專利名稱：抗癌藥奧沙利鉑的一種新合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鉑類抗癌藥奧沙利鉑(oxaliplatin)的一種新合成工藝，屬于生物制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑的化學名為(反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷)·乙二酸根合鉑(II)，是以反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷(簡稱DACH)為載體，乙二酸根為離解基團的鉑(II)配合物，由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，于1996年10月在法國率先批準上市。目前還在歐洲及南美洲的其它國家上市。2003年全球銷售額達到8億歐元。我國于1999年批準奧沙利鉑針劑進口，并在國內(nèi)15家醫(yī)院應用進口藥品進行了臨床試驗，效果良好。2000年11月，南京制藥廠研制開發(fā)的國產(chǎn)奧沙利鉑獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書及生產(chǎn)批文，商品名為“奧鉑”，產(chǎn)品已經(jīng)開始投放市場。近年來，奧沙利鉑市場長勢強勁。2003年該藥連續(xù)四個季度名列我國銷售額領(lǐng)先的前50位藥品行列，且排名呈上升趨勢，2003年4季度排第30位。2005年奧沙利鉑在處方藥市場的銷售額達到了12個億以上。
目前，專利報道的奧沙利鉑的合成均引用鉑類抗癌藥如順鉑、卡鉑、等的經(jīng)典合成方法[Emest Wong，Christen M G.Current Status of Platinum-basedAntitumor Drugs.Chem.Rev.，1999，992451-2466]，即以K2PtCl4為起始原料，通過下面三個步驟來實現(xiàn)(1)加入KI，轉(zhuǎn)化成K2PtI4，與載體基團DACH反應，制備出相應的cis-[Pt(II)(DACH)·X2]中間體(X＝Cl，I)；(2)中間體與AgNO3或Ag2SO4或Ag2O反應，過濾分離AgI或AgCl沉淀，得到cis-[Pt(II)(DACH)·(H2O)2]2+；(3)與離去基團乙二酸的鉀或鈉鹽反應，制得目標化合物奧沙利鉑?；蛑虚g體直接與乙二酸的銀鹽反應，過濾分離AgI或AgCl沉淀，母液濃縮得到奧沙利鉑。
專利和文獻采用的奧沙利鉑的合成方法存在如下的缺點和不足第一，由于合成中使用了銀化合物，最終的奧沙利鉑產(chǎn)物中會引入銀雜質(zhì)，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。含銀化合物注射對人體具有高毒性，所以美國藥典(USP27)和歐洲藥典(EP4)對鉑類抗癌藥中的銀含量進行限制，如卡鉑Ag＜10ppm；奧沙利鉑Ag＜5ppm。第二，cis-[Pt(II)(DACH)·X2]中間體與對應的銀化合物反應不完全，10-20％的未反應的鉑化合物進入AgI或AgCl沉淀中。含鉑的AgI廢渣的分離和回收一直是冶金中的難題，需濕法和火法聯(lián)用使用才能達到Pt、Ag的回收。由于處理過程長，造成Pt的分散和損失，以K2PtCl4為起始原料計算，金屬鉑的損失達到5％，大大增加了奧沙利鉑的生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種無銀合成奧沙利鉑的新工藝，以克服專利和文獻報道的方法的缺點和不足。
本發(fā)明的合成奧沙利鉑的新工藝為先將四氯合亞鉑酸鹽M2PtCl4和DACH反應，生成cis-[Pt(II)(DACH)·Cl2]，然后與乙二酸鹽反應得目標化合物奧沙利鉑。涉及的化學反應和路線為
奧沙利鉑M＝K，Na，Li DACH＝反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷本發(fā)明合成的奧沙利鉑工藝尚未見報道，屬于新工藝，具有合成路線短、不引入對人體有害的重金屬Ag和含鉑廢料回收簡單，并且鉑回收率達99.5％以上的優(yōu)點，可規(guī)?；a(chǎn)，為生產(chǎn)奧沙利鉑制劑提供高純度的原料藥。
具體實施例方式
(1)二氯環(huán)己二胺鉑(II)的制備取10g(24mmol)K2PtCl4，溶于100ml的水中，加入2.8g(24.6mmol)的環(huán)己二胺(15ml水加10ml無水乙醇)在30～40℃反應2小時，冷卻，析出淡黃色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到8.7克二氯環(huán)己二胺鉑產(chǎn)率95％。
特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>元素分析C 19.01％；H 3.61％；N 7.31％；Pt 51.27％，與理論值C 18.95％；H 3.68％；N 7.38％；Pt 51.3一致。
(2)奧沙利鉑的合成取4g(7.8mmol)二氯環(huán)己二胺鉑，置于500ml燒杯中加水320ml，再加入11.5克草酸鉀(62.4mmol)，用20％NaOH調(diào)PH＝6-7，在60～70℃反應8小時，冷卻，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至小體積，冷卻，過濾，水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到2.92g奧沙利鉑，產(chǎn)率70％(扣出沒有反應的)。
(3)奧沙利鉑的提純?nèi)?.92g的奧沙利鉑粗品，溶于90ml的沸水中，乘熱快速過濾，濾液冷卻至5℃，析出白色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到1.75g奧沙利鉑精品，產(chǎn)率62％，純度經(jīng)HPLC分析為99.4％，銀含量經(jīng)AAS測定為＜1ppm，比旋光度-73°。
特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>元素分析C 24.31％；H 3.52％；N 7.0％；Pt49.15％。與理論值C 24.18％；H 3.53％；N 7.05％；Pt 49.12％。一致。<2>FAB+-MS m/e＝397(M+，100％)。<3>IR(cm-1，KBr壓片)與我們以前申請的奧沙利鉑專利一致。這些參數(shù)符合奧沙利鉑的化學結(jié)構(gòu)。
(4)含鉑的廢料的回收將第一步，第二步和第三部反應的含鉑廢液集中，用氨水調(diào)節(jié)PH＞11，滴加水合聯(lián)氨還原鉑至反應液無色為止，繼續(xù)加熱反應30分鐘，冷卻，過濾收集鉑于濾紙中，用水洗滌后在800℃下灼燒4小時，得到金屬鉑1.4g，經(jīng)發(fā)射光譜分析純度為99.99％，鉑的損失小于0.3％。
權(quán)利要求
1.一種合成奧沙利鉑的新工藝，其特征是在于先將四氯合亞鉑酸鹽M2PtCl4和反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷反應，生成二氯·反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷合鉑(II)，然后與乙二酸鹽反應得目標化合物奧沙利鉑，涉及的化學反應和路線為奧沙利鉑M＝K，Na，Li DACH＝反式-1R，2R-二胺環(huán)己烷
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成奧沙利鉑的新工藝，特征是在于所述的M2PtCl4可以是K2PtCl4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成鉑類抗癌藥奧沙利鉑(oxaliplatin))的新工藝。工藝過程為將四氯合亞鉑酸鹽M
文檔編號A61P35/00GK1837223SQ200610010829
公開日2006年9月27日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者何鍵, 劉偉平, 李永年, 侯樹謙, 普紹平, 劉祝東 申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司