專利名稱：：固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有藥用化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓的固體制劑及其藥學(xué)用途。
背景技術(shù)：
：抗精神病藥開發(fā)的目標(biāo)是開發(fā)出有效性和安全性提高，并且具有較少的老抗精神病藥常伴有的副作用的藥劑。美國專利4,879,288中描述了富馬酸喹硫平，其引入本文作為參考。富馬酸喹硫平能治療精神病的激進(jìn)(幻覺，妄想)和消極癥狀(情感退縮，情感淡漠)，與老的藥劑相比，其伴有的神經(jīng)和內(nèi)分泌相關(guān)副作用較少。富馬酸喹硫平伴有的敵對(duì)和攻擊也減少。富馬酸喹硫平伴有較少副作用，如EPS，急性肌張力障礙，急性運(yùn)動(dòng)障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。富馬酸喹硫平在減少復(fù)發(fā)的同時(shí)還有助于增強(qiáng)患者對(duì)治療的順應(yīng)性，發(fā)揮作用的能力和整體生活質(zhì)量。P.Weiden等人，非典型抗精神病藥和對(duì)精神分裂癥的長其月效果(Atypicalantipsychoticdrugsandlong-termoutcomeinschizophrenia)，11J.Clin.Psychiatry,53-60，57(1996)。由于富馬酸喹硫平增強(qiáng)的耐受性譜，其應(yīng)用尤其有利于對(duì)抗精神病藥的不良反應(yīng)高度敏感的患者(如，老年患者)的治療。在E.Warawa等人，無運(yùn)動(dòng)障礙性多巴胺拮抗劑的行為方法思瑞康的鑒定(Behavioralapproachtonondyskineticdopamineantagonists:identificationofSeroquel)，44，J.Med.Chem.，372-389(2001)中制備和評(píng)價(jià)了11-(哌嗪-l-基)二苯并[b,f][l,4]-硫氮雜卓的衍生物及相關(guān)化合物，包括喹硫平的代謝產(chǎn)物。喹硫平的代謝作用在C.L.Devane等人，Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中已有報(bào)道，其中l(wèi)l-哌嗪—l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓的結(jié)構(gòu)(見下式I)顯示于圖1。該化合物由Schmutz等人在美國專利No.3,539,573中報(bào)道。如美國專利No.4,879,288中所報(bào)道的那樣，該化合物還被用于制備喹硫平的方法。目前已發(fā)現(xiàn)11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓是喹硫平的人類的循環(huán)代謝產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>發(fā)明概述本發(fā)明提供了包括固體11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓和至少一種選自填充劑，粘合劑，崩解劑，助懸劑，包衣劑，甜味劑，調(diào)味劑及潤滑劑的藥用賦形劑的固體制劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療至少一種與以下疾病相關(guān)但不限于其的癥狀或病癥的方法1)精神分裂癥及其它精神病，包括但不限于精神障礙，分裂樣精神病，分裂情感障礙，妄想性障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙和因一般醫(yī)學(xué)病癥(GeneralMedicalCondition)引起的精神障礙；2)癡呆及其它認(rèn)知障礙；3)焦慮癥，包括但不限于不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，無驚恐障礙史的廣場恐怖癥，特殊恐怖癥，社交恐怖癥，強(qiáng)迫性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮癥和因一般醫(yī)學(xué)病癥引起的廣泛性焦慮癥；4)情緒障礙，包括但不限于a)抑郁障礙，包括但不限于嚴(yán)重抑郁障礙和情緒惡劣障礙以及b)雙相抑郁和/或雙相躁狂，包括但不限于雙相I障礙，包括但不限于躁狂，抑郁或混合發(fā)作的雙相I障礙，以及雙相II障礙，c)循環(huán)情感性精神障礙，d)因一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情緒障礙；5)睡眠障礙；6)通常初診于嬰兒期，兒童期或青春期的病癥，包括但不限于精神發(fā)育遲緩，學(xué)習(xí)障礙，運(yùn)動(dòng)技能障礙，交流障礙，廣泛性發(fā)育障礙，注意缺陷和破壞性行為障礙，嬰兒期或兒童早期喂養(yǎng)和進(jìn)食障礙，抽動(dòng)障礙以及排泄障礙；7)物質(zhì)相關(guān)障礙，包括但不限于物質(zhì)依賴，物質(zhì)濫用，物質(zhì)中毒，物質(zhì)戒斷，酒精相關(guān)障礙，苯丙胺(或苯丙胺樣)相關(guān)障礙，咖啡因相關(guān)障礙，大麻相關(guān)障礙，可卡因相關(guān)障礙，致幻劑相關(guān)障礙，吸入劑相關(guān)障礙，尼古丁相關(guān)障礙，阿片相關(guān)障礙，苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定樣)相關(guān)障礙和鎮(zhèn)靜劑，催眠劑或抗焦慮劑相關(guān)障礙；8)注意力缺陷和破壞性行為障礙；9)進(jìn)食障礙；10)人格障礙，包括但不限于強(qiáng)迫型人格障礙；以及11)沖動(dòng)控制障礙，包括向哺乳動(dòng)物施予有效治療量的本發(fā)明的制劑。圖1圖示了與晶型A相符的XRPD圖。圖2圖示了與晶型A相符的TGA和DSC數(shù)據(jù)。圖3圖示了與晶型A相符的DVS數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述式I的化合物是顯示出抗多巴胺活性的二苯并硫氮雜卓。其顯示與廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，但相對(duì)腦部的多巴胺(D2)受體而言，其對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體具有更高的親和力。對(duì)靈長類受試者的初步正電子發(fā)射斷層顯像(PET)掃描顯示，式I的化合物到達(dá)腦部，并占據(jù)D1，D2，5-H丁2a和5-HT^受體以及5HT轉(zhuǎn)運(yùn)體。然而，在小鼠標(biāo)準(zhǔn)阿撲嗎啡游泳試驗(yàn)(灌胃)和大鼠D-苯丙胺運(yùn)動(dòng)活性試驗(yàn)(皮下)中，式I的化合物未顯示有效。式I的化合物還顯示具有部分5HT,a激動(dòng)劑活性，并且在小鼠和大鼠抑郁模型中顯示體內(nèi)效力。式I的化合物可以用作導(dǎo)致副作用，如常見于抗精神病劑的急性肌張力障礙，急性運(yùn)動(dòng)障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性降低的抗精神病劑。由a受體結(jié)合數(shù)據(jù)產(chǎn)生的結(jié)果進(jìn)一步提示，式I的化合物具有超過喹硫平的改良的耐受性，并提示將觀察到降低的低血壓發(fā)生率。此外，式I的化合物可以用來治療所有年齡段的患者，并且對(duì)老年患者的治療有利。本發(fā)明尤其提供了含有藥用化合物11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓(式I)的固體制劑。本發(fā)明的制劑可以是固體形式，如適用于例如，口服給藥或制備混懸劑的粉劑形式或壓制粉末。固體制劑可以通過任何適宜的方法，包括，例如，濕法制粒法制備。本發(fā)明的固體制劑可以含有固體，如無定形固體，結(jié)晶固體或其混合物形式的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓。在一些實(shí)施方案中，固體的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓是具有例如，晶型A或其它晶型的特征的結(jié)晶。本發(fā)明的固體制劑可以進(jìn)一步含有至少一種選自填充劑，粘合劑，崩解劑，助懸劑，包衣劑，甜味劑，調(diào)味劑，潤滑劑或其它成分的成分。在一些實(shí)施方案中，固體制劑包括選自無機(jī)鹽填充劑，纖維素填充劑，寡糖填充劑，非纖維素粘合劑，崩解劑和潤滑劑的賦形劑。適宜的填充劑包括，例如，寡糖(例如，乳糖)，糖，淀粉，改性淀粉，糖醇(例如，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳糖醇)，無機(jī)鹽，纖維素衍生物(例如，微晶纖維素，硅化微晶纖維素，纖維素，羥丙甲纖維素)，硫酸鈣，硅酸鋁和鎂絡(luò)合物和氧化物等。無機(jī)鹽填充劑的例子有磷酸鹽，如磷酸氫鈣二水合物或硫酸鹽。適宜的粘合劑包括，例如，聚維酮，乳糖，淀粉，改性淀粉，糖，阿拉伯膠，西黃蓍膠，瓜爾膠，果膠，蠟粘合劑，微晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，共聚維酮，明膠，海藻酸鈉等。非纖維素粘合劑包括無纖維素骨架的聚合物及其它粘合劑。非纖維素粘合劑包括聚維酮，乳糖，淀粉，改性淀粉，膠，瓜爾膠，果膠，蠟，明膠，海藻酸鹽等。適宜的崩解劑包括，例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯垸酮，羥基乙酸淀粉鈉，玉米淀粉，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素等。適宜的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸，棕櫚酸，硬脂酸鈣，滑石粉，巴西棕櫚蠟，氫化植物油，礦物油，聚乙二醇，硬脂酰富馬酸鈉等?？捎锰鹞秳┌ㄈ嗽旌吞烊惶鹞秳?，如阿斯巴甜，乙?；前匪徕?，糖精，糖精鈉，三氯蔗糖及糖甜味劑，如木糖，核糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，果糖，右旋糖，蔗糖，麥芽糖，部分水解淀粉(如麥芽糖醇糖漿)或玉米糖漿固體和糖醇，如山梨醇，木糖醇，甘露醇，甘油及其組合物。優(yōu)選所用甘油的類型是美國藥典級(jí)的。優(yōu)選糖甜味劑是高果糖玉米糖漿及其混合物。適宜的調(diào)味劑包括但不限于天然香精，天然果香香精，人造香精，人造果香香精，增香劑或其混合物。天然香精，人造香精或其混合物包括但不限于薄荷(如胡椒薄荷或綠薄荷)，薄荷醇，肉桂，香草，人造香草，巧克力，人造巧克力或泡泡糖(bubblegum)。天然果香香精，人造果香香精或其混合物包括但不限于櫻桃，葡萄，橙子，草莓或檸檬。增香劑包括但不限于檸檬酸。適宜的助懸劑包括，例如，預(yù)膠化淀粉，粉狀纖維素，微晶纖維素，甲基纖維素，乙基甲基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，凹凸棒土(attapulgile)(膠態(tài)硅酸鎂鋁)，膨潤土(膠態(tài)硅酸鋁)，鋰皂石(膠態(tài)硅酸鎂鋁)，海泡石(硅酸鎂)，硅酸鎂鋁，硅膠，膠態(tài)二氧化硅，阿拉伯膠，瓊脂，卡拉膠，瓜爾膠，刺梧桐樹膠，刺槐豆膠，果膠，海藻酸鈉，海藻酸丙二醇酯，羅望子膠，西黃蓍膠，黃原膠，卡波姆，聚維酮，聚乙二醇，明膠，甘草甜和羥基乙酸淀粉鈉。適宜的緩釋包衣劑包括乙基纖維素，聚甲基丙烯酸酯等。其它可以加入的常規(guī)賦形劑包括防腐劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，二氧化硅流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑，抗粘劑或助流劑。防腐劑包括但不限于苯甲酸鈉，山梨酸鉀，依地酸鹽(也稱作乙二胺四乙酸鹽或EDTA鹽，如依地酸鈉)，對(duì)羥基苯甲酸酯(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，乙酯，丙酯和丁酯或其混合物)或其混合物。其它適宜的填充劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑和其它可用賦形劑在藥用賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)第二版，AmericanLachman，Leon，1976;藥物齊廿型片齊lj巻1(PharmaceuticalDosageForms:TabletsVolume1)第二版，Lieberman，HerbertA.等人，1989;現(xiàn)代藥劑學(xué)(ModernPharmaceutics)'Banker，GilbertandRhodes,ChristopherT，1979;禾口雷氏藥學(xué)大全(Remington'sPharmaceuticalSciences)第15版，1975中描述，其均以其全文引入本文作為參考。本發(fā)明的固體制劑可以包括，例如，按重量計(jì)約0.1%至約99%,約0.1%至約90%，約0.1%至約85%，約0.1%至約80%，約0.1%至約75%,約0.1%至約70%，約0.1%至約65%，約0.1%至約60%，約0.1%至約55%，約0.1°/。至約50%，約0.1%至約45%，約0.1%至約40%，約0.1%至約35%，約0.1%至約30%，約0.1%至約25%，約0.1%至約20%,約0.1%至約15%，約0.1%至約12%，約0.1%至約10%，約0.1%至約8%，約0.1%至約5%,約0.1%至約4%，約0.1%至約3%，約0.1%至約2%，約0.1%至約1.5%，約0.1%至約1%，或約0.1%至約0.5%的n-哌嗪-i-基二苯并[b,f][i，4]硫氮雜卓(式i)。在一些實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約0.3%，約0.7%至約2.0%，約4.0%至約10.0%，約14.0%至約37.0%，或約40.0%至約60.0%的ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓(式I)。在一些實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.2%，約0.8%，約1.0%，約1.7%，約5.0%,約8.3%,約10.0%，約16.7%，約25.0%，約33.3%，或約50.0%的ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓(式I)。本發(fā)明的固體制劑可以進(jìn)一步包括填充劑。上文提供了適宜的填充劑。在一些實(shí)施方案中，填充劑包括無機(jī)鹽，如氯化物的堿金屬或堿土金屬鹽，磷酸鹽，硫酸鹽等。在一些實(shí)施方案中，填充劑含有磷酸氫鈣二水合物。在一些實(shí)施方案中，無機(jī)填充劑以按重量計(jì)約1%至約25%，約1%至約20%,或約3%至約17%的量存在。在一些實(shí)施方案中，無機(jī)填充劑以按重量計(jì)約3%，約4%，約5%，約6%，約7%，約8%,約10%，約11%，約12%，約13%，約14%，約15%,約16%，或約17%的量存在。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括纖維素填充劑，如微晶纖維素或硅化微晶纖維素。填充的纖維素可以按纖維素填充劑的重量計(jì)約10%至約95%，約10%至約75%,約10%至約60%，約15%至約50%,約40%至約90%，或約50%至約90%的量存在。在一些實(shí)施方案中，微晶纖維素以按重量計(jì)約15%至約50%的量存在。在一些實(shí)施方案中，硅化微晶纖維素以按重量計(jì)約50%至約90%的量存在。在一些實(shí)施方案中，纖維素以按重量計(jì)約15%，約16%，約17%，約26%，約27%，約28%，約29%，約30%，約31%，約32%，約33%,約34%,約35%，約36%，約37%，約38%，約39%，約40%，約41%，約42%，約43%，約44%，約45%，約46%，約47%，約48%，約53%，約54%，約55%，約76%，約77%，約78%,約81%，約82%，約83%，約84%，約85%，或約86%的量存在。在一些實(shí)施方案中，本制劑包括寡糖填充劑，如乳糖。在一些實(shí)施方案中，寡糖填充劑以按重量計(jì)約15%至約50%，約15%至約45%，或約18%至約43%的量存在。在一些實(shí)施方案中，寡糖填充劑以按重量計(jì)約18%，約19%，約20%，約21%，約22%，約23%，約24%，約25%，約26%，約27%，約28%，約29%，約30%，約31%，約32%，約33%，約34%，約35%，約36%，約37%，約38%，約39%，約40%，約41%，約42%，約43%，或約44%的量存在。在一些實(shí)施方案中，制劑含有非纖維素粘合劑，如聚維酮或共聚維酮。在一些實(shí)施方案中，粘合劑以按重量計(jì)約0.5%至約15%，約0.5%至約10%，或約1%至約10%的量存在。在一些實(shí)施方案中，粘合劑以按重量計(jì)約1%，約2%，約3%，約4%，約5%，約6%，約7%，約8%，約9%，或約10%的量存在。在一些實(shí)施方案中，制劑含有崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮。例如，崩解劑以按崩解劑的重量計(jì)約1%至約15%，約1%至約12%，或約1%至約10%的量存在。在一些實(shí)施方案中，制劑含有按重量計(jì)約1%，約2%，約3%，約4%，約5%，約6%，約7%，約8%，約9%，或約10%的崩解劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑含有潤滑劑，如硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉。例如，潤滑劑可以按重量計(jì)約0.1%至約8%，約0.5%至約6%，約0.5%至約5%，或約0.5%至約3%的量存在。在一些實(shí)施方案中，潤滑劑可以按重量計(jì)約0.5%，約0.75%,約1%，約1.5%，約2%，約3%，約4，或約5%的量存在。在一些實(shí)施方案中，制劑含有助懸劑。助懸劑可以按重量計(jì)約1%至約10%，約1%至約8%，或約1%至約5%的量存在。在一些實(shí)施方案中，助懸劑以按重量計(jì)約4%，約5%，或約6%的量存在。在一些實(shí)施方案中，制劑含有包衣劑。包衣劑可以按重量計(jì)約1%至約15%，約1%至約10%，約1%至約8%，或約1%至約5%的量存在。在一些實(shí)施方案中，包衣劑以按重量計(jì)約9%，約10%，或約11%的量存在。在一些實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約75%的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約1%至約25%的無機(jī)鹽填充劑；按重量計(jì)約10%至約95%的纖維素填充劑；按重量計(jì)約15%至約50%的寡糖填充劑；按重量計(jì)約0.5%至約15%的非纖維素粘合劑；按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的潤滑劑。在其它實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約1%至約25%的磷酸氫鈣二水合物；按重量計(jì)約10%至約95%的微晶纖維素或硅化微晶纖維素；按重量計(jì)約15%至約50%的乳糖；按重量計(jì)約0.5%至約15%的聚維酮或共聚維酮；按重量計(jì)約1%至約15%的羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉。在其它實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約15%的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約40%至約90%的纖維素填充劑；按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的潤滑劑。在其它實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約75%的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約40%至約90%的硅化微晶纖維素；按重量計(jì)約1%至約15%的交聯(lián)聚維酮；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的硬脂酰富馬酸鈉。在其它實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約75%的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約25%至約55%的纖維素填充劑；按重量計(jì)約15%至約50。/。的寡糖填充劑；按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的潤滑劑。在其它實(shí)施方案中，固體制劑含有按重量計(jì)約0.1%至約75%的11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約25%至約55%的微晶纖維素；按重量計(jì)約15%至約50%的乳糖；按重量計(jì)約1%至約15%的交聯(lián)聚維酮；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的硬脂酸鎂。本發(fā)明的固體制劑可以用來制備固體劑型，如片劑，囊片(caplet)，膠囊劑，袋劑(sachet)等。在一些實(shí)施方案中，固體劑型適合口服給藥。固體劑型中11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓的量可以是約0.1mg至約1000mg，約0.1mg至約750mg，或約0,1mg至約500mg。在一些實(shí)施方案中，存在于固體劑型中的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓的量為約1mg，約2mg，約3mg，約4mg，約5mg，約10mg，約25mg，約50mg，約100mg，約200mg，約300mg，約400mg，約500mg，或約600mg。在一些實(shí)施方案中，固體劑型的總重量(例如，活性成分加賦形劑，包衣等)為約50mg至約1500mg。例如，固體劑型的總重量為約100mg，約200mg，約300mg，約400mg，約500mg，約600mg，約700mg，約800mg，約900mg，約1000mg，約1100mg，或約1200mg?；钚猿煞?1-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓可以配制成適用于臨用前制備混懸劑或者適合加入到食物中的粉狀劑型。該制劑通常是具有較輕容積密度的自由流動(dòng)的粉末。該制劑可以用賦形劑，包括，例如，填充劑，甜味劑和助懸劑的組合物制備。填充劑的例子包括乳糖，淀粉，麥芽糊精，羥丙甲纖維素，微晶纖維素等。甜味劑的例子包括阿斯巴甜，乳糖醇，糖精，蔗糖，果糖，木糖醇等。助懸劑的例子包括羧甲基纖維素鈣，黃原膠，ceraonia，皂石，麥芽糖醇，羥丙甲纖維素，膠態(tài)二氧化硅等。除11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓夕卜，本發(fā)明的固體制劑還可以包括其它活性成分。其它活性成分的例子包括苯并二氮雜卓，5-HT,a配體，5-HT化配體，5-HT,d配體，mGluR2A激動(dòng)劑，mGluR5拮抗劑，抗精神病劑，NK1受體拮抗劑，抗抑郁劑，5-羥色胺重?cái)z取抑制劑或情緒穩(wěn)定劑。例示性苯并二氮雜卓包括但不限于阿地唑侖，阿普唑侖，溴西泮，氯硝西泮，氯氮卓鹽，氯氮卓，地西泮，艾司唑侖，氟西泮，哈拉西泮(balezepam)，勞拉西泮，咪達(dá)唑侖，硝西泮，奧沙西泮，夸西泮，替馬西泮，三唑侖及其等同體。例示性5-HT^和/或5HT,B配體包括但不限于丁螺環(huán)酮，阿奈螺酮，elzasonan，伊沙匹隆，吉哌隆，佐匹克隆及其等同體。例示性mGluR2激動(dòng)劑包括(lS,3R)-l-氨基環(huán)戊垸-l,3-二羧酸，(2S,3S,4S)a-(羧基環(huán)丙基)甘氨酸和3，5-二羥基苯基甘氨酸。例示性抗抑郁劑包括但不限于馬普替林，阿米替林，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，丙米嗪，去甲替林，普羅替林，曲米帕明，SSRIs和SNRIs，如氟西汀，帕羅西汀，西酞普蘭，依他普侖，舍曲林，文拉法辛，氟伏沙明及瑞波西汀。例示性抗精神病劑包括但不限于氯氮平，利培酮，喹硫平，奧氮平，氨磺必利，舒必利，佐替平，氯丙嗪，氟哌啶醇，齊拉西酮和舍吲哚。例示性情緒穩(wěn)定劑包括但不限于丙戊酸(丙戊酸鹽)及其衍生物(例如，雙丙戊酸鈉)，拉莫三嗪，鋰，維拉帕米，卡馬西平和加巴噴丁。本發(fā)明的制劑可以通過常規(guī)程序用常規(guī)技術(shù)獲得。例如，通常將活性成分與固體賦形劑混合，用固體賦形劑稀釋，或封裝在例如，膠囊，袋(sachet)，紙或其它容器形式的載體中。因此，組合物可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，袋劑(sachets)，扁囊劑，含有例如，按重量計(jì)高至10%的活性化合物的軟膏劑，軟和硬明膠膠囊劑，栓劑以及無菌分裝粉末的形式。本發(fā)明的制劑可以通過任何途徑，包括口服，皮下，局部等給藥。與一種或多種固體賦形劑組合以產(chǎn)生單個(gè)劑型的活性成分的量必然根據(jù)被治療宿主和給藥的特定途徑的變化而變化。治療或預(yù)防目的的活性化合物的劑量大小當(dāng)然依照醫(yī)學(xué)的公知原則，根據(jù)癥狀或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度，動(dòng)物或病人的年齡和性別以及給藥途徑的變化而變化。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療至少一種與精神分裂癥和其它精神病(例如，精神障礙，精神病)；癡呆及其它認(rèn)知障礙，焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥)；情緒障礙(例如，抑郁障礙，嚴(yán)重抑郁障礙；雙相障礙，包括雙相I和II，雙相躁狂，雙相抑郁)；睡眠障礙；通常初診于嬰兒期，兒童期或青春期的病癥(例如，注意力缺陷障礙和破壞性行為障礙)；以及神經(jīng)退行性病癥相關(guān)的癥狀或病癥的方法，包括向哺乳動(dòng)物施予藥學(xué)有效量的本發(fā)明的固體制劑或含有一種或多種本發(fā)明的固體制劑的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀和病癥包括但不限于常與精神病和神經(jīng)退行性病癥相關(guān)的焦慮，激動(dòng)，敵對(duì)，恐慌，進(jìn)食障礙，情感癥狀，情緒癥狀，消極和激進(jìn)精神癥狀。在一些實(shí)施方案中，所述癥狀和病癥是精神病，精神分裂癥，雙相I和焦慮中的任何一種。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過向患者施予藥學(xué)有效量的本文所述制劑，治療至少一種與以下疾病有關(guān)但不限于其的癥狀或病癥的方法1)精神分裂癥及其它精神病，包括但不限于精神障礙，分裂樣精神病，分裂情感障礙，妄想性障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙和因一般醫(yī)學(xué)病癥(GeneralMedicalCondition)引起的精神障礙；2)癡呆及其它認(rèn)知障礙；3)焦慮癥，包括但不限于不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，無驚恐障礙史的廣場恐怖癥，特殊恐怖癥，社交恐怖癥，強(qiáng)迫性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮癥和因一般醫(yī)學(xué)病癥引起的廣泛性焦慮癥；4)情緒障礙，包括但不限于a)抑郁障礙，包括但不限于嚴(yán)重抑郁障礙和情緒惡劣障礙以及b)雙相抑郁和/或雙相躁狂，包括但不限于雙相I障礙，包括但不限于躁狂，抑郁或混合發(fā)作的雙相I障礙，以及雙相II障礙，c)循環(huán)情感性精神障礙，d)因一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情緒障礙；5)睡眠障礙；6)通常初診于嬰兒期，兒童期或青春期的病癥，包括但不限于精神發(fā)育遲緩，學(xué)習(xí)障礙，運(yùn)動(dòng)技能障礙，交流障礙，廣泛性發(fā)育障礙，注意力缺陷和破壞性行為障礙，嬰兒期或兒童早期喂養(yǎng)和進(jìn)食障礙，抽動(dòng)障礙以及排泄障礙；7)物質(zhì)相關(guān)障礙，包括但不限于物質(zhì)依賴，物質(zhì)濫用，物質(zhì)中毒，物質(zhì)戒斷，酒精相關(guān)障礙，苯丙胺(或苯丙胺樣)相關(guān)障礙，咖啡因相關(guān)障礙，大麻相關(guān)障礙，可卡因相關(guān)障礙，致幻劑相關(guān)障礙，吸入劑相關(guān)障礙，尼古丁相關(guān)障礙，阿片相關(guān)障礙，苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定樣)相關(guān)障礙和鎮(zhèn)靜劑，催眠劑或抗焦慮劑相關(guān)障礙；8)注意缺陷和破壞性行為障礙；9)進(jìn)食障礙；10)人格障礙，包括但不限于強(qiáng)迫型人格障礙；以及11)沖動(dòng)控制障礙。以上疾病和病癥在例如美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(AmericanPsychiatricAssociation:DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder)，第四版，正文修訂，Washington,DC，AmericanPsychiatricAssociation,2000中有定義。物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴以及相關(guān)病癥在其中也有定義。該手冊還可以查閱有關(guān)與物質(zhì)的使用，濫用和依賴相關(guān)的癥狀和診斷特征的更多細(xì)節(jié)。導(dǎo)致物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴的代表性物質(zhì)包括藥物，如苯丙胺，大麻，可卡因，crack,致幻劑，吸入劑，阿片，苯環(huán)利定，鎮(zhèn)靜劑，催眠劑，抗焦慮劑和酒精。尼古丁也可以導(dǎo)致物質(zhì)依賴。在一些實(shí)施方案中，可用有效量的本發(fā)明的固體制劑治療的癥狀和病癥包括抑郁障礙(例如，嚴(yán)重抑郁障礙)，焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥)和物質(zhì)相關(guān)障礙。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過向哺乳動(dòng)物施予藥學(xué)有效量的本發(fā)明的固體制劑和有效治療量的至少一種選自苯并二氮雜卓，5-HT1A配體，5-HT,b配體，5-HT,d配體，mGluR2A激動(dòng)劑，mGluR5拮抗劑，抗精神病劑，NK1受體拮抗劑，抗抑郁劑，5-羥色胺重?cái)z取抑制劑及情緒穩(wěn)定劑的其它治療活性劑，治療至少一種本文所述癥狀或病癥的方法。兩種或兩種以上活性劑的給藥可以組合進(jìn)行，例如，作為同一制劑的一部分，或者作為為獲得聯(lián)合治療的益處而設(shè)計(jì)的適當(dāng)給藥方案的一部分分別(例如，依次或連續(xù))給藥。適當(dāng)?shù)慕o藥方案，施予的活性劑的各個(gè)劑量的量以及各活性劑劑量間的具體時(shí)間間隔將取決于要治療的受試者，要施予的具體活性劑和要治療的具體病癥或疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重度。一般而言，本文所提供的制劑可以高至約750mg活性劑/天，尤其是約75mg至約750mg/天的量，以單次或分次劑量向哺乳動(dòng)物給藥。在本發(fā)明的另一方面，本文所提供的制劑可以約1mg至約600mg/天的量向哺乳動(dòng)物給藥。在本發(fā)明的另一方面，本文所提供的制劑可以以約100mg至約400mg/天的量給藥。制劑可以按照多至6次/天或1-4次/天的方案給藥?？梢愿鶕?jù)要治療的哺乳動(dòng)物和個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)，以及所選藥物制劑的類型和這種給藥進(jìn)行的時(shí)間周期及間隔的變化而發(fā)生變化。在一些情況下，低于前述范圍的下限的劑量水平即已足夠，而在其它情況下，可以使用更大的劑量來達(dá)到預(yù)期效果，條件是首先將這些大劑量分成數(shù)個(gè)用于一天給藥的小劑量。在一些實(shí)施方案中，包括預(yù)定劑量的制劑向哺乳動(dòng)物每天給藥1-4次，其中預(yù)定劑量是約1mg至約600mg。本發(fā)明還提供了治療本文所述癥狀或病癥的方法，包括向人類患者每天2次施予最初預(yù)定劑量的本發(fā)明的制劑中的活性成分的步驟，其中預(yù)定劑量為1mg-30mg，并且如果耐受，每天兩次，在第二和第三天以l-50mg的增量增加。此后，可以2天或2天以上的時(shí)間間隔進(jìn)行進(jìn)一步的劑量調(diào)整。本文所用短語"藥學(xué)上可接受的"是指那些化合物，原料，組合物和/或劑型在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人類和動(dòng)物組織接觸使用而無過度毒性，刺激性，過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配。"有效治療量"是指由研究者，獸醫(yī)，醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)生尋找的在組織，系統(tǒng)，動(dòng)物，個(gè)體或人中引發(fā)生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，其可以由臨床醫(yī)生通過使用多種本領(lǐng)域已知方法，其中一個(gè)例子是可以用來評(píng)價(jià)敵對(duì)和積極癥狀的水平的BPRS集群分值(clusterscore)來容易地確定。本發(fā)明上下文中的術(shù)語"治療"意味著包括施予有效治療量的式I的化合物，以緩解或抑制已存在的急性或慢性疾病狀態(tài)，或復(fù)發(fā)癥狀或病癥。還包括用于預(yù)防復(fù)發(fā)病癥和繼續(xù)治療慢性病癥的預(yù)防性治療。術(shù)語"哺乳動(dòng)物"的意思是指任何溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選人。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物由于患有或易于發(fā)展一種或多種上述癥狀，疾病或病癥而需要治療。本文所述任何或所有固體制劑，包括其任何組合物都可以用于制備治療本文所述任何疾病，障礙或病癥的藥劑。為使本文所公開的發(fā)明得到更有效的理解，在下文中提供了實(shí)施例。應(yīng)該了解的是，這些實(shí)施例只是為了說明的目的，而不應(yīng)被理解為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1:11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓的制備制備A(晶型A)將含有11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓鹽酸鹽的水溶液(584mL;例如，如下文制備B中所述，通過將ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓從甲苯溶液萃取至水/HCl中而制得)裝入1L的夾套燒瓶中。然后向燒瓶中加入甲苯(500mL)和氫氧化鈉(48%w/w，33.0g)?；旌衔镌?(TC攪拌30min后變成白色混濁。然后混合物靜置30min，分離各相。甲苯層在7(TC用2X100mL的水洗滌(第一次洗滌，pH=10.3;第二次洗滌，pH=8.0)。甲苯的最終體積為560mL，含有約74g純度良好的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓。對(duì)另4份11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓鹽酸鹽的水溶液重復(fù)上述程序，所得5份甲苯溶液合并，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干。所得堅(jiān)硬固體然后裝入夾套容器中，用甲基叔丁基醚(MTBE)(500mL)使之形成漿液。所得漿液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后冷卻至5。C，并保持4h。在3號(hào)燒結(jié)過濾器(sinter)上分離固體的1l-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓產(chǎn)物，用200mL冷MTBE洗滌。濾餅在6(TC的真空烘箱中干燥過夜，并得到373g產(chǎn)物。制備B(晶型A)通過哌嗪與11-氯-二苯并[b，f][l，4]-硫氮雜卓在甲苯中反應(yīng)(參見，例如，美國專利No.4，879，288)而制得的1l-哌嗪-l-基二苯并[b,f][1，4]硫氮雜卓的甲苯溶液(1500mL，0.686mol)用1500mL去離子水和90mLHC1(32%w/w)處理。所得混合物加熱至70°C，并攪拌45min。停止攪拌，將混合物靜置，進(jìn)行30min的相分離。分離出含有l(wèi)l-哌嗪-1-基二苯并[15,。[1,4]硫氮雜卓鹽酸鹽的下層水相。然后用1000mL甲苯禾Q99gNaOH7jC溶液(47%w/w)處理水相。所得混合物加熱至70°C，并攪拌45min。停止攪拌，將混合物靜置，進(jìn)行30min的相分離。棄去下層水相，向保留的上層有機(jī)相中加入300mL去離子水。所得混合物攪拌15min，然后靜置30min。棄去水相，保留有機(jī)相。有機(jī)相再用300mL去離子水萃取一次。從有機(jī)相中蒸餾掉約750mL的甲苯。所得濃縮物冷卻至60°C，然后加入200mL甲基叔丁基醚(MTBE)。所得混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后加入A晶型的晶種。加過晶種的混合物然后冷卻至10°C，并在此溫度下保持3小時(shí)，同時(shí)緩慢攪拌。所得固體在抽吸狀態(tài)下用3號(hào)燒結(jié)過濾器分離。然后固體產(chǎn)物用120mLMTBE在環(huán)境溫度下洗滌，并在40。C真空干燥，得到175g(86.4%)結(jié)晶產(chǎn)物。按HPLC法以面積百分比計(jì)算，測得含量為99.9%w/w。將如上文所述制得的固體的ll-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓(30g，0.1016mol)在異丙醇(120mL)中形成漿液。所得混合物加熱至約63-64。C，以使固體完全溶解。所得溶液通過預(yù)熱(約55。C)的裝有孔徑6um的濾紙的分液(split)布氏漏斗過濾。濾過的溶液然后調(diào)節(jié)至55。C，加入A晶型的晶種(0.024g)。加過晶種的溶液在55。C維持約2h，然后在6h的過程中直線冷卻至40。C，在2h的過程中直線冷卻至20°C，接著在1h的過程中直線冷卻至0°C。所得漿液在0。C保持12h，通過過濾分離得到固體產(chǎn)物的濾餅(13mm高X68mm直徑)。產(chǎn)物濾餅用30mL預(yù)冷至0°C的異丙醇置換洗滌，除去濾餅的液體。然后產(chǎn)物在40。C真空干燥，得到24.9g(83。/。)晶型A。NMR法測得含量為98.9%w/w。以下圖表A中提供了晶型A的X射線粉末衍射峰數(shù)據(jù)。圖表A(晶型A)角2-0°強(qiáng)度計(jì)數(shù)強(qiáng)度(％)10.81832151.412.323906.713.32455568.915.21219334.215.3979927.516.024146.817.21880352.718.8650218.219.3729020.420.0366610.320.41553543.621.22587472.621.71690247.422.114734.124.1396811.124.221976.224.935791025.53566310026.4629817.727.932909.228.0374610.528.322066.228.627117.628.92142629.4400611.229.824646.930.427547.730.9521314.631.0514314.431.620535.832.1364310.232.4423411.932.5382710.733.221025.934.615404.335.815434.336.3376810.636.930868.738.120625.839.028017.939.414924.2制備c(無定形)向裝配有磁力攪拌棒和有氮?dú)馊肟诘幕亓骼淠鞯?000mL圓底燒瓶中裝入25.0g(0.110mol)為干燥固體的二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll(lO-H)-酮(通過J.Schmutz等人，Helv.Chim.Acta.，48:336(1965)的方法制備)，然后加入310mLPOCl3和3mLN,N-二甲基苯胺。反應(yīng)混合物加熱回流(106°C)6h，得到澄清的橙色溶液。反應(yīng)物然后冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去POCl3，留下橙色油狀物。殘留物在冰水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)間分配。分離各層，水相用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物在MgS04上干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，留下為淡黃色固體的氯化亞胺粗品(26,26g，收率97%)。通過NMR和質(zhì)譜(300MHz，CDC13;ES+，M+l=246.7)確定結(jié)構(gòu)。向裝配有磁力攪拌棒和有氮?dú)馊肟诘幕亓骼淠鞯?000mL圓底燒瓶中的1000mL鄰二甲苯中加入氯化亞胺粗品(27.35g，0.111mol)。在室溫下向該溶液中一次性加入市場上可以買到的為干燥固體的哌嗪(47.95g，0.557mol)。攪拌混合物直至幾乎所有哌嗪溶解。然后反應(yīng)混合物加熱回流(142°C)40h(出于方便)。接著將反應(yīng)冷卻至室溫，取一等分樣品在1NNaOH/CH2Cl2間分配。有機(jī)相通過TLC(硅膠，CH2Cl2/甲醇(90:10)，碘鉑酸顯色)檢查，顯示完全轉(zhuǎn)化為一個(gè)主要產(chǎn)物(Rf=0.45)。將一滴反應(yīng)溶液用CH3CN稀釋，制成供LC/MS分析用的樣品，LC/MS分析證明了預(yù)期產(chǎn)物(M+l=296.4)的存在。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于高度真空下蒸干，以除去二甲苯。殘留物在1NNaOH(400mL)禾tlCH2C12(200mL)間分配。分離各層，水相進(jìn)一步用CH2C12(3X200mL)萃取。合并的CH2C12萃取液用鹽水(200mL)洗滌，然后在MgS04上干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，得到為黃色膠狀物的標(biāo)題化合物的粗品(35.3g)。游離堿粗品通過硅膠(600g)快速柱層析用0-20%的甲醇的CH2Cb溶液梯度洗脫純化。合并含有純的預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)份，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，得到為輕的黃色泡沫狀物的純游離堿(25.67g，收率78%)。實(shí)施例2:晶型A的穩(wěn)定性晶型A的各個(gè)樣品在不同溶劑(丙酮，乙醇，乙酸乙酯，甲基乙基酮，甲苯和水)中形成漿液?；旌衔镌诿芊馊萜髦惺覝?cái)嚢柽^夜。然后樣品過濾，在50。C真空干燥2h。各供試溶劑中所得材料均為具有與晶型A相符的XRPD衍射圖的白色結(jié)晶材料。因此，晶型A在多種溶劑和操作(workup)條件下具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例3:晶型A的熱分析圖2提供了與晶型A相符的DSC和TGA數(shù)據(jù)。DSC數(shù)據(jù)顯示在123.1。C有一個(gè)尖吸熱峰，這與降解之前的熔點(diǎn)相符。TGA數(shù)據(jù)顯示在水/溶劑區(qū)有0.4%的減重。實(shí)施例4:晶型A的動(dòng)態(tài)氣相吸附分析晶型A的DVS數(shù)據(jù)顯示，該晶型不具有吸濕性，僅表現(xiàn)出輕微可逆的吸水而無滯后現(xiàn)象。如圖3中所示，兩個(gè)周期重疊很好而無晶型變化的跡象。實(shí)施例5:濕法制粒的制劑在制粒機(jī)中將固體的11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓，聚維酮，磷酸氫鈣和部分微晶纖維素及羥基乙酸淀粉鈉與水混合，形成顆粒。顆粒在千燥機(jī)中千燥，然后用裝有適當(dāng)篩網(wǎng)的研磨機(jī)篩分。向研磨后的材料中加入剩余的微晶纖維素和羥基乙酸淀粉鈉以及乳糖并混合。向其中加入硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合。所得混合物用壓片機(jī)壓制成片劑，或用封裝設(shè)備裝入膠囊劑，或裝入袋子(sachet)。以下表格中提供了例示性濕法制粒的制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>規(guī)格5mg式I(mg)5.00聚維酮(mg)3.18-8.90磷酸氫鈣二水合物(mg)10.18-12.72微晶纖維素(mg)35.54-40.99乳糖(mg)28,98-34.07羥基乙酸淀粉鈉(mg)5.09-8.90硬脂酸鎂(mg)0.75-1.50總計(jì)(mg)100.00表D規(guī)格10mg式I(mg)10.00聚維酮(mg)3.01-8.43磷酸氫鈣二水合物(mg)9.63-12.04微晶纖維素(mg)33.71-42.28乳糖(mg)22.75-32.25羥基乙酸淀粉鈉(mg)4.82-8.43硬脂酸鎂(mg)0.75-1.50總計(jì)(mg)100.00表E規(guī)格"mg式I(mg)25.00聚維酮(mg)2.50-7.00磷酸氫鈣二水合物(mg)8.00-10.00微晶纖維素(mg)28.00-35.11乳糖(mg)18.89-26.78羥基乙酸淀粉鈉(mg)4.00—7.00硬脂酸鎂(mg)0.75-1.50<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>乳糖(mg)151.12-214.24羥基乙酸淀粉鈉(mg)32.00-56.00硬脂酸鎂(mg)6.00-12.00總計(jì)(mg)訓(xùn).00表I規(guī)格300mg式I(mg)300.00聚維酮(mg)30.00-84.00磷酸氫鈣二水合物(mg)96.00-120.00微晶纖維素(mg)336.00-421.32乳糖(mg)226.68-321.36羥基乙酸淀粉鈉(mg)48.00-84.00硬脂酸鎂(mg)9.00-18.00總計(jì)(mg)1200.00表J規(guī)格1mg5mg10mg"mg50mg100mg式I(mg)1.005.0010.0025.0050.00100.00聚維酮(mg)8.378.037.606.314.178.33磷酸氫鈣二水合物(mg)10.059.649.127.585.0010.00微晶纖維素(mg)33.0531.6930.0024.9216.4432.88乳糖(mg)37.6536.1134.1828.3818.7337.46羥基乙酸淀粉鈉(mg)8.378.037.606.314.178.33硬脂酸鎂(mg)1.501.501.501.501.503.00總計(jì)(mg)100.00100.00100.00100.00100.00200.00表K規(guī)格200mg300mg400mg500mg600mg式I(mg)200.00300.00400.00500.00600.00<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例6:直接壓片的制劑表M中提供了例示性的壓片制劑。將11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓和共聚維酮混合。向該混合物中加入磷酸氫鈣，微晶纖維素，乳糖和羥基乙酸淀粉鈉，并進(jìn)一步混合。然后加入硬脂酸鎂，并進(jìn)一步混合。所得混合物用壓片機(jī)壓制成片劑，或用封裝設(shè)備裝入膠囊，或裝入袋子(sachets)。表M<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表N中提供了另一個(gè)例示性壓片制劑。將11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓和交聯(lián)聚維酮混合。向該混合物中加入硅化微晶纖維素，并進(jìn)一步混合。接著加入硬脂酰富馬酸鈉，并混合。所得混合物用壓片機(jī)壓制成片劑，或用封裝設(shè)備裝入膠囊，或裝入袋子(sachets)。表N<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>硬月g酰富馬酸鈉5.005.005.007.5015.0030.0045.0060.00(mg)總計(jì)(mg)100.00跳00100.00150.00300.00600.00900.001200.00實(shí)施例7:輥壓壓片(RollerCompression)的制劑將11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓和交聯(lián)聚維酮混合。加入部分微晶纖維素，乳糖和硬脂酸鎂，并進(jìn)一步混合?；旌衔镉幂亯簤浩瑱C(jī)(rollercompactor)壓片，研磨。加入剩余的微晶纖維素和乳糖，混合。加入硬脂酸鎂，混合。所得混合物用壓片機(jī)壓制成片劑，或用封裝設(shè)備裝入膠囊，或裝入袋子(sachets)。表O中提供了例示性的輥壓壓片的制劑。表0規(guī)格1mg5mg10mg50mg100mg200mg300mg400mg式I(mg)1.005.0010.0050.00100.00200.00300.00糊.00微品纖維素(nfig)44.7542.7540.2544.8889.75179.50210.75359.00乳糖(mg)44.7542.7540.2544.8889.75179.50210.75359.00交聯(lián)聚維酮(nng)8.008.008.008.0016.0032.0048.0064.00硬脂酸鎂(mg)1.501.501.502.254.509.0013.5018.00總計(jì)(mg)100.00100.00100.00150.00300.00600.00900.001200.00實(shí)施例8:供混懸用粉末制劑式I的化合物可以配制成可以臨用前轉(zhuǎn)化為混懸劑或加入到食物中的粉末劑型。表U中提供了例示性的制劑。該制劑被認(rèn)為是容積密度較輕的自由流動(dòng)的粉末。該制劑可以用適當(dāng)賦形劑，如粘合劑，填充劑，甜味劑和助懸劑的組合物制備。表u<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>粘合劑10%填充劑75%甜味劑5%助懸劑5%實(shí)施例9:緩釋粉末制劑下表v提供了例示性的緩釋制劑。該制劑可以通過配制上述劑型，然后使用緩釋屏障或薄膜衣來制得?；蛘撸撝苿┛梢酝ㄟ^先在原料藥上進(jìn)行包衣來制備。表V成分_量(wt%)式I5%粘合劑10%填充劑65%甜味劑5%助懸劑5%包衣劑10%通過以上說明，除本文所述這些外，本發(fā)明的各種改變對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這些改變也希望落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本申請(qǐng)中引用的各個(gè)參考文獻(xiàn)(包括但不限于雜志論文，美國和非美國專利，專利申請(qǐng)公開，國際專利申請(qǐng)公開，基因庫登錄號(hào)等)均以其全文引入本文作為參考。權(quán)利要求1.包括固體11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓和至少一種選自填充劑，粘合劑，崩解劑，助懸劑，包衣劑，甜味劑，調(diào)味劑及潤滑劑的藥用賦形劑的固體制劑。2.權(quán)利要求l的固體制劑，其中所述賦形劑選自無機(jī)鹽填充劑，纖維素填充劑，寡糖填充劑，非纖維素粘合劑，崩解劑和潤滑劑。3.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約99%的所述ll-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓。4.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓。5.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約50%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓。6.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約1%至約25%的無機(jī)鹽填充劑。7.權(quán)利要求6的固體制劑，其中所述無機(jī)鹽包括磷酸鹽。8.權(quán)利要求7的固體制劑，其中所述無機(jī)鹽是磷酸氫鈣二水合物。9.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約10%至約95%的纖維素填充劑。10.權(quán)利要求9的固體制劑，其中所述纖維素填充劑是微晶纖維素或硅化微晶纖維素。11.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約15%至約50%的寡糖填充劑。12.權(quán)利要求ll的固體制劑，其中所述寡糖填充劑是乳糖。13.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.5%至約15%的非纖維素粘合劑。14.權(quán)利要求1的固體制劑，其中所述非纖維素粘合劑是聚維酮或共聚維酮。15.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑。16.權(quán)利要求15的固體制劑，其中所述崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮。17.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約8%的潤滑劑。18.權(quán)利要求17的固體制劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉。19.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約1%至約25%的無機(jī)鹽填充劑；按重量計(jì)約10%至約95%的纖維素填充劑；按重量計(jì)約15%至約50%的寡糖填充劑；按重量計(jì)約0.5%至約15%的非纖維素粘合劑；按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的潤滑劑。20.權(quán)利要求19的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約1%至約25%的磷酸氫鈣二水合物；按重量計(jì)約10%至約95%的微晶纖維素或硅化微晶纖維素；按重量計(jì)約15%至約50。/。的乳糖；按重量計(jì)約0.5%至約15%的聚維酮或共聚維酮；按重量計(jì)約1%至約15%的羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉。21.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約40%至約90%的纖維素填充劑；按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑；和按重量計(jì)約0.1%至約8。/。的潤滑劑。22.權(quán)利要求21的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約40%至約90%的硅化微晶纖維素；按重量計(jì)約1%至約15%的交聯(lián)聚維酮；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的硬脂酰富馬酸鈉。23.權(quán)利要求1的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約25%至約55%的纖維素填充劑；按重量計(jì)約15%至約50。/。的寡糖填充劑；按重量計(jì)約1%至約15%的崩解劑；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的潤滑劑。24.權(quán)利要求23的固體制劑，包括按重量計(jì)約0.1%至約75%的所述11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓；按重量計(jì)約25%至約55%的微晶纖維素；按重量計(jì)約15%至約50%的乳糖；按重量計(jì)約1%至約15%的交聯(lián)聚維酮；和按重量計(jì)約0.1%至約8%的硬脂酸鎂。25.通過濕法制粒法制得的根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的固體制劑。26.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的固體制劑，其中所述ll-B艱嗪-l-基二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓是結(jié)晶的。27.—種口服劑型，包括根據(jù)權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的固體制劑。28.權(quán)利要求27的口服劑型，其是片劑，囊片(caplet)，膠囊劑或袋齊U(sachet)。29.權(quán)利要求27的口服劑型，包括約O.lmg至約750mg的固體11-哌嗪-l-基二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓。30.權(quán)利要求27的口服劑型，具有約50mg至約1500mg的總重量。31.—種適合在液體介質(zhì)中混懸的散劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的制劑。全文摘要本發(fā)明涉及藥用化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的固體制劑和制備，以及其藥學(xué)用途。文檔編號(hào)C07D281/02GK101360725SQ200680051256公開日2009年2月4日申請(qǐng)日期2006年11月18日優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日發(fā)明者丹·B·布朗,丹尼爾·科里,卡倫·B·梅因,理查德·J·R·克里克莫爾申請(qǐng)人:阿斯利康公司