專利名稱：一種制造奧沙利鉑的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗癌藥物奧沙利鉑的制備方法。
背景技術：
奧沙利鉑首次披露是在1978年，美國專利US 4169846 A中要求保護了該化合物，給出了該化合物的制備方法。該方法的基本步驟為(1)二氯環(huán)己二氨合鉑(II)與硝酸銀的溶液進行反應；(2)除去氯化銀沉淀；(3)加入草酸等二元酸進行反應。歐洲專利EP 0625523公開了以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)為原料與草酸銀反應制備奧沙利鉑的方法。
美國專利US 5290961 A在背景技術中論述了現有技術中包含硝酸銀、草酸的合成工藝所存在的問題是銀離子存在于產物中。為了克服上述問題，該專利的專利權人提出解決方法，通過添加碘化鈉或碘化鉀去除過量的銀離子。該技術方案的重點是“二氯環(huán)己二氨合鉑(II)”先與銀離子反應，與二氯環(huán)己二氨合鉑(II)反應的銀離子溶液至少是兩倍量，目的是使二氯環(huán)己二氨合鉑(II)盡量反應完全；再加入碘化鈉或碘化鉀以除去未反應的銀離子，最后加入草酸以制備奧沙利鉑?？梢钥闯鰧＠鸘S 5290961 A的發(fā)明的發(fā)明點主要是使用碘化鉀或碘化鈉除去未參加反應的銀離子而提高產物的純度。
中國專利CN1521161A公開了以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)或順式-二碘環(huán)己二胺合鉑(II)為起始物與草酸銀反應一步法制備奧沙利鉑的方法。中國專利CN1634945A公開了以順式-二碘環(huán)己二胺合鉑(II)為起始物與硝酸銀反應然后濾除碘化銀再和草酸鉀反應制備奧沙利鉑的方法。
上述文獻公開的奧沙利鉑的合成是以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)或順式-二碘環(huán)己二胺合鉑(II)為原料制備奧沙利鉑的方法。這些方法存在著不同的缺點；比如對于以順式-二氯環(huán)己二胺合鉑(II)或順式-二碘環(huán)己二胺合鉑(II)為起始物加入硝酸銀水解反應，然后過濾除去氯化銀沉淀物，母液中加入草酸鉀或草酸鈉，反應后生成奧沙利鉑水溶液，減壓濃縮得奧沙利鉑產品的這種方法，其采用多步化學反應，導致工藝流程復雜。而采用和草酸銀反應一步制備奧沙利鉑的方法中，由于草酸銀見光分解變黑，烘烤或撞擊有可能引起爆炸，是一種危險而不穩(wěn)定的化學原料，不能方便地從市場上得到供應，所以必需在生產時自制使用，這從另一方面增加了生產工藝流程的步驟，同時帶來了生產的安全隱患。
本發(fā)明者通過深入研究，終于找到了一種解決上述問題的理想的制備奧沙利鉑方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種簡單方便且產品收率高、生產成本低的奧沙利鉑制備方法。
本發(fā)明的方法的特征在于以順式-二鹵(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為原料，通過下列化學反應式制備 其中，X為Cl或I；M為K、Na或NH4+。
本發(fā)明的方法是以順式-二鹵(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為反應物，在避光條件下將其和硝酸銀以及草酸鹽一起加入到去離子水中，氮氣保護下于20℃至100℃攪拌反應，反應完成后，濾除鹵化銀沉淀，濃縮反應液，便可逐漸析出奧沙利鉑的結晶物，經過濾洗滌點活干燥，得到結晶產物。本發(fā)明的方法，我們稱之為一鍋燴法，工藝過程簡單，原料易得，適合于工業(yè)化生產。
在實施本發(fā)明過程中，本發(fā)明者通過研究發(fā)現，對于原料 其中的X代表鹵原子，X可以是氯，也可以是碘，兩種情況下均可順利地實施本發(fā)明，但是在本發(fā)明中更優(yōu)選X為碘原子，這主要是由于碘化銀有著更小的溶解度，從而使得反應溶液中的銀離子更容易被沉淀除去，產物中的銀離子的含量更容易達到標準的要求。這一點在實際生產中是重要的，可以省去或減少不必要的去除銀離子的精制過程，提高生產收率，降低生產成本。關于原料草酸鹽M2C2O4，M代表一價金屬離子或銨離子，更優(yōu)選鉀離子、鈉離子和銨根離子。
反應原料的配比，理論上， AgNO3和M2C2O4三者的反應摩爾比為 但本發(fā)明者通過研究，更優(yōu)選三者的比例 比例關系中的AgNO3投料量，即在 與AgNO3的反應關系中，AgNO3的投料量可以稍微小于反應式中的理論反應摩爾量。實驗結果表明，當AgNO3的投料量稍微小于 的理論反應摩爾比時，有利于得到白色的產物結晶，而AgNO3的投料量如果過量，則導致產物結晶在色澤上發(fā)暗。相反的是，K2C2O4的投料量要大于反應式中的理論反應摩爾量，否則不利于得到良好的收率和理想的的色澤。一般控制AgNO3與 的投料摩爾比為 優(yōu)選1∶1.90～2.O，反應配比過低時就會影響產物的收率； 與K2C2O4的投料摩爾比為1∶1～2，優(yōu)選1∶1.20～1.60，當K2C2O4的反應配比稍高時有利于提高反應收率，但過高時也會造成原料的浪費。
上述技術方案中，所選擇的反應溫度一般為20℃至100℃，所選擇的反應時間2～24小時，該反應條件下反應可以順利進行，產物可以順利得到。但本發(fā)明者通過研究發(fā)現，更優(yōu)選的反應溫度為25℃至60℃，優(yōu)選的反應時間為4～10小時，從而能得到最佳的反應收率，同時不至于因反應時間的不必要的延長而造成勞動資源的浪費。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，并非限定本發(fā)明的范圍。
實施例參考實施例1將四氯鉑酸鉀125g(0.301mol)溶于835ml去離子水中，攪拌溶解得深褐色溶液，然后在避光通氮氣條件下，于45℃左右恒速滴加環(huán)己二胺34.3g(0.301mol)的190ml水溶液，滴加時間為1.5小時，滴完后再攪拌2小時.過濾出沉淀，水洗，乙醇洗，乙醚洗，真空下60℃干燥過夜得土黃色固體二氯二胺合鉑(II)110.3g，收率為96.4％。
參考實施例2將四氯合鉑酸鉀100g(0.241mol)溶于1000ml水中，過濾，然后加至攪拌的溶解有240gKI(1.446mol)的500ml水溶液中，在氮氣氛保護下于30℃避光攪拌60分鐘得黑色的四碘合鉑酸鉀溶液。然后將環(huán)己二胺32.7g(0.286mol)溶于800ml水中，于50℃左右恒速滴加入反應瓶中，滴加時間為2小時，滴完后再繼續(xù)避光攪拌60分鐘，過濾。水洗至濾液為中性，然后用無水乙醇、無水乙醚洗滌。抽干。真空下60℃干燥過夜，得二碘二胺合鉑(II)土黃色固體131.9g，收率97.2％。
實施例1將二氯二胺合鉑10g(0.0263mol)；硝酸銀8.49g(0.0500mol)；草酸鈉5.28g(0.0394mol)，去離子水0.85L投入反應瓶中，在氮氣氛保護下于50℃避光反應6小時，濾除不溶物，濾餅用去離子水洗滌3次，濾液用旋轉蒸發(fā)器濃縮至大量晶體析出，過濾，濾餅依次用純化水、無水乙醇、無水乙醚洗滌，然后用真空干燥箱60℃干燥過夜，即得奧沙利鉑成品8.98g，收率86.0％，HPLC檢測純度為98.92％。
實施例2將二碘二胺合鉑(II)10g(0.0178mol)；硝酸銀5.75g(0.0339mol)；草酸鉀7.26g(0.0437mol)，去離子水0.95L投入反應瓶中，在氮氣氛保護下于60℃避光反應4小時，濾除不溶物，濾餅用純化水洗滌3次，濾液用旋轉蒸發(fā)器濃縮至大量晶體析出，過濾，濾餅依次用純化水、無水乙醇、無水乙醚洗滌，然后用真空干燥箱50℃干燥過夜，即得奧沙利鉑成品6.29g，收率88.9％。HPLC檢測純度99.78％。
實施例3將二碘二胺合鉑(II)10g(0.0178mol)；硝酸銀6.04g(0.0356mol)；草酸銨3.63g(0.0293mol)，去離子水0.8L投入反應瓶中，在氮氣氛保護下于40℃避光反應8小時，濾除不溶物，濾餅用純化水洗滌，濾液用旋轉蒸發(fā)器濃縮至大量晶體析出，過濾，濾餅依次用純化水、無水乙醇、無水乙醚洗滌，然后用真空干燥箱60℃干燥過夜，即得類白色奧沙利鉑結晶5.80g，收率82.0％，HPLC檢測純度98.7％。
權利要求
1.抗腫瘤藥物奧沙利鉑的制備方法，所述奧沙利鉑的結構式如下 所述方法的特征在于以順式-二鹵(反式-(-)-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)為原料，通過下列化學反應制備 在充氮氣和避光條件下將 硝酸銀，草酸鹽以及去離子水混合后于反應溫度20℃～100℃攪拌反應2～24小時，過濾，將濾液濃縮析晶得產物，其中X＝Cl或I；M＝K，Na，或NH4+。
2.根據權利要求1所述的奧沙利鉑的制備方法，該方法的反應溫度為25℃～60℃，反應時間為4～10小時。
3.根據權利要求1所述的奧沙利鉑的制備方法，其中 ∶AgNO3∶MoC2O4的摩爾比＝1∶1.8～2∶1～3。
4.根據權利要求3所述的奧沙利鉑的制備方法，其中 ∶AgNO3∶M2C2O4的摩爾比＝1∶1.9～2∶1.2～1.6。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗癌藥奧沙利鉑的制備方法。該方法包括將原料順式－二鹵(反式－(－)－1，2－環(huán)己二胺)合鉑(II)，硝酸銀，一價金屬離子或銨的草酸鹽以及無氧去離子水以一鍋燴的方法一步制得奧沙利鉑。本方法工藝過程簡單，產物色澤好，原料易得，適合于工業(yè)化生產。
文檔編號C07F15/00GK101054396SQ200710104669
公開日2007年10月17日 申請日期2007年5月28日 優(yōu)先權日2007年5月28日
發(fā)明者孫飄揚, 陳永江, 陳建 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司