專利名稱：頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物結晶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素的制備方法，具體涉及一種控制鹽酸頭孢吡肟生成特定水合物 結晶的制備工藝。
頭孢吡肟(I，cefepime)是第四代頭孢類注射用抗生素。它是由美國布邁一施貴寶(BMS) 公司于1982年開發(fā)(US 4,406,899)的廣譜抗菌物質(zhì)。 頭孢吡肟是一種水溶性很大的中性內(nèi)鹽，其結構為
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的頭孢吡肟鹽酸鹽(又可稱為"鹽酸頭孢吡肟"或"頭孢吡肟氫氯酸鹽") 有頭孢吡肟一鹽酸鹽(US 4910301的Example IV)、無定形的無水頭孢吡肟二鹽酸鹽(US 5095011的Example 1)、無水頭孢吡S虧二鹽酸鹽(US 4910301的Example V)、頭孢吡肟二 鹽酸鹽一水合物(US 4910301的Example XI和XII)、不穩(wěn)定的頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物 (US 4910301的Example XIII)、穩(wěn)定的頭孢吡后二鹽酸鹽二水合物(US 53917291的Example 6)共6種。
現(xiàn)行的中國藥品質(zhì)量標準中，頭孢吡肟要求是二鹽酸鹽一水合物的無菌晶體(含水量要 求3.0 4.5%)，然后與無菌精氨酸按一定比例混合，控制其水溶液的pH值在3. 5 7. 0之 間制成混粉。
頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的化學名稱為1-[ [ (6R, 7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z) -(甲氧亞胺基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[4. 2. 0]-辛-2-烯基-3-基] 甲基]-i-甲基吡咯垸嗡鹽氯化物，鹽酸鹽一水合物。它的制備方法最早見于美國專利US 4910301的ExampleXI和XII。該方法的特征是在水和丙酮體系中析出頭孢吡肟二鹽酸鹽一水 合物。同樣的方法也記載與美國專禾IJUS 4994451的ExampleXI和XII，以及美國專禾UUS 5391729的Example5的MethodB。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2004年第35巻第9期，p515 516)也 報道了用水和丙酮體系精制鹽酸頭孢吡肟的方法。類似地，中國藥物化學雜志(2002年第12 巻第6期，p350 351)采用水和乙醇體系精制鹽酸頭孢吡肟。
上述在水溶液中加入有機溶劑(丙酮或者乙醇)析出鹽酸頭孢吡肟的方法存在一定的缺 點。它不能保證每一批結晶都是頭孢吡肟二鹽酸鹽的一水合物。在個別情況下，尤其是美國 專利US 5391729的Example 7的情況下，結晶全部是頭孢吡膀二鹽酸鹽的二水合物(含水 量約6.5%)，并且無法通過干燥途徑降低其含水量。此時的產(chǎn)品不符合該品種的中國質(zhì)量標 準。
背景技術：

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的溶劑體系制備鹽酸頭孢吡肟，能夠保證每一批結晶都是頭 孢吡肟二鹽酸鹽的一水合物，符合中國質(zhì)量標準。
本發(fā)明提供了一種頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的結晶方法，該方法是往含有頭孢吡肟二 鹽酸鹽的甲醇溶液中加入不良溶劑析出結晶，其中不良溶劑選自丙酮、乙醇或丙酮與乙醇任 意比例的混合溶液。上述甲醇溶液的pH小于或等于1.8，含水量為H20/頭孢吡肟的摩爾比 大于或等于l，并且甲醇與水的體積比大于或等于1。
其中"含有頭孢吡肟二鹽酸鹽的甲醇溶液"作為一種溶液體系，可通過但不僅限于以下
方式獲得
將頭孢吡肟內(nèi)鹽(zwitterion)溶解在含有鹽酸的甲醇溶液中，或者把鹽酸加到溶解有頭
孢吡肟內(nèi)鹽的甲醇溶液中，其中溶解后的溶液中，HCl/頭孢吡肟內(nèi)鹽的摩爾比大于或等于2。 或將頭孢吡肟一鹽酸鹽溶解在含有鹽酸的甲醇溶液中，或者把鹽酸加到溶解有頭孢吡后
一鹽酸鹽的甲醇溶液中，其中溶解后溶液中，HCl/頭孢吡肟的摩爾比大于或等于2。 或將無水頭孢吡肟二鹽酸鹽溶解在含水甲醇溶液中，即得。 或將頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物溶解在甲醇或含水甲醇溶液中，即得。 或將頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物溶解在甲醇或含水甲醇溶液中，即得。 或將頭孢吡肟內(nèi)鹽、頭孢吡肟一鹽酸鹽、頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物或頭孢吡肟二鹽酸
鹽二水合物的任意兩種或兩種以上組合溶解在甲醇或含有鹽酸的甲醇溶液中，并滿足溶解后
溶液中，HCl/頭孢吡肟的摩爾比大于或等于2; H20/頭孢吡肟的摩爾比大于或等于1，并S
甲醇與水的體積比大于或等于1。
本發(fā)明的技術方案，當上述甲醇溶液中HCl/頭孢吡肟的摩爾比大于或等于2時，pH應
小于或等于1.8，若鹽酸與頭孢吡肟的物質(zhì)量比小于2， pH大于1.8時須用鹽酸調(diào)至pH小
于1.8。
本發(fā)明的技術方案需要控制H20/頭孢吡肟的摩爾比大于或等于1，并且甲醇與水的體積 比大于或等于l。必要時也可用活性炭脫色、除熱原和用微孔濾膜過濾除菌。然后攪拌下加 入不良溶劑析出頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物結晶。用離心或者過濾方法分離出晶體。晶體經(jīng) 過洗滌和干燥后得到符合中國質(zhì)量標準的產(chǎn)品。
本技術方案可以用于(但不限于)頭孢吡肟鹽酸鹽水合物粗品的精制，也可以用于無菌 頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物純品在意外被微生物或者不溶性微粒污染時的精制，以及無菌頭 孢吡肟二鹽酸鹽一水合物純品在長期存放導致顏色加深或者含量下降時的精制。
本技術方案是把頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物轉化為一水合物的有效方法。
本技術方案可以把頭孢吡肟內(nèi)鹽或者頭孢吡肟一鹽酸鹽轉化為頭孢吡躬二鹽酸鹽一水 合物結晶。這時需要在加入不良溶劑析出晶體之前，往甲醇或含水甲醇溶液中補充適量的鹽 酸，令溶液中HCl/頭孢吡肟的摩爾比大于或等于2，以及溶液中H20/頭孢吡躬的摩爾比大 于或等于l。此時溶液的pH應小于或等于1.8,為了操作的方便，優(yōu)選pH 1.0 1.8。酸度 進一步增加雖不會影響結晶的晶型和收率，但會增加設備腐蝕的機會，因此pH小于1.0不
是最佳的選擇。
本技術方案的溶劑系統(tǒng)能夠有效控制結晶的晶型，避免頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物的形 成，保證了藥品長期生產(chǎn)的穩(wěn)定性。產(chǎn)品的晶型通過紅外光譜和X射線粉末衍射數(shù)據(jù)與標 準品以及文獻數(shù)據(jù)(US 4910301)比較的方法確定。不采用熔點數(shù)據(jù)確定晶型，是因為本品 受熱分解，沒有明確的熔點。
本技術方案的另一個優(yōu)點是具有更有效的脫色效果。實驗結果顯示，用活性炭吸附含有 頭孢吡肟二鹽酸鹽的溶液中的色素時，在甲醇或含水甲醇溶液(甲醇與水的摩爾比大于或等 于1)的體系中的脫色效果優(yōu)于水溶液(不含甲醇或甲醇與水的摩爾比小于1)中的脫色效 果。因此，相同情況下，本技術方案的活性炭用量可以適當減少。
用本技術方案制備頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物時，對體系的含水量要求不高。當溶液中 甲醇與水的體積比為1.0時，本技術方案也能夠高度重復性地得到頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合 物結晶。僅當溶液中甲醇與水的體積比小于1時，例如0.5，個別的批次產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)少量二 水合物的存在。因此，本技術方案結晶時的溶劑體系要求H20/頭孢吡肟的摩爾比大于1，并 且控制甲醇與水的體積比大于1，進一步優(yōu)選甲醇與水的體積比大于2，最優(yōu)選甲醇與水的 體積比大于4。
本技術方案中，甲醇是頭孢吡肟以及各種頭孢吡肟鹽酸鹽的良溶劑。甲醇溶解頭孢吡月虧 以及頭孢吡肟鹽酸鹽時的溫度可以是0 35'C，更高的溫度容易導致物料部分分解，溫度更 低則往往需要冷卻，消耗能源，而且降低了物料的溶解度，該溫度進一步優(yōu)選為15 25°C。 甲醇的用量可以是4 8升/公斤頭孢吡肟或頭孢吡肟鹽酸鹽，優(yōu)選5 7升/公斤頭孢吡S虧或 頭孢吡肟鹽酸鹽。水也是頭孢吡肟以及頭孢吡肟鹽酸鹽的良溶劑，其溶解頭孢吡肟或頭孢吡 肟鹽酸鹽的能力略大于等體積的甲醇。如果體系含較多的水(例如等于或大于頭孢吡肟的重 量時)，溶解物料時可以減少與水量等體積的甲醇，也能夠保證頭孢吡肟或頭孢吡肟鹽酸鹽 完全溶解。
完全溶解物料時所需要的良溶劑的最小用量與鹽酸頭孢吡肟的晶型有關。例如，溶解每 公斤頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物約需要甲醇4 5升，溶解每公斤頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合 物則需要甲醇7升左右。
本技術方案中，往含有頭孢吡肟二鹽酸鹽水合物的甲醇溶液中加入不良溶劑析出頭孢吡 肟二鹽酸鹽一水合物結晶。結晶時的溫度可以是0 3(TC，優(yōu)選10 2(TC。不良溶劑用量可 以是甲醇用量的6 10倍(體積比)，優(yōu)選8 9倍。如果體系中水與頭孢吡肟的重量比大于 或等于1時，還要增加所含水量8 10倍體積的不良溶劑，才能夠把盡量多的頭孢吡肟二鹽 酸鹽一水合物結晶析出。如果溶液中雜質(zhì)較多，為了取得純度高的結晶，應該適當減少不良 溶劑的用量，雖然收率下降，但可以有效避免析出較多的雜質(zhì)。
下面用實施例進一步說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例l、頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的精制
常溫攪拌下把150 g頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物(HPLC純度98%，按US 4910301中的 方法制備)加到750 mL甲醇中，IO分鐘后加入適量活性炭，攪拌20分鐘。過濾，用適量
丙酮-甲醇l: 1 (v/v)混合溶液洗滌炭渣。合并濾液，冷卻至10 2(TC。攪拌下往濾液中加 入6500mL丙酮，約l小時內(nèi)加完。繼續(xù)攪拌l小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空 干燥，得約140g頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的白色結晶。HPLC純度99.5W，含水量為3.3 % (K-F法)，甲醇殘留0.20%，丙酮殘留0.35%。
實施例2、由頭孢吡肟一鹽酸鹽制備頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物
常溫攪拌下把136 g頭孢吡肟一鹽酸鹽(HPLC純度97%，按US 4910301中的方法制備) 加到750 mL甲醇中，10分鐘后加入20XHC1 50 mL。攪拌10分鐘，如有不溶物，濾去。 溶液中再加入6500mL丙酮，約l小時內(nèi)加完。繼續(xù)攪拌l小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌， 4(TC下真空干燥，得約130g頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物白色結晶，HPLC純度99X。
實施例3、由頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物制備頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物
常溫攪拌下把150 g頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物(HPLC純度98%，按US 5391729中的 方法制備)加到150 mL水和900 mL甲醇的混合溶液中，10分鐘后加入適量活性炭，攪拌 30分鐘。過濾，用適量丙酮-甲醇1: 1 (v/v)混合溶液洗滌炭渣。合并濾液，冷卻至10 20°C。攪拌下往濾液中加入8500mL丙酮，約1小時內(nèi)加完。繼續(xù)攪拌1小時。抽濾。濾餅 用丙酮洗滌，4(TC下真空干燥，得約130g頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物白色結晶，HPLC純 度99.5%。
權利要求
1、一種得到頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的結晶方法，特征是往含有頭孢吡肟二鹽酸鹽的甲醇溶液中加入丙酮或乙醇或丙酮與乙醇任意比例的混合溶液析出結晶，其中甲醇溶液的pH小于或等于1.8，含水量為H2O/頭孢吡肟的摩爾比大于1或等于1，并且甲醇與水的體積比大于或等于1。
2、 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是所述的甲醇溶液的pH優(yōu)選為1.0 1.8。
3、 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征是析出結晶的溫度范圍是0 3℃。
4、 根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征是析出結晶的溫度范圍優(yōu)選為10 20℃。
5、 一種頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的精制方法，其特征是把頭孢吡肟二鹽酸鹽的一水合物 溶解在甲醇或含水的甲醇中，然后加入丙酮或乙醇或丙酮與乙醇任意比例的混合溶液析 出頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物結晶，其中含水的甲醇的含水量為甲醇與水的體積比大于
6、 根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征是每公斤頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物溶解在4 8 升甲醇中，溶解溫度為0 35T:。
7、 根據(jù)權利要求5或6所述的方法，其特征是析出結晶的溫度范圍是0 30℃。
8、 根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征是析出結晶的溫度范圍優(yōu)選為10 20℃。
全文摘要
一種制備或者精制頭孢吡肟二鹽酸一水合物的方法，特征是往含有頭孢吡肟二鹽酸鹽的甲醇溶液中加入丙酮或乙醇或丙酮和乙醇的任意比例的混合溶液，析出頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物結晶。該方法能夠有效避免頭孢吡肟二鹽酸鹽二水合物的形成。
文檔編號C07D501/46GK101200473SQ20071011177
公開日2008年6月18日 申請日期2007年6月7日 優(yōu)先權日2007年6月7日
發(fā)明者葉澄海, 譚端明 申請人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司