘙癢的行為作為次要原因而引起的疾病是白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染或睡眠障礙。7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的過敏性疾病是過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘或食物過敏。8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中伴隨瘙癢的疾病是特應(yīng)性皮炎或蕁麻疹。9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中以伴隨瘙癢的行為作為次要原因而引起的疾病是白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染或睡眠障礙。10.根據(jù);K利要求5的方法，其用于治療支氣管哮喘。11.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其用于治療過敏性鼻炎。12.根據(jù)4又利要求5的方法，其用于治療過敏性皮炎。13.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其用于治療過敏性結(jié)膜炎。14.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其用于治療慢性阻塞性肺疾病。15.藥物組合物，其包含藥物有效量的權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及選自抗組胺藥、白三烯拮抗劑、p激動劑、PDE4抑制劑、TP拮抗劑和CrTh2拮抗劑的化合物，與藥學(xué)上可接受的載體混合。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中的抗組胺藥是非索非那定、氯雷他定或西替利溱；白三烯拮抗劑是孟魯司特或扎魯司特；p激動劑是沙丁胺醇或特布他林；PDE4抑制劑是羅氟司特和西洛司特；TP拮抗劑是雷馬曲班；CrTh2拮抗劑也是雷馬曲班。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R¹和R²如本文所定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學(xué)上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體混合的藥物有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物；通過給患者施用藥物有效量的本發(fā)明的化合物，為患者治療由PGD2介導(dǎo)的障礙的方法，這些障礙包括但不限于過敏性疾病(如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘和食物過敏)、全身性肥大細(xì)胞增多癥、伴隨全身性肥大細(xì)胞活化的各種障礙、過敏反應(yīng)休克、支氣管狹窄、支氣管炎、蕁麻疹、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病(如特應(yīng)性皮炎和蕁麻疹)、以伴隨瘙癢的行為(如搔癢和打擊)作為次要原因而引起的各種疾病(如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染和睡眠障礙)、炎癥、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。文檔編號C07D409/04GK101421252SQ200780012735公開日2009年4月29日申請日期2007年4月12日優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日發(fā)明者C·J·伽德納,D·斯泰梵尼,J·C·阿奎亞,K·J·哈里斯,T·A·基萊斯皮申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司