專利名稱：：制備1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-亞基]甲基哌啶的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及制備可用作藥物的中間體材料的l-節(jié)基-4-[(5，6-二甲氧基一l-二氫茚酮)-2-亞基I甲基哌咬或其溶劑合物的方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過如下方式以高純度制備l-節(jié)基-4-[(5，6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基甲基-哌啶或其溶劑合物的方法將5，6-二曱氧基-1-二氫茚酮與1-芐基-4-曱?；咭г谌軇┲性趬A存在下反應、然后從高溫區(qū)的所述反應混合物中逐漸結晶。通過將l謹節(jié)基-4-[(5，6畫二曱氧基誦1畫二氫茚酮)國2-亞基甲基哌啶或其溶劑合物借助JP-A-1-79151,J.Med.Chem，38，4821，(1995)或國際專利z厶開號WO2005/105742小冊子中所述方法進行催化加氫以得到1-芐基-4-[(5，6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-基]甲基哌啶并將該化合物與例如鹽晚良應制得的[l-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-基甲基哌咬鹽酸鹽(常用名鹽酸多奈哌齊)可有效地治療、預防、緩解和改善等例如多種老年性癡呆，例如阿爾茨海默型老年癡呆等；與例如腦意外(例如腦出血或腦梗死)、腦動脈硬化或頭外傷有關的腦血管意外；和與例如腦炎或腦性麻痹有關的注意力減退、言語障礙、意志薄弱、情緒障礙、記憶障礙、幻覺-偏執(zhí)狀態(tài)和行為異常。
背景技術：
：由式(I)表示的l-節(jié)基-4-[(5，6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基]甲基哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>是本發(fā)明制備方法中的所需化合物，其是公知化合物，并已知其可以通過由式(II)表示的l-節(jié)基-4-甲?；哙な?<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>II)與由式(III)表示的5，6-二甲緣-1-二氫茚酮[式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在>^在下反應而制似參見，例如專利文獻1、專利文獻2和專利文獻3)。的反應流程(專利文獻1笫17頁左側(cè)頂欄):[式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在以上反應流程中，諸如由通式(XXIII)表示的取代或未取代二氫茚酮的化合物與由通式(XX)表示的醛通過常規(guī)方法進行醇醛縮合反應來制備通式(XXI)的化合物，一種所期望的物質(zhì)。具體而言，專利文獻1公開了以下內(nèi)容通式(XXI)的化合物可以通過于約-80。C下在溶劑例如四氫呋喃中向二異丙基氨基鋰加入通式(XXIII)的化合物、在相同溫度下向其中加入通式(XX)表示的醛以進行所述反應、然后加熱該反應溶液至室溫以進行脫水而制備，通式(XXI)的化合物還可以通過以下方法制備將通式(XX)的化合物和通式(XXIII)的化合物溶解于溶劑例如四氫呋喃中，在約or下向其中加入堿例如甲醇鈉，然后在室溫下進行所述反應(從專利文獻1第17頁左側(cè)頂欄倒數(shù)第2行到第17頁右側(cè)頂欄倒數(shù)第4行)。此外，對應于上述反應的縮合反應在專利文獻l的實施例中有述，內(nèi)容如下在實施例3(b)、實施例22、實施例34和實施例36中描迷了使用無水四氫呋喃作為反應溶劑、在-78x:下向二異丙基^鋰中加入二氫茚酮、在相同溫度下向其中加入醛、緩慢升高溫度、和然后在室溫下攪拌進行所述反應的例子，在實施例28中描述了在or:下向無水四氫呋喃中的醛和二氫茚酮中加入28%甲醇鈉/曱醇溶液和然后在室溫下攪拌進行所述反應的例子。專利文獻2公開了關于制備式(I)化合物的方法中通過下式表示的反應流程(專利文獻2第5頁)式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在以上反應流程中，由式(V)表示的5，6-二甲氧基二氫茚酮和由式(III)表示的l-節(jié)基-4-甲?；鵓底咬通過常規(guī)方法進行醇醛縮合反應來制備式(IV)化合物。具體而言，專利文獻2公開了以下內(nèi)容(IV)化合物可以通過以下方式制備制得溶劑例如四氫呋喃中的二異丙基^鋰、在約-80X:下向其中加入式(V)表示的5，6-二甲|1^二氫茚酮、在相同溫度下向其中加入(III)表示的l-千基-4-甲?；哙ひ赃M行所述反應、和然后加熱所述反應溶液至室溫以進行脫水，式(IV)化合物還可以通過以下方法制備將式(V)化合物和式(III)化合物溶解于溶劑例如四氫呋喃中，在約0。C下向其中加入堿例如甲醇鈉，和在室溫下進行所述反應(從專利文獻2第5頁左側(cè)欄第1行到第5頁右側(cè)欄第6行)。在專利文獻2制備實施例1(b)中描述了使用無水四氫呋喃作為反應溶劑、在-78X:下向二異丙基M鋰中加入二氫茚酮、在相同溫度下向其中加入醛、緩慢升溫、和然后在室溫下攪拌進行反應的例子(從專利文獻2第8頁左側(cè)欄第8行到第15行)。專利文獻3公開了關于制備式(I)化合物的方法中通過下式表示的反應流程(專利文獻3第3頁第13段)[式6OHC堿金屬醇鹽(II)(R)n—:在以上反應流程中，l-節(jié)基-4-[(l-二氫茚酮)-2-亞基甲基哌啶衍生物(IV)通過l-二氫茚酮衍生物(I)與l-爺基-4-甲酰基哌啶(III)在堿金屬醇鹽(II)存在下反應而制備。具體而言，專利文獻3公開了以下內(nèi)容在室溫或更高溫度下向含有1-二氫茚酮衍生物(I)和l-千基-4-甲?；咴谑覝氐?0匸下進行所述反應(專利文獻3第4頁第21段)。專利文獻l專利文獻2專利文獻3JP-A畫79151曰本專利號2578475JP-A-11畫171861本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明所解決的問題在上述專利文獻1-3的任一個中通過醇醛縮合反應制備式(I)化合物的方法中，形成包括式(a)和式(b)表示的化合物在內(nèi)的副產(chǎn)物式7以至于認為有必要采用公知的純化方法，例如柱色鐠或重結晶，以使得所述反應產(chǎn)物進行I^的反應。這些副產(chǎn)物中，特別是式(a)化合物即使通過將式(I)的粗化合物進行如柱色i瞽或重結晶的純化方法也是非常難除去的。此外，式(a)化合物的反應不容易在作為隨后步驟的催化加氫中進行，因而該化合物照此樣作為雜質(zhì)殘留。專利文獻3中，因為所需化合物在向反應溶液中加水或冷卻所述反應溶液后被分離，所得式(I)化合物的純度不總是滿足需要，并且進一步純化會導致降低的產(chǎn)率和麻煩的操作。專利文獻1和2中，因為使用了具有非常高反應性的二異丙基M鋰，必須保持反應體系處于極低溫度和確保非水M。因此，該制備方法不適于工業(yè)生產(chǎn)。因此，期望一種制備式(I)化合物的方法，其可減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，包括容易的操作，并適于工業(yè)生產(chǎn)。解決問題的方式本發(fā)明人認真研究以解決上述問題，結果發(fā)現(xiàn)通過將式(III)化合物與式(II)化合物在溶劑中在堿存在下反應和然后從高溫區(qū)的反應混合物中使得所需化合物逐漸結晶，獲得了制備式(I)化合物或其溶劑合物的方法，其可減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，包括容易的操作，并適于工業(yè)生產(chǎn)。因此完成了本發(fā)明。就是說，本發(fā)明涉及以下項目1)18)。1)一種制備由式(I)表示的1-千基-4-[(5，6-二曱氧基-1-二氫茚酮)-2-亞基曱基艱咬:[式10H3CO.H3CO或其溶劑合物的方法，其特征在于將由式(ni)表示的5，6-二甲氧基-1-二氳茚酮[式8OJC〉(加與由式(II)表示的l-千基-4-甲?；哙式9OHC:nch2(II)在溶劑中在堿存在下反應，和然后從高溫區(qū)的反應混合物中使得所需化合物逐漸結晶。2)根據(jù)以上項目1)的制備方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、曱苯和它們的混合溶劑。3)根據(jù)以上項目1)或2)的制備方法，其中所述溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯或它們的混合溶劑。4)才艮據(jù)以上項目1)3)任一項的制備方法，其中所述溶劑是甲醇或乙醇。5)根據(jù)以上項目1)~3)任一項的制備方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。6)根據(jù)以上項目1)~3)任一項的制備方法，其中所述溶劑是甲醇和甲苯的混合溶劑，和所述甲醇與甲苯的混合比例為8:22:8。7)根據(jù)以上項目1)~3)任一項的制備方法，其中所述溶劑是乙醇和曱苯的混合'溶劑，和所述乙醇與甲苯的混合比例為8:22:8。8)根據(jù)以上項目1)~7)任一項的制備方法，其中所述^^A堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽。9)根據(jù)以上項目1)~8)任一項的制備方法，其中所ii^是氫氧化鈉或甲醇鈉。10)根據(jù)以上項目1)9)任一項的制備方法，其中所ii^i曱醇鈉。11)根據(jù)以上項目1)10)任一項的制備方法，其中所述反應溫度是20X:至所述反應溶劑的回流溫度。12)根據(jù)以上項目1)~11)任一項的制備方法，其中通it^高溫區(qū)的反應混合物中使得所需化合物逐漸結晶，在減少所需化合物的異構體的產(chǎn)生的同時，獲得式(I)的化合物或其溶劑合物。13)才艮據(jù)以上項目12)的制備方法，其中所需化合物的異構體是由式(a)或式(b)表示的化合物[式11114)根據(jù)以上項目1)~13)任一項的制備方法，其中所述高溫區(qū)是20t)8(TC的范圍。15)根據(jù)以上項目1)14)任一項的制備方法，其中通過將所述反應混合物從高溫區(qū)的反應溫度緩慢冷卻到低溫區(qū)而使得所需化合物結晶。16)根據(jù)以上項目15)的制備方法，其中從高溫區(qū)的反應溫度冷卻到低溫區(qū)的速率是ir/小時3or;/小時。17)祁^據(jù)以上項目1)14)任一項的制備方法，其中在將所述反應混合物保持在高溫區(qū)的溫度的同時使得所需化合物結晶，然后通過緩慢冷卻所述反應混合物至低溫區(qū)而使其進一步結晶。18)根據(jù)以上項目17)的制備方法，其中從高溫區(qū)冷卻到低溫區(qū)的速率是ir/小時6ox:/小時。下面將對本發(fā)明的制備式(I)化合物或其溶劑合物的方法進行詳細說明。式(I)化合物或其溶劑合物可以通過將式(III)化合物與式(II)化合物在溶劑中在堿存在下反應和然后從高溫區(qū)的反應混合物中使得所需化合物逐漸結晶而制備。所有式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物都是公知的，并可以例如通過專利文獻1、2或3中描述的方法來制備。作為式(III)化合物，可以例如使用AldrichChemicalCo.的市售產(chǎn)品(Aldrich:14，782-6)o對所述反應中使用的溶劑沒有特別限定，只要其可用于式(II)化合物與式(III)化合物的縮合反應中。所述溶劑包括例如醇溶劑、酯溶劑、醚溶劑、脂族烴溶劑、芳族烴溶劑和它們的混合溶劑。所述醇溶劑包括例如曱醇、乙醇、2-丙醇和叔-丁醇。所述酯溶劑包括例如乙酸曱酯和乙酸乙酯。所述醚溶劑包括例如二乙醚、二異丙醚、叔-丁基甲基醚、四氫吹喃、1，2-二甲氧基乙烷和二噁烷。所述脂族烴溶劑包括例如戊烷、己烷、庚烷和環(huán)己烷。所述芳族烴溶劑包括例如苯、曱苯和二曱苯。這里，優(yōu)選曱醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯和它們的混合溶劑。這里，術語"它們的混合溶劑"是指選自以上范例性溶劑中的兩種或更多種溶劑的混合物(以任何比例)。作為溶劑，甲醇、乙醇、四氬呋喃、甲苯和它們的混合溶劑等是最合適的。當使用甲醇和曱苯的混合溶劑或者乙醇和甲苯的混合溶劑時，混合比例可以根據(jù)所用起始原料的量、所用堿的種類和量以M應條件等變化。特別地，甲醇或乙醇與甲苯的混合比例優(yōu)選為8:22:8，尤其為6:44:6。盡管所用的溶劑的量可以適當變化，但是其優(yōu)選是結構式(III)的化合物用量的例如5^30倍，特別是820倍，最優(yōu)選1014倍。對使用的堿沒有特別限定，只要其可用于所述縮合反應。例如，優(yōu)選有機胺和磁^金屬化合物例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨化物、堿金屬氰化物、堿金屬d-4醇鹽等。特別地，優(yōu)選堿金屬氫氧化物或堿金屬Cw醇鹽，最適合的是堿金屬曱醇鹽。堿金屬Cw醇鹽可以以固態(tài)使用，或者以其在相應的d—4醇中的溶液形式使用。這里，堿金屬包括例如鋰、鈉、鉀和銫。其優(yōu)選實例是鈉。d-4醇鹽包括例如曱醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽和丁醇鹽。所用的堿的量可以適當變化，并且優(yōu)選地以每當量式(III)化合物計例如為0.6~1.8當量，特別是1.01.4當量，最優(yōu)選1.11.3當量。對反應溫度沒有特別限定，所述反應可以在20r至所述溶劑的回流溫度下進行。所it^應溫度特別優(yōu)選為50C至所述溶劑的回流溫度，最優(yōu)選為所述溶劑的回流溫度。所述反應通常在15分鐘至3小時、優(yōu)選30分鐘至l小時30分鐘內(nèi)完成。對反應氣氛沒有特別限定。所述反應優(yōu)選實質(zhì)上在無氧存在的情況下進行，優(yōu)選在惰性氣體例如氮或氬的氣氛下進行。特別地，所述反應最優(yōu)選從反應開始到完成結晶時實質(zhì)上在無氧存在的情況下進行。本發(fā)明的制備方法的特征在于以下在式(II)化合物與式(III)化合物反應之后，當分離所得式(I)化合物或其溶劑合物時，從高溫區(qū)的反應混合物中4吏得式(I)化合物或其溶劑合物逐漸結晶。術語"高溫區(qū)"是指對式(I)化合物或其溶劑合物以高純度結晶有利的高溫區(qū)。所述高溫區(qū)根據(jù)所用的溶劑變化。特別地，其為例如2080X:，優(yōu)選30-80'C，特別是3070X:。作為從高溫區(qū)的反應混合物中使得式(I)化合物或其溶劑合物逐漸結晶的方法，示范舉出以下方法A和B。式(I)化合物或其溶劑合物可以通過這些方法的適當組合進行結晶。(1)方法A在該方法中，將所述反應混合物從反應溫度緩慢冷卻至低溫區(qū)以使得高溫區(qū)的式(I)化合物或其溶劑合物的晶體沉淀，由此確保足以使得高溫區(qū)中的所述晶體沉淀的時間。所述反應混合物的冷卻速率可以適當變化。特別地，其為例如lx:/小時3ox:/小時，優(yōu)選3r/小時2ox:/小時，特別是5x:/小時ioc/小時。(2)方法B在該方法中，使得所述反應混合物中的式(I)化合物或其溶劑合物的晶體在一定高溫區(qū)充分沉淀，然后使得所述反應混合物緩慢冷卻至低溫區(qū)以進一步結晶。所述高溫區(qū)是指上文所述的溫度區(qū)。用于充分沉淀的時間可以適當變化。特別地，其為例如10分鐘4小時，優(yōu)選20分鐘2小時，特別是30分鐘1小時。在高溫區(qū)的沉淀完成之后，將所述反應混合物緩慢冷卻至低溫區(qū)。特別地，所述反應混合物的冷卻速率為例如rc/小時60r;/小時，優(yōu)選ir;/小時3ox:/小時，特別是5"c/小時io"c/小時。以上方法A和B中，術語"低溫區(qū)，，是指能確保足夠產(chǎn)率的溫度區(qū)，例如-30C20X:，優(yōu)選o2or，特別是410'C。對于結晶方法，可以適當采用加速結晶的方法，例如攪拌操作或者加入晶種。本發(fā)明的制備方法的特征在于，可以通過從高溫區(qū)的反應混合物中逐漸結晶而以高純度和高產(chǎn)率制備式(I)化合物或其溶劑合物。當所述縮合反應完成時，式(I)化合物和由式u)化合物表示的其異構體處于平衡，并且它們以一定的存在比例存在，盡管所述比例根據(jù)反應條件而變化，例如反應溶劑。通過從高溫區(qū)的反應混合物中逐漸結晶，使得作為所述反應混合物的主要成分的式(I)化合物首先結晶。然后，在所述殘留溶液相中使得上述平衡移動，和式(a)化合物和式(b)化合物被異構化為式(I)化合物，此外使得式(I)化合物或其溶劑合物結晶。通過在重復以上結晶-異構化循環(huán)的同時緩慢冷卻所述反應混合物，可以減少所述反應混合物中的副產(chǎn)物總量。通過所述其中可以進行異構化作用的從高溫區(qū)的反應混合物中的逐漸結晶，可以提高最終得到的式(I)化合物或其溶劑合物的純度和產(chǎn)率。用于所述結晶的溶劑的量為式(I)化合物或其溶劑合物的用量的例如3~30倍，優(yōu)選510倍，最優(yōu)選58倍。也可以在反應之前裝入適當量的所述溶劑，和還可以在所述縮合反應完成之后適當增加或降低所述溶劑的量?？梢栽诮Y晶完成之后通過過濾得到高純度的式(I)化合物。可以根據(jù)所述反應溶劑形成式(I)化合物的溶劑合物。式(I)化合物或其溶劑合物可以在從所述反應混合物中通過過濾被收集之后照此樣用于后續(xù)反應中。當所述化合物或其溶劑合物被干燥時，在例如20110"C、優(yōu)選3060X:進行千燥例如1~48小時、優(yōu)選2~24小時，盡管這些條件才艮據(jù)所用反應溶劑而改變。本發(fā)明的最佳實施方式參考以下實施例詳細說明本發(fā)明，這些實施例并不認為用于限定本發(fā)明的范圍。實施例1使用甲醇和曱苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-芐基-4-『(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氬茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)1-節(jié)基-4-曱酰基哌啶和24mL混合溶劑(甲醇甲苯=16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，于64n向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒完后，連續(xù)攪拌回流l小時以完成反應。然后，對所述反應溶液進行空氣冷卻直至使晶體沉淀(沉淀溫度45X:)。沉淀后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率18*C/小時)，通過過濾收集在5C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50匸干燥(1小時20分鐘)，然后于UO"C干燥(l小時IO分鐘),得到3.53g標題化合物的晶體(產(chǎn)率89.9%)。lH-NMR(400MHz，CDC13)5(ppm)=1.60-1.72(4H，m)、2.03-2.09(2H，m)、2.29-2.37(lH，m)、2.92國2.95(2H，m)、3.53(2H，s)、3.60(2H，d，J=2Hz)、3.93(3H，s)、3.98(3H，s)、6'67(1H，dt，J=10，2Hz)、6.90(1H，s)、7.25-7.34(6H，m)實施例2使用曱醇和甲苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-芐基一4-『(5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶1/2甲苯溶劑合物重復進行實施例1的過程，區(qū)別在于僅在50t:下干燥晶體(1小時20分鐘)。lH-NMR(400MHz，CDC13)5(ppm)-1.58-1.72(4H，m)、2.03畫2.09(2H，m)、2.28-2,38(2.5H，m)、2.91-2.94(2H，m)、3.53(2H,s)、3.59(2H，d，J-2Hz)、3.93(3H，s)、3.97(3H，s)、6.67(lH，dt,J=10，2Hz)、6.卯(lH，s)、7.13-7.33(8.5H，m)在被干燥的晶體的TG-DTA(熱重分析法差熱分析)中，識別到相應于1/2甲苯的重量損失和于約ioox:的熱吸收峰。此外，這些晶體和進一步將它們在iion下干燥(1小時10分鐘)得到的晶體在粉末X-射線衍射中分別顯示不同的圖案。實施例3使用曱醇和甲醇鈉并采用方法B制備l-芐基-4-『(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向100mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-l-二氫茚酮、2.5g(12,3mmo1，1.2當量)l-千基-4-甲酰基旅啶和30mL甲醇。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(66t:)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%曱醇鈉/曱醇溶液。倒完后，連續(xù)攪拌回流l小時以完成反應，由此使晶體沉淀。傾倒后2分鐘所述晶體開始沉淀(沉淀溫度66匸)。用水水冷卻所述反應溶液至5X:(冷卻速率26X:/小時)，通過過濾收集在5C或更高溫度下沉淀的晶體。經(jīng)過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50X:干燥(干燥時間1小時30分鐘)，得到3.69g標題化合物的晶體(產(chǎn)率93.9%)。這些晶體的力-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例4使用甲醇和曱苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-芐基-4-(5,6-二曱11&-1-二氫茚酮)-2-亞基1甲基旅咬向50mL四頸燒瓶中^>、2.0g(10.4mmo1)5，6-二曱氧基-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1,1.2當量)l-節(jié)基-4-曱酖基哌啶和24mL混合溶劑(曱醇曱苯-16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，于61T向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%曱醇鈉/甲醇溶液。倒完后，于54-63x:連續(xù)攪拌i小時以完成反應。然后，對所述反應溶液進行空氣冷卻直至使晶體沉淀(沉淀溫度50"C)。晶體沉淀后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率25'C/小時)，通過過濾收集在6'C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL曱醇洗滌，于50"C干燥(干燥時間3小時10分鐘)，得到3.24g標題化合物的晶體(產(chǎn)率82.5%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例5使用甲醇和曱苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法B制備1-爺基一4-『(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中l(wèi)、2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲|^-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-千基-4-甲?；哙ず?4mL混合溶劑(甲醇:甲苯-16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，于50'C向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%曱醇鈉/甲醇溶液。倒入后，于45-53。C連續(xù)攪拌1小時以完成反應，由此使晶體沉淀。倒入后47分鐘晶體開始沉淀(沉淀溫度48")。于45-53n連續(xù)攪拌1小時后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率22X:/小時)，通過過濾收集在3'C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50匸干燥(干燥時間3小時10分鐘)，得到3.17g標題化合物的晶體(產(chǎn)率80.7%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例6使用甲醇和曱苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法B制備1-芐基-4-『(5,6-二甲氣基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌咬向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲$^-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-節(jié)基-4-甲?；D咬和24mL混合溶劑(甲醇甲苯-16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，于28'C向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，于23-30"C連續(xù)攪拌4小時31分鐘以完成反應，由此使晶體沉淀。倒入后1小時晶體開始沉淀(沉淀溫度26"€)。于23-30'C連續(xù)攪拌4小時31分鐘后，反應溶液用水冷卻(冷卻速率18匸/小時)，通過過濾收集在7C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL曱醇洗滌，于50X:干燥(干燥時間1小時23分鐘)，得到2.96g標題化合物的晶體(產(chǎn)率75.4%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例7使用四氫呋喃和甲醇鈉并采用方法A制備1-芐基-4-『(5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)1-節(jié)基-4-甲?；咭Ш?0mL四氫呋喃。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(63°C)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流1小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液至4。C(冷卻速率30。C/小時)。晶體于28"C開始沉淀。通過過濾收集在4X:或更高溫度下沉淀的晶體，并用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，然后于50。C干燥(干燥時間2小時40分鐘)，得到2.72g標題化合物的晶體(產(chǎn)率69.3%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例8使用乙醇和曱醇鈉并采用方法B制備l-芐基-4-(5,6-二曱fL^-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲H^-l-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)1-節(jié)基-4-甲?；哙ず?0mL乙醇。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(79"C)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流1小時35分鐘以完成反應，由此使晶體沉淀。回流期間晶體沉淀。然后，冷卻所述反應溶液至5"C(冷卻速率32'C/小時)。通過過濾收集在5匸或更高溫度下沉淀的晶體，用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，然后于50匸干燥(干燥時間2小時)，得到3.67g標題化合物的晶體(產(chǎn)率93.4%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例9使用乙醇和曱苯的混合溶劑和曱醇鈉并釆用方法A制備1-爺基-4-(5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氬茚酮、2.5g(12.3mmo1,1.2當量)1-千基-4-曱?；咭Ш?4mL混合溶劑(乙醇:曱苯-16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(79*C)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流l小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液至3。C(冷卻速率25匸/小時)。晶體于46'C開始沉淀。通過過濾收集沉淀的晶體，用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，然后于50X:干燥(干燥時間2小時)，得到3.24g標題化合物的晶體(產(chǎn)率82.5%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例10使用2-丙醇和甲醇鈉并采用方法B制備l-芐基-4-〖(5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮V2-亞基1甲基哌咬向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-節(jié)基-4-甲酰基哌咬和30mL2-丙醇。體系中的空氣被氮氣替換后，在60'C的內(nèi)部溫度下向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(約80"C)1小時以完成反應，由此使晶體沉淀?；亓髑熬w開始沉淀(沉淀溫度70'C)。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率33'C/小時)，通過過濾收集在7'C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，然后于50'C干燥(干燥時間2小時)，得到3.07g標題化合物的晶體(產(chǎn)率78.2%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例11使用2-丙醇和甲苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-芐基-4-(5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基派咬向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氬茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-千基-4-甲酰基咪啶和24mL混合溶劑(2畫丙醇甲苯=16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(83匸)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流l小時2分鐘以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液至7。C(冷卻速率33C/小時)。晶體于42C開始沉淀。通過過濾收集晶體，用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，然后于50X:干燥(干燥時間l小時20分鐘)，得到2.87g標題化合物的晶體(產(chǎn)率73.1%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例12使用1-丙醇和甲醇鈉并采用方法B制備l-芐基-4-(5,6-二甲f^-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌咬向50mL四頸燒瓶中t、2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲HJ^l-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-節(jié)基-4-甲?；僖Ш?0mLl-丙醇。體系中的空氣被氮氣替換后，在711C的內(nèi)部溫度下向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(約90X:)1小時以完成反應，由此使晶體沉淀。晶體在回流前開始沉淀。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率38匸/小時)，通過過濾收集在7匸或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL曱醇洗滌，然后于50X:干燥(干燥時間2小時)，得到3.14g標題化合物的晶體(產(chǎn)率79.9%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例13使用1-丙醇和曱苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-爺基-4-『(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌咬向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二曱氧基-1-二氬茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l誦千基-4-甲酰基哌咬和24mL混合溶劑(1-丙醇甲苯=16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(95C)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流l小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液至5'C(冷卻速率38'C/小時)。晶體于40X:開始沉淀。通過過濾收集晶體，用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，然后于50匸干燥(干燥時間2小時40分鐘)，得到2.51g標題化合物的晶體(產(chǎn)率63.9%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例14使用甲苯和甲醇鈉并采用方法A制備l-芐基-4-『(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基艱啶向50mL四頸燒瓶中^2.0g(10,4mmol)5，6-二曱|1&-1-二氬茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2當量)l-節(jié)基-4-甲酖基哌咬和30mL甲苯。體系中的空氣被氮氣替換后，于66匸向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmol,1.2當量)28%甲醇鈉/曱醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(85"C)l小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率3ln/小時)，通過過濾收集在5X:或更高溫度下沉淀的晶體。晶體于37X:開始沉淀。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，并于50"C干燥(干燥時間2小時25分鐘)，得到2.85g標題化合物的晶體(產(chǎn)率72.6%)。這些晶體的H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例15使用四氫呋喃和甲苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-爺基一4-(5,6-二甲氣基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲IU^l-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-千基-4-甲?；梢Ш?4mL混合溶劑(四氫呋喃曱苯=16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(79"C)向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流l小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率30匸/小時)，通過過濾收集在4X:或更高溫度下沉淀的晶體。晶體于44t!開始沉淀。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，并于50。C干燥(干燥時間2小時25分鐘)，得到3.00g標題化合物的晶體(產(chǎn)率76.4%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例16使用甲醇和曱苯的混合溶劑和甲醇鈉并采用方法A制備1-爺基-44(5,6-二曱氧基-l-二氬茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中f^v2.0g(10.4mmol)5，6-二甲#1^-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2當量)1-節(jié)基-4-甲酰基艱咬和24mL混合溶劑(甲醇曱苯=12:18)。體系中的空氣被氮氣替換后，于60r向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(67X:)1小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率26C/小時)，通過過濾收集在5匸或更高溫度下沉淀的晶體。晶體于42t:開始結晶。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50'C干燥(1小時20分鐘)，然后于UOX:干燥(l小時5分鐘)，得到3.49g標題化合物的晶體(產(chǎn)率88.9%)。這些晶體的，H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例17使用曱醇和甲苯的混合溶劑和曱醇鈉并采用方法A制備1-芐基一4-^5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮V2-亞基1甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲fU^-l-二氬茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-爺基-4-甲酰基艱咬和24mL混合溶劑(甲醇曱苯=6:24)。體系中的空氣被氮氣替換后，于62匸向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(約71*C)1小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率29"C/小時)，通過過濾收集在7。C或更高溫度下沉淀的晶體。晶體于60C開始沉淀。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL曱醇洗滌，于50"C干燥(1小時20分鐘)，然后于IOO'C干燥(1小時5分鐘)，得到3.44g標題化合物的晶體(產(chǎn)率87.6%)。這些晶體的力-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例18使用乙醇和乙醇鈉并采用方法B制備l-芐基-4-『(5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l曱基哌啶向50mL四頸燒瓶中l(wèi)、2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氬茚酮、2.5g(12.3mmol,1.2當量)1-節(jié)基-4-曱?；鵳底咬和30mL乙醇。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(75"C)向所述反應溶液中倒入0.85g(12.5mmol，1.2當量)乙醇鈉在4.5mL乙醇中的溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(76-79*C)1小時12分鐘以完成反應，由此使晶體沉淀?；亓髌陂g晶體沉淀。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率35X:/小時)，通過過濾收集在5'C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50X:干燥(干燥時間l小時)，得到3.65g標題化合物的晶體(產(chǎn)率92.9%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例19使用乙酸乙酯和曱醇鈉并采用方法B制備1-芐基-4-『6,6-二曱氧基-1-二氫茚酮V2-亞基1曱基哌向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二曱H^-l-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)1-千基-4-甲?；鵓底咬和30mL乙酸乙酯。體系中的空氣凈皮氮氣替換后，于65。C向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(約7ix:)1小時5分鐘以完成反應?；亓髌陂g晶體沉淀。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率31"C/小時)，通過過濾收集在5'C或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50X:干燥(干燥時間l小時)，得到2.98g標題化合物的晶體(產(chǎn)率75.9%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例20使用曱醇和甲苯的混合溶劑和氫氧化鈉并采用方法A制備1-芐基-4-『(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l甲基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2當量)1-千基-4-甲酰基派咬和24mL混合溶劑(曱醇甲苯=16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，在回流下(65X:)向所述反應溶液中加入0.5g(12.5mmol，1.2當量)氫氧化鈉。添加完成后，連續(xù)攪拌回流l小時以完成反應。然后，對所述反應溶液進行空氣冷卻直至^f吏晶體沉淀。沉淀后，進一步冷卻所述反應溶液(冷卻速率36"C/小時)，通過過濾收集在4"C或更高溫度下沉淀的晶體。晶體于49X:開始沉淀。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL曱醇洗滌，于50'C干燥(干燥時間2小時35分鐘)，得到3.31g標題化合物的晶體(產(chǎn)率84.3%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例21使用1,2-二甲氧基乙烷和甲醇鈉并采用方法A制備l-芐基-4-〖(5,6-二甲氧基-l-二氫茚酮)-2-亞基l曱基哌咬向50mL四頸燒瓶中^v2.0g(10.4mmo1)5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1,1.2當量)l-節(jié)基-4-甲?；靡Ш?0mL1，2-二甲氧基乙烷。體系中的空氣被氮氣替換后，于63"C向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/曱醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(80匸)1小時以完成反應。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率52匸/小時)，通過過濾收集在5X:或更高溫度下沉淀的晶體。晶體于48X:開始沉淀。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于50*€干燥(干燥時間2小時35分鐘)，得到2.47g標題化合物的晶體(產(chǎn)率62.9%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。實施例22使用甲醇和1,2-二曱氧基乙烷的混合溶劑和曱醇鈉并采用方法B制備1-芐基_4-(5,6-二曱氧基-l-二氫茚酮V2-亞基1曱基哌啶向50mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmo1)5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)1-千基-4-甲?；靡Ш?4mL混合溶劑(甲醇1，2-二甲氧基乙烷=16:14)。體系中的空氣被氮氣替換后，于601C向所述反應溶液中倒入2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。倒入完成后，連續(xù)攪拌回流(約68"C)l小時以完成反應，由此使晶體沉淀。回流期間晶體沉淀。然后，冷卻所述反應溶液(冷卻速率26X:/小時)，通過過濾收集在8t;或更高溫度下沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(30mL)和6mL甲醇洗滌，于501C干燥(1小時20分鐘)，然后于110r干燥(1小時30分鐘)，得到3.67g標題化合物的晶體(產(chǎn)率93.4%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。比較實施例1通過專利文獻3實施例1中描述的方法制備l-爺基-4-『(5,6-二甲fL^-1-二氬茚酮)-2-亞基1曱基哌咬向100mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-l-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)l-千基-4-甲?；梢Ш?0mL四氫呋喃。體系中的空氣^皮氮氣替換后，于17-23。C滴加2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%甲醇鈉/甲醇溶液。滴加完成后，照此樣連續(xù)攪拌所得混合物l小時。向所述反應溶液加入40mL水后，所得混合物用水水冷卻，通過過濾收集沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(50mL)和曱醇(3mLx2)洗滌，于24-25匸干燥13小時40分鐘，得到3.46g標題化合物的晶體(產(chǎn)率88.1%)。這些晶體的^-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。比較實施例2通過專利文獻3實施例2中描述的方法制備l-芐基-4-『(5,6-二甲氣基-1-二氫茚酮)-2-亞基1曱基哌啶向100mL四頸燒瓶中裝入2.0g(10.4mmol)5，6-二曱氧基-l-二氫茚酮、2.5g(12.3mmo1，1.2當量)1-千基-4-曱?；梢Ш?0mL四氫吹喃，并于37-43'C向其中滴加2.4g(12.4mmo1，1.2當量)28%曱醇鈉/甲醇溶液。滴加完成后，照此樣連續(xù)攪拌所得混合物1小時。向所述反應溶液加入40mL水后，所得混合物用冰水冷卻，通過過濾收集沉淀的晶體。通過過濾收集的晶體用水(50mL)和甲醇(3mLx2)洗滌，于24-25匸干燥13小時40分鐘，得到3.44g標題化合物的晶體(產(chǎn)率87.6%)。這些晶體的iH-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中得到的那些一致。評價實施例1本發(fā)明的制備方法和比較實施例中采用的方法之間就所需化合物的純度和副產(chǎn)物含量的比較通過本發(fā)明制備方法所得的結構式(I)化合物和在本說明書中通it^專利文獻3實施例1和實施例2各自進行復制實驗分別作為比較實施例1和2所得的結構式(I)化合物就純度和副產(chǎn)物含量進行比較。在以下分析條件下進行高效液相色語(HPLC)，根據(jù)相對面積值衡量結構式(I)化合物的純度和結構式(a)化合物的含量。結果見表l。表l中，N.D.表示低于檢測極限的值。HPLC條件檢測器紫外吸收儀(測量波長290nm)柱YMC-PackODS-AM-302，4.6mm①xisOmm流動相水乙腈三氟乙酸=700:300:1:充速0.7或0.8mL/min注入量10mL柱溫35。C樣品約lmg/mL流動相[表1<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>從以上結果清楚得知，根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物或其溶劑合物具有降低的式(a)化合物含量和良好純度。評價實施例2實施例1和比較實施例1的制備方法之間就所需化合物的產(chǎn)率和純度的比較測量通過實施例1的制備方法所得的式(I)化合物的產(chǎn)率和純度，然后與通過專利文獻3的實施例1中描述的制備方法(即比較實施例1的制備方法)所得的式(I)化合物的產(chǎn)率和純度進行比較。結果見表2。[表2<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>中結果可知，根據(jù)本發(fā)明所得的式(I)化合物的產(chǎn)率和純度優(yōu)異。本發(fā)明的優(yōu)點如以上詳述，根據(jù)本發(fā)明，由式(I)表示的l-爺基-4-[(5,6-二甲氧基_1_二氬茚酮)-2-亞基l曱基哌咬化合物或其溶劑合物可以以高產(chǎn)率和高純度工業(yè)制備。此外，根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物或其溶劑合物可以用于后續(xù)反應中而不必進行常規(guī)純化處理，例如柱色鐠純化或重結晶，因為所述化合物或其溶劑合物具有降低的式(a)化合物(一種副產(chǎn)物)含量，并因此具有良好純度。工業(yè)應用'性根據(jù)本發(fā)明，可以以高純度工業(yè)制備式(I)化合物或其溶劑合物，其可用作鹽酸多奈哌齊的起始原料，鹽酸多奈哌齊可有效治療、預防等例如多種老年性癡呆(如阿爾茨海默型老年癡呆等)的藥物。權利要求1、一種制備由式(I)表示的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-亞基]甲基哌啶[式3]或其溶劑合物的方法，其特征在于將由結構式(III)表示的5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮[式1]與由式(II)表示的1-芐基-4-甲?；哙式2]在溶劑中在堿存在下反應，和然后從高溫區(qū)的反應混合物中使得所需化合物逐漸結晶。2、根據(jù)權利要求1的制備方法，其中所述反應溶劑是選自甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯和它們的混合溶劑的溶劑。3、根據(jù)權利要求1或2的制備方法，其中所述反應溶劑是甲醇、乙醇式3[式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>與由式(II)表示的l-千基-4-曱?；咭?[式2]四氫呋喃、甲苯或它們的混合溶劑。4、根據(jù)權利要求13任一項的制備方法，其中所述反應溶劑是甲醇或乙醇。5、根據(jù)權利要求13任一項的制備方法，其中所述反應溶劑是四氫呋喃。6、根據(jù)權利要求13任一項的制備方法，其中所述反應溶劑是甲醇和甲苯的混合溶劑，和所述甲醇與曱苯的混合比例為8:22:8。7、根據(jù)權利要求13任一項的制備方法，其中所述反應溶劑是乙醇和甲苯的混合溶劑，和所述乙醇與甲苯的混合比例為8:22:8。8、根據(jù)權利要求17任一項的制備方法，其中所^￡*^堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽。9、根據(jù)權利要求18任一項的制備方法，其中所ii^是氫氧化鈉或甲醇鈉。10、根據(jù)權利要求19任一項的制備方法，其中所ii^是曱醇鈉。11、根據(jù)權利要求110任一項的制備方法，其中所述反應溫度是20C至所述反應溶劑的回流溫度。12、根據(jù)權利要求1~11任一項的制備方法，其中通過從高溫區(qū)的反應混合物中使得所需化合物逐漸結晶，在減少所需化合物的異構體的產(chǎn)生的同時，獲得結構式(I)的化合物或其溶劑合物。13、根據(jù)權利要求12的制備方法，其中所述所需化合物的異構體是由式(a)或式(b)表示的化合物式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>14、根據(jù)權利要求113任一項的制備方法，其中所述高溫區(qū)是20X:95匸的范圍。15、根據(jù)權利要求1~14任一項的制備方法，其中通過將所述反應混合物從高溫區(qū)的反應溫度緩慢冷卻到低溫區(qū)而使得所需化合物結晶。16、根據(jù)權利要求15的制備方法，其中從高溫區(qū)的反應溫度冷卻到低溫區(qū)的速率是lx:/小時3ox:/小時。17、根據(jù)權利要求114任一項的制備方法，其中在將所述反應混合物保持在高溫區(qū)的溫度的同時使得所需化合物結晶，然后通過^^冷卻所述反應混合物至低溫區(qū)而使其進一步結晶。18、根據(jù)權利要求17的制備方法，其中從高溫區(qū)冷卻到低溫區(qū)的速率是ix:/小時6o'c/小時。全文摘要本發(fā)明旨在提供一種制備可用作藥物的中間體材料的由結構式(I)表示的1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-亞基]甲基哌啶或其溶劑合物的方法，該方法通過將5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮和1-芐基-4-甲?；哙ぴ诜磻軇┲性趬A存在下反應和然后從高溫區(qū)中的反應混合物中使得目標物質(zhì)逐漸結晶而進行，其中雜質(zhì)含量得到進一步降低，操作簡單并適于工業(yè)生產(chǎn)。文檔編號C07D211/32GK101321729SQ20068002673公開日2008年12月10日申請日期2006年7月24日優(yōu)先權日2005年7月25日發(fā)明者下谷明彥,今井昭生,奈良部幸夫,鶴來外美雄申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司