專利名稱：：一種催化不對稱氫化合成手性γ-磺內酰胺的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種應用鈀的均相體系高度對映選擇性催化氫化亞胺合成手性，磺內酰胺的方法。技術背景許多含有環(huán)狀磺酰胺官能團的化合物，也稱之為磺內酰胺，具有一定的生理活性，因此它們被發(fā)現(xiàn)是一類重要的藥物和農(nóng)業(yè)試劑，下面式1的三個常見的藥物都含有磺內酰胺結構單元02安吡昔康布林左胺舒噻美《1磺內酰胺類化合物除了作為藥物吸引人們的注意外，它們還被作為手性輔助劑和手性試劑取得了成功的應用。由于磺內酰胺類化合物在藥物和合成化學領域的重要性，所以一些合成這類雜環(huán)的方法被探索。但是對于立體選擇性有效的合成它們的方法仍然比較少，特別是到目前為止，只有很少的例子來合成手性的磺內酰胺類化合物。2003年，lee等從(3手性氨基醇為原料，經(jīng)過兩步包括一步分子內的烷基化反應合成了一些手性磺內酰胺類化合物(式2)。由于產(chǎn)物的手性來源于原料，產(chǎn)物的對映體過量因此由原料的對映體過量決定，其局限是單一的天然手性氨基醇決定了只能有限的手性磺內酰胺被得到。NH21)MeS02CIHN-S02Me隱HN一S、02窗OH—'上"-R/^/2)NaCIR^-^R-參考文獻Lee,丄；Zhong,Y.-L;Reamer,R.A.;Askin,D.Org.tett.2003,5,4175式22006年，Enders等報道了手性五元和六元環(huán)磺內酰胺類化合物的合成(式3)，其關鍵步驟是以親核試劑加成到碳氮雙鍵產(chǎn)生磺內酰胺類化合物的手性中心，手性誘導是通過底物的手性輔助劑誘導產(chǎn)生，這一步產(chǎn)品的立體選擇性的非對映體過量為78-^96%，然后去掉手性輔助劑得到了對映體過量為78-99%中間產(chǎn)物，最后經(jīng)過兩步關環(huán)得到目標的手性磺內酰胺類化合物，其對映體過量保持為78-99%。H3CO力、.nH3COL八n,"關鍵步，hn'nJ1)bh3.thf,.w、，Oc-HexRM/CeCI3力c-Hex2)CbzCI,K2C03Wno2、/no2NHCbz^，,tCiH,/H20圖Cbz,A，Uk,—srv，2)NaOAc，1)HBr/AcOHHN一，RTfn邑23)COCI2RTfn^2)NEt3R^ffn參考文獻Enders,D.;Moll,A.;Bats,丄HZ.￡ur.丄Org.Chem.2006,1271式3獲得手性化合物的方法很多，主要有(1)由天然產(chǎn)物分離和衍生，例如上面提到lee等從手性氨基醇合成手性磺內酰胺；(2)手性酶拆分和生物合成；(3)催化的不對稱合成等。其中催化的不對稱合成技術是通過一個手性催化劑分子誘導產(chǎn)生大量的手性產(chǎn)物分子，實現(xiàn)手性增值，而且還可以通過改變配體的構型而獲得不同構型的目標產(chǎn)物，因此受到人們廣泛關注，已成為獲得手性化合物最重要的方法之一，也是目前最具吸引和挑戰(zhàn)性的領域。在所有催化的不對稱合成反應中，不對稱氫化具有許多優(yōu)點催化劑的活性非常高、反應速度快、產(chǎn)物的分離方便、副反應少等。應用手性催化劑催化不對稱氫化反應到現(xiàn)在已取得了巨大的成就，其中已有許多手性催化體系在工業(yè)上獲得了應用。由于理論和應用上的成就，兩位從事不對稱氫化研究的科學家Noyori和Knowles獲得了2001年的諾貝爾化學獎。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種鈀催化不對稱氫化高對映選擇性合成手性Y-磺內酰胺的方法，本發(fā)明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性高，產(chǎn)率好，且反應具有綠色原子經(jīng)濟性，環(huán)境友好等優(yōu)點。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的鈀催化不對稱氫化合成手性Y-磺內酰胺的方法，催化劑為鈀的手性雙磷配合物，反應底物為環(huán)狀磺酰亞胺，進行氫化反應合成手性Y-磺內酰胺，反應式如式4:02*〇2N]-S〉+H2[P,-P,HN'S〉R^""^式4式中取代基R可為垸基基團、芳基基團或不同取代芳氧甲基基團；反應條件如下底物和催化劑的摩爾比為40-50:1;溫度25-75。C;溶劑2，2,2-三氟乙醇；壓力35-40個大氣壓；時間10-12小時。所述的方法，其中，催化劑是把鈀的金屬前體和手性配體在丙酮中室溫攪拌0.5-1小時，然后真空濃縮除去丙酮。所述的方法，其中，鈀的金屬前體為三氟醋酸鈀，手性配體為雙磷配體。所獲得的手性Y-磺內酰胺，其對映體過量在79-93%。本發(fā)明具有以下優(yōu)點1.反應活性和對映選擇性高，反應完全，生成產(chǎn)物專一，核磁氫譜沒有檢測到副反應，使得能分離方便，能獲得高的對映體過量純品。2.能得到各種類型的Y-磺內酰胺，例如芳基、烷基和芳氧甲基等取代的。3.催化劑制備方便，反應操作簡便實用。4.氫化反應條件溫和，室溫就能反應。5.比較傳統(tǒng)合成方法，此方法能用少量的手性催化劑得到大量手性Y-磺內酰胺，實現(xiàn)手性增值，而且還可以通過改變配體的構型而獲得不同絕對構型的手性，磺內酰胺。具體實施方式下面通過實施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實施例。實施例l:條件的優(yōu)化在反應瓶中投入鈀前體(0.005mmo1)和手性配體(0.006mmo1)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入2毫升2,2,2-三氟乙醇，將此溶液轉到預先放有底物la(45mg，0.25mmo1)的反應釜中，通入氫氣40個大氣壓，室溫反應12小時。慢慢釋放氫氣，除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應式和配體結構如式5:式5轉化率靠核磁共振氫譜確定，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表l。表1.環(huán)狀磺酰亞胺la的不對稱氫化<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例2:鈀催化不對稱氫化合成各種手性y-磺內酰胺2在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(1.7mg，0.005mmol)和(Q-SegPhos(3.7mg，0.006mmol)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入2毫升2，2,2-三氟乙醇，將此溶液轉到預先放有底物(0.25mmo1)的反應釜中，通入氫氣至40個大氣壓，室溫反應12小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應式如式6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表2。表2.鈀催化不對稱氫化合成各種手性，磺內酰胺2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1.一種鈀催化不對稱氫化合成手性γ-磺內酰胺的方法，催化劑為鈀的手性雙磷配合物，反應底物為對環(huán)狀磺酰亞胺，進行氫化反應合成手性γ-磺內酰胺，反應式如下式id="icf0001"file="A2007100642330002C1.gif"wi="96"he="15"top="67"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中取代基R為烷基基團、芳基基團或不同取代芳氧甲基基團；反應條件如下底物和催化劑的摩爾比為40-50∶1；溫度25-75℃；溶劑2，2，2-三氟乙醇；壓力35-40個大氣壓；時間10-12小時。2、如權利要求1所述的方法，其中，催化劑是把鈀的金屬前體和手性配體在丙酮中室溫攪拌0.5-1小時，然后真空濃縮除去丙酮。3、如權利要求1所述的方法，其中，鈀的金屬前體為三氟醋酸鈀，手性配體為雙磷配體。全文摘要一種鈀催化不對稱氫化合成手性γ-磺內酰胺的方法，其用到的催化體系是鈀的手性雙磷配合物。反應能在下列條件內進行，溫度25-75℃；溶劑2，2，2-三氟乙醇；壓力35-40個大氣壓；時間10-12小時。底物和催化劑的比例是50∶1；催化劑的金屬前體為三氟醋酸鈀；手性配體為手性雙磷配體；催化劑的制備方法為把鈀的金屬前體和手性雙磷配體在丙酮中室溫攪拌，然后真空濃縮得到催化劑。對環(huán)狀磺酰亞胺氫化能得到相應的手性三位取代γ-磺內酰胺，其對映體過量可達到93％。本發(fā)明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性高，產(chǎn)率好，且反應具有綠色原子經(jīng)濟性，對環(huán)境友好。文檔編號C07D275/00GK101260085SQ20071006423公開日2008年9月10日申請日期2007年3月7日優(yōu)先權日2007年3月7日發(fā)明者盧勝梅,周永貴,汪游清申請人:中國科學院大連化學物理研究所