專利名稱：：新型多晶態(tài)形式和非晶態(tài)形式的5-氯-n-({(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1...的制作方法新型多晶態(tài)形式和非晶態(tài)形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基卜甲基)-2-噻吩羧酰胺本發(fā)明涉及新型多晶態(tài)形式和非晶態(tài)形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧_3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-嚅唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，其制備方法，含有該物質(zhì)的藥劑及其用于治療疾病的用途?；衔?-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺由WO01/47949和WO2004/060887已知并對應(yīng)于式(I):式(I)的化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服給藥抑制劑，其可以用于預(yù)防、二次預(yù)防和/或治療各種血栓栓子疾病(對此參見WO01/47919),其公開內(nèi)容通過參考并入此文)，特別是心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定心絞痛)、在血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈旁路手術(shù)后的再阻塞和再狹窄，腦卒中、暫時性缺血發(fā)作、外周血管閉塞性疾病、肺栓塞或深度靜脈血栓形成。式(I)的化合物可以例如按照WO01/47949和WO2004/060887中所述進行制備。其中，式(I)的化合物以結(jié)晶變體獲得，后者在下文中被稱為變體I。變體I具有23(TC的熔點和特征X射線衍射圖，IR光譜、拉曼光語、FIR光譜和NIR光譜(表1-6,圖1-6)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，變體I的溶解度為變體II的溶解度的4倍低。出人意料地發(fā)現(xiàn)了式(I)的化合物的兩種其它變體、水合物、NMP溶劑化物和含THF的包合物。變體II形式的式(I)的化合物在約203°C熔融，并具有大約195。C的轉(zhuǎn)變點，變體III形式的式(I)化合物具有大約127。C的轉(zhuǎn)變點。所述水合物具有大約4M水，NMP溶劑化物含18.5。/。N-曱基吡咯烷酮和含THF的包合物具有大約5-7%的四氫呋喃。本發(fā)明的主題是變體II形式的式(I)的化合物。通過根據(jù)本發(fā)明使用變體II的式(I)的化合物確保了與已知的變體相比達到更高的溶解度。與變體I、變體III、水合物形式、NMP溶劑化物和含THF包合物形式相比，式(I)化合物的變體II具有明確可辨認的x射線衍射圖、IR光語、NIR光譜、FIR光譜和拉曼光譜(圖2-6)。變體II的式(I)的化合物在203。C熔融并在大約195。C轉(zhuǎn)變，并因此可以與變體I(熔點230°C)和變體III(轉(zhuǎn)變點為大約127°C)清楚地區(qū)別。與這種不含溶劑的形式不同，式(I)化合物的水合物、式(I)化合物的NMP溶劑化物和式(I)的化合物的含THF的包合物在熱重分析(TGA)中顯示出4%、18.5%和5-7%的質(zhì)量損失(圖1)。廣為人之的是，結(jié)晶多晶態(tài)形式具有比非晶態(tài)形式更差的水溶性。這導致與非晶態(tài)形式相比更差的生物利用度。本發(fā)明的主題還在于非晶態(tài)形式的式(I)的化合物。通過根據(jù)本發(fā)明使用非晶態(tài)形式的式(I)的化合物，確保了達到最大生物利用度。式(I)化合物的非晶態(tài)形式具有特征性X射線衍射圖、NIR光i普、FIR光語、拉曼光譜(圖8-12)。非晶態(tài)形式的式(I)的化合物具有大約83。C的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(DSC,圖7)。本發(fā)明的式(I)的化合物以變體II或者非晶態(tài)形式高純度地用于藥物制劑中。出于穩(wěn)定性的考慮，藥物制劑主要含有變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物，而不含大量的式(I)化合物的其它形式例如其它變體或溶劑化物。優(yōu)選地，該藥劑含有多于90重量％,特別優(yōu)選多于95重量％的變體11或非晶態(tài)形式的式(I)化合物，基于所含式(I)化合物的總重量。本發(fā)明的另一主題是變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，所述疾病優(yōu)選血栓栓子疾病和/或血栓栓子并發(fā)癥。在本發(fā)明范圍內(nèi)，"血栓栓子疾病"特別提及疾病例如帶有ST段抬高(STEMI)和不帶有ST段抬高(無STEMI)的心肌梗塞，穩(wěn)定心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、在冠狀動脈介入治療例如血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈旁路手術(shù)后的再阻塞和再狹窄，外周血管閉塞性疾病、肺栓塞、深度靜脈血栓形成和腎靜脈血栓形成、暫時性缺血發(fā)作以及血栓形成型和血栓栓子型腦卒中。因此，本發(fā)明的化合物適合于預(yù)防和治療心臟性血栓栓塞，例如患有急性、間歇性或持續(xù)性心臟心律不齊(例如心房顫動)的病人、和患有心臟復(fù)律的病人，還有患有心臟瓣膜疾病或具有人工心臟瓣膜的病人的腦缺血、中風和全身性血栓栓塞和缺血。此外，本發(fā)明的化合物適用于治療彌散性內(nèi)滲凝血(DIC)。此外，血栓栓子并發(fā)癥出現(xiàn)于微血管溶血性貧血、體外血液循環(huán)例如血液透析和心臟瓣膜修復(fù)術(shù)。此外，本發(fā)明的化合物還適于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化疾病和炎癥性疾病例如運動系統(tǒng)風濕性疾病、此外還適于預(yù)防和/或治療阿爾海默氏病。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于抑制肺瘤生長和在微血管病、老年性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和其它微血管疾病中轉(zhuǎn)移灶形成，以及用于預(yù)防和治療血栓栓子并發(fā)癥，例如癌癥患者(特別是那些經(jīng)受相對大外科介入或化學或放射治療的患者)的靜脈血栓栓塞。此外，本發(fā)明的化合物還適用于防止體外凝血，例如用于保存血液和血漿產(chǎn)品，用于純化/預(yù)處理導尿管和其它醫(yī)學輔助工具和器械，用于涂覆體內(nèi)或體外使用的醫(yī)療輔助工具和器械的人造表面或者用在含因子Xa的生物樣品中。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的用途。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的藥劑的用途。本發(fā)明的另一主題用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的方法，其中使用抗凝血有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一主題是用于防止體外凝血的方法，特別是在血液保存和含有因子Xa的生物樣品的情況下，該方法的特征在于，添加抗凝血有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一主題是含有本發(fā)明的化合物和一種或多種其它有效成分的藥劑，特別是用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為合適的組合活性物質(zhì)，示例性和優(yōu)選提及-降脂劑，特別是HMG-CoA-(3-羥基-3-曱基戊二?；?輔酶A)還原酶抑制劑；.冠心病治療劑/血管舒張劑，特別是ACE-(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑；AII-(緊張素II)受體拮抗劑；卩-腎上腺素受體拮抗劑;a-l-腎上腺素受體拮抗劑；利尿劑；釣通道阻滯劑；提高循環(huán)單磷酸烏噤呤核苷酸(cGMP)的物質(zhì)，例如可溶性鳥苦酸環(huán)化酶的刺激劑；-血纖維蛋白溶解酶原激活劑(溶栓劑/溶纖劑)和提高溶栓/纖維蛋白溶解的化合物例如血纖維蛋白溶解酶原激活劑抑制劑(PAI抑制劑)或凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑(TAFI-抑制劑)；.抗凝血活性物質(zhì)(抗凝血劑)；.抑制血小板凝集物質(zhì)(血小板凝集抑制劑，凝血細胞聚集抑制劑)；-以及纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白-IIb/nia-拮抗劑)。本發(fā)明的另一主題是藥劑，其一并含有本發(fā)明的化合物和一種或多種惰性、無毒、藥學上合適的助劑，及其用于上述目的的用途。本發(fā)明的化合物可以全身性和/或局部起作用。為此，其可以以合適的形式施加，例如口服、腸胃外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、舌下、經(jīng)舌、頰、經(jīng)直腸、皮、經(jīng)皮、經(jīng)結(jié)膜、經(jīng)耳或作為植入片或支架。針對這些給藥途徑可以將本發(fā)明化合物加工成合適的給藥形式。適用于口服給藥的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)功能化的快速和/或經(jīng)改變地釋放出根據(jù)本發(fā)明化合物的給藥形式，其含有變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物，例如片劑(未包衣或包衣的片劑，例如具有腸溶包衣或延遲釋放或控制釋放根據(jù)本發(fā)明化合物的不溶包衣)，在口腔中快速崩解的片劑或膜/板片(Oblate)、膜/凍干劑、膠嚢(例如硬明膠膠嚢或軟明膠膠嚢)、錠劑、顆粒、小粒、粉末、懸浮液或氣溶膠。胃腸外給藥可以避免吸收步驟(例如，靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或者腰內(nèi))或者包含吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或者腹膜內(nèi))進行。,于胃竭夕卜給藥的適宜給藥形式尤其是溶液、混懸劑、乳劑、凍干劑或者無菌粉劑的注射和輸注制劑。其它適宜的給藥途徑為，例如，用于吸入(尤其是粉劑吸入器、霧化器)的藥物形式，經(jīng)舌、舌下或者含服給藥的片劑，膜劑/板片或者膠嚢，栓劑，耳用或者眼用制劑，陰道膠嚢，含水混懸劑(洗劑、振蕩混合物)，親油混懸劑，膏劑，乳膏劑，經(jīng)皮治療系統(tǒng)(例如貼片)，乳劑，糊劑，泡沫劑，樸粉，植入片或者支架。優(yōu)選口服或者胃腸外給藥，特別是口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為上述給藥形式。這可以通過混合惰性的無毒、藥學上合適的助劑以自身已知的方式進行。所述輔助劑特別包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或者潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，比如，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無才凡顏料，比如，例如氧化鐵)和，朱道和/或氣P本矯正劑。在胃腸外給藥的情形中，為了獲得有效結(jié)果，通常認為約0.001~1mg/kg體重的量是有利的，優(yōu)選約0.01-0.5mg/kg體重。在口服給藥的情形中，所述劑量為約0.01~100mg/kg體重，優(yōu)選約0.01~20mg/kg體重，并且非常特別優(yōu)選O.l~10mg/kg體重。盡管存在上述用量，但是適當時，可能需要偏離上述劑量，即取決于體重、給藥途徑、個體對活性物質(zhì)的行為、制劑類型和每次給藥的時間或者間隔，可能需要偏離上述劑量。由此，在一些情形中，用低于上述最低量的量足以達到目的，而在其它情形中，必須要超過上述上限。在相對大量給藥的情形中，在給藥當天，可以適當?shù)貙⑵浞譃槎鄠€獨立劑量。本發(fā)明的另一主題是用于制備變體II的式(I)的化合物的方法，其中將變體I的式(I)化合物溶解在惰性溶劑中，并通過在0。C-8(TC、優(yōu)選20-25。C添加沉淀劑沉積活性物質(zhì)。沉淀物經(jīng)分離和干燥。這樣得到變體II的式(I)的化合物。本發(fā)明的主題還在于用于制備變體II的式(I)化合物的方法，其中將變體I的式(I)化合物溶解在惰性溶劑中，優(yōu)選在升高溫度、特別是30°C直至溶劑的回流溫度的溫度放置，直到溶劑完全蒸發(fā)和結(jié)晶出活性物質(zhì)。這樣得到變體II的式(I)的化合物。本發(fā)明的另一主題還在于用于制備變體II的式(I)化合物的方法，其中將非晶態(tài)形式的式(I)化合物懸浮在不含水的惰性溶劑中，攪拌或振蕩直到達到所需的轉(zhuǎn)變程度，特別是直到定量地(quantitative)轉(zhuǎn)變成變體II。所得的晶體經(jīng)分離和干燥。這樣得到變體II的式(I)的化合物。適合作為惰性溶劑的是低級醇例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、l-戊醇，或酮例如丙酮，或烷烴例如正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷，或四氫呋喃，或乙腈，或曱苯、或乙酸乙酯、或1,4-二嚅烷，或上述溶劑的混合物，或上述溶劑和水的混合物。優(yōu)選的是丙酮、四氫呋喃、1-戊醇或上述溶劑的混合物。適合作為沉淀劑的是活性物質(zhì)難以溶解于其中的惰性無水溶劑，例如正庚烷、環(huán)己烷或甲苯。優(yōu)選是正庚烷。優(yōu)選以如下方式制備變體II的式(I)的化合物，其中將變體I的式(I)的化合物溶于丙酮或四氫呋喃中，和在0-80。C，優(yōu)選20-25。C溫度添加正庚烷沉淀活性物質(zhì)。沉淀物經(jīng)分離和干燥。這樣得到變體II的式(I)的化合物。還優(yōu)選以如下方式制備變體II的式(I)的化合物，其中將變體I的式(I)的化合物溶解在1,4-二嚅烷中，并在升高溫度、特別是30。C直至溶劑的回流溫度的溫度(例如50°C)放置，直到溶劑完全蒸發(fā)和結(jié)晶出活性物質(zhì)。這樣得到變體II的式(I)的化合物。還優(yōu)選以如下方式制備變體II的式(I)的化合物，其中將非晶態(tài)形式的式(I)的化合物懸浮在惰性無水溶劑中，并在20-25匸的溫度攪拌直到達到所需的變體II的轉(zhuǎn)變程度。分離并干燥所得晶體。這樣得到變體II的式(I)的化合物。本發(fā)明的另一主題是用于制備非晶態(tài)形式的式(I)的化合物的方法，非晶態(tài)形式的^(f)化合物。、'、口'、"優(yōu)選地，非晶態(tài)形式的式U)化合物以如下方式制備，其中將晶體形式的式(I)的化合物在至少230°C,特別是240-250。C溫度完全熔融，然后快速冷卻。這樣得到非晶態(tài)的式(I)的化合物。在變體I、II和III的晶體形式中，優(yōu)選使用變體I或II,特別是變體I。通過快速冷卻，將化合物(I)的溫度優(yōu)選地冷卻到室溫或者接近室溫，例如大約15-30。C,特別是大約20-25。C。快速冷卻優(yōu)選在少數(shù)幾秒內(nèi)，例如大約5秒內(nèi)進行。為了快速冷卻可以使用激冷。變體III的式(I)的化合物可以以如下方式制備，其中將變體I的式(I)的化合物溶解在惰性溶劑中，例如丙酮。將該溶液與水混合，并在室溫下靜置直到該溶劑完全揮發(fā)。這樣得到變體m的式(i)的化合物。式(I)化合物的水合物可以以如下方式制備，其中將變體I的式(I)的化合物溶解在乙醇水(l:1)中。該溶液在大約-20。C溫度存放，直到溶劑蒸發(fā)。這樣得到式(I)化合物的水合物。式(I)化合物的NMP溶劑化物可以以如下方式制備，其中將變體I的式(I)化合物懸浮于l-甲基-2-吡咯烷酮中，并在室溫攪拌。2天后過濾并干燥產(chǎn)物。這樣得到NMP含量為18.5重量％的式(I)化合物的NMP溶劑化物。式(I)化合物的含THF包合物可以以如下方式制備，其中將變體I的式(I)化合物溶于四氫呋喃中。在室溫放置該溶液直到溶劑揮發(fā)。這樣得到式(I)化合物的含THF的包合物。如果沒有另行指出，下面試驗和實施例中的百分比數(shù)據(jù)均為重量百分比，份為重量份，液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)均基于體積。實施例熱分析圖是通過使用Perkm-Elmer公司的差示掃描量熱器DSC7或Pyris-l和熱重分析儀TGA7獲得的。X射線衍射圖記錄在Stoe-透射衍射儀中。IR-、FIR-、NIR-和拉曼光語借助Bmker公司的傅立葉紅外光譜儀IFS66v(IR,FIR)、IFS28/N(NIR)和RFS100(拉曼)獲得。實施例1:變體I的5-氯-N-W5SV2-氧-3-『4-〖3-氧-4-嗎啉基V苯基l-U-g唑烷-5-基r甲基)-2,塞吩羧酰胺標題化合物的變體I的制備記載在WO01/47949和WO2004/060887中。實施例2:變體II的5-氯-N-(K5SV2-氧-3-[4-〖3-氣-4-嗎啉基V苯基l-U-^唑烷-5-基V甲基V2-瘞吩羧酰胺的制備實施例2.1將208g氯噻吩羧酸溶于1100ml甲苯中，并加熱到75-80。C。在此溫度2小時內(nèi)滴加入U2ml亞石克酰氯。所得反應(yīng)溶液在氣體產(chǎn)生結(jié)束后繼續(xù)攪拌2小時。其中將內(nèi)部溫度以5。的步長升高到100-110。C。冷卻該混合物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮該酰氯溶液。將350g鹽酸羥胺懸浮在2450mlNMP中，并混入385ml三乙胺，攪拌15分鐘。將該混合物冷卻到10°C，與來自酰氯的溶液和70ml曱苯混合并"E拌。向該懸浮液添加350ml自來水，并加熱到82。C。在過濾后用3.51水沉淀活性物質(zhì)，并繼續(xù)攪拌2小時。在7(TC于真空中干燥。實施例2.2將大約200mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基卜甲基)-2-p塞吩羧酰胺加熱溶解在大約80ml四氬呔喃中。該溶液經(jīng)過濾和分成兩等分。第一半在室溫下與正庚烷混合，直到活性物質(zhì)沉淀。剩余部分經(jīng)過濾并在室溫干燥。對其進行X射線衍射研究，結(jié)果對應(yīng)于變體II的標題化合物。實施例2.3將大約200mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基卜曱基)-2-p塞吩羧酰胺加熱溶解在大約40ml1-戊醇中。該溶液經(jīng)過濾和分成兩等分。第一半與正庚烷混合，直到活性物質(zhì)沉淀。剩余部分經(jīng)過濾并在室溫干燥。對其進行X射線衍射研究，結(jié)果對應(yīng)于變體II的標題化合物。實施例2.4將大約200mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-嚅唑烷-5-基}-甲基)-2-蓬吩羧酰胺加熱溶解在大約40ml1,4-二嗜烷中。該溶液經(jīng)過濾和分成兩等分。第一半放置在5(TC干燥箱中，直到溶劑蒸發(fā)。剩余部分經(jīng)X射線衍射研究，結(jié)果對應(yīng)于變體II的標題化合物。實施例2.5將大約50mg的非晶態(tài)形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3^惡唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺懸浮在大約2ml乙醇中，并在25。C攪拌0.5小時，其中該非晶態(tài)形式物質(zhì)以如下方式制備在Kofler加熱臺上于大約24(TC熔融并隨后激冷到室溫。晶體經(jīng)分離并干燥。對殘留物進行X射線衍射研究，結(jié)果對應(yīng)于變體II的標題化合物。實施例2.6將大約100mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-l,3^惡唑烷-5-基卜甲基)-2-漆吩羧酰胺加熱溶解在大約50ml丙酮中。該溶液經(jīng)過濾并在水浴中混入正庚烷，直到沉淀出活性物質(zhì)。殘留物經(jīng)過濾并在室溫干燥。對其進行X射線衍射研究，結(jié)果對應(yīng)于變體II的標題化合物。實施例3:變體III的5-氯-N-("5SV2-氧-3-『4-(3-氧-4-嗎啉基V苯基l-1，3-，唑烷-5-基V曱基)-2-噻吩羧酰胺的制備將大約120mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-嚅唑烷-5-基}-曱基)-2-瘞吩羧酰胺加熱溶解在大約50ml丙酮中。該溶液經(jīng)過濾并向其混入大約50ml水，并在室溫靜置直到溶劑蒸發(fā)。對殘留物進行熱分析，結(jié)果對應(yīng)于變體III的標題化合物。實施例4:5-氯-N-(K5SV2-氧-3-『4-(3-氣-4-嗎啉基V苯基l-l,3-，唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺的水合物的制備將大約400mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-l,3^惡唑烷-5-基卜甲基)-2-噻吩羧酰胺加熱溶解在大約60ml乙醇水(1:l)中并過濾。將一部分溶液放置在大約-2(TC的冰箱中，直到溶劑揮發(fā)。殘留物對應(yīng)于標題化合物的水合物。實施例5:5-氯-N"K5SV2-氧-3-「4-〖3-氣-4-嗎啉基V苯基l-U-g唑烷-5-基V甲基)-2-噻吩羧酰胺的NMP-溶劑化物的制備將大約3.5g變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-喁唑烷-5-基}-甲基)-2-瘞吩羧酰胺懸浮在10mll-甲基-2-吡咯烷酮中，并在室溫攪拌。數(shù)小時后再添加大約20mlNMP。2天后抽濾該懸浮液并在室溫干燥殘留物。對該殘留物進行熱分析，結(jié)果對應(yīng)于NMP含量為18.5重量％的標題化合物的NMP-溶劑化物。實施例6:5-氯-N-"〖5SV2-氧-3-『4-〖3-氣-4-嗎啉基V苯基l-U-g唑烷-5-基1曱基)-2-噻吩羧酰胺的含THF包合物的制備將大約400mg變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-嗜、唑烷-5-基}-甲基)-2-漆吩羧酰胺加熱溶解在大約50ml四氬呋喃中并過濾。將一部分溶液于室溫放置，直到溶劑揮發(fā)。對殘留物進行熱分析研究，結(jié)果對應(yīng)于標題化合物的含THF的包合物。表l:差示掃描量熱法和熱重量分析<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2:X射線衍射分析<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>29.529.8表3:IR光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4:拉曼光譜峰最大值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表5:FIR光譜峰最大值變體I變體II水合物NMP溶劑[cm"][cm-1][cm-1]化物[cm1]8283838497969612613812612613716914613416917915913819021019015620922621316823724724417928227227922629728329324730829830427131730334429834435036330435339440134940041741639441343843740841745845641743247548443845948445547147248548449817表6:NIR光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例7:非晶態(tài)形式的5-氯-N-W5S)-2-氧-3-「4-P-氧-4-嗎啉基)-苯基l-l,3-g唑烷-5-基卜甲基)-2-噻吩羧酰胺的制備實施例7.1將大約50mg的變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3^惡唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺在Kofler加熱臺上于大約24(TC熔融并隨后激冷到室溫。對活性物質(zhì)進行X射線衍射研究，結(jié)果以非晶態(tài)形式存在。實施例7.2將大約3g的變體I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3^惡唑烷-5-基}-曱基)-2-噻吩羧酰胺在干燥箱中于大約25(TC熔融并隨后激冷到室溫。對活性物質(zhì)進行X射線衍射研究，結(jié)果以非晶態(tài)形式存在。表7:差示掃描量熱和熱重分析(非晶態(tài)形式)玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度大約83°C表8:光譜(非晶態(tài)形式)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.變體II或非晶態(tài)形式的式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800370765C00011.gif"wi="112"he="27"top="44"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.用于制備變體II的式(I)的化合物的方法，其特征在于，將變體I的式(I)化合物溶解在惰性溶劑中，并通過添加沉淀劑沉淀該化合物。3.用于制備變體n的式(i)的化合物的方法，其特征在于，將變體i的式(i)化合物溶解在惰性溶劑中，并讓該溶液在升高溫度放置直到溶劑完全揮發(fā)。4.用于制備變體n的式(i)的化合物的方法，其特征在于，將非晶態(tài)形式的式(i)化合物懸浮在無水惰性溶劑中，并攪拌或振蕩該懸浮液直到定量轉(zhuǎn)變成變體n。5.用于制備非晶態(tài)形式的式(i)的化合物的方法，其特征在于，將晶體形式的式(i)化合物完全熔融并隨后快速冷卻。6.非晶態(tài)形式的式(i)的化合物，可通過將晶體形式的式(I)化合物完全熔融并快速冷卻獲得。7.變體n或非晶態(tài)形式的式(i)的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。8.變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防血栓栓子疾病的藥劑的用途。9.變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物用于防止體外凝血的用途。10.藥劑，其含有變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物和惰性、無毒、藥學上合適的助劑的組合。11.藥劑，其含有變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物和其它活性物質(zhì)的組合。12.權(quán)利要求IO或11的藥劑用于治療和/或預(yù)防血栓栓子疾病的用途。13.中給藥抗凝血有效量的變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物或者如在權(quán)利要求10-12之一定義的藥劑。14.用于體外防止凝血的方法，其特征在于，添加抗凝血有效量的變體II或非晶態(tài)形式的式(I)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新型多晶態(tài)形式和非晶形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩羧酰胺，其制備方法，含有該物質(zhì)的藥劑及其用于治療疾病的用途。文檔編號C07D413/14GK101282968SQ200680037076公開日2008年10月8日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年10月4日發(fā)明者A·格魯南伯格,B·凱爾,C·R·湯馬斯,G·A·布勞恩,J·倫茨申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司