專利名稱：藥用亞甲藍的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用亞甲藍的合成方法，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
亞甲藍(Methylene blue，MB)也稱次甲藍、美藍、甲烯藍。亞甲藍最早以氯化鋅鹽合成于1876年，其后主要用于(1)高鐵血紅蛋白血癥低濃度亞甲藍用于治療亞硝酸鹽、氯酸鹽、醌類、醌亞胺類、苯胺及硝基苯等引起高鐵血紅蛋白血癥；(2)氰化物中毒高濃度亞甲藍可用于氰化物中毒；(3)與局麻藥合用用于局部止痛；(4)近年來臨床還試用于治療感染性及創(chuàng)傷性休克，癌癥，帶狀皰疹等。藥理作用研究表明，亞甲藍具有解毒作用、鎮(zhèn)痛作用、抗菌作用、抗病毒作用、抗腫瘤作用并可糾正感染性休克患者的血流動力學(xué)紊亂、治療陰莖異常勃起。
目前，文獻報道的有關(guān)亞甲藍的合成路線主要有以下兩種方法 方法一以N，N-二甲基對苯二胺為原料，經(jīng)二氧化錳氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，后者與N，N-二甲基苯胺縮合后，再經(jīng)二氧化錳和硫酸銅氧化環(huán)合，得到亞甲藍氯化鋅鹽。后者用碳酸鈉中和得目標化合物亞甲藍。合成工藝路線如下
方法二以N，N-二甲基苯胺為原料，經(jīng)亞硝化，鐵粉還原，得到N，N-二甲基對苯二胺。后者經(jīng)重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸。其與N，N-二甲基苯胺縮合后，再經(jīng)重鉻酸鈉和硫酸銅氧化環(huán)合，得到亞甲藍氯化鋅鹽。后者用碳酸鈉中和得目標化合物亞甲藍。合成工藝路線如下
上述兩種方法的反應(yīng)路線基本上是重復(fù)的，其中區(qū)別主要在于反應(yīng)過程中氧化劑的選擇不同。方法一和方法二在環(huán)合之前都在低溫條件下反應(yīng)，并且投料過程較煩瑣，不利于工業(yè)生產(chǎn)；其反應(yīng)過程均為先得到亞甲藍的硫酸氫鹽，然后再處理得到亞甲藍，使得反應(yīng)時間相對較長。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥用亞甲藍的合成方法。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，以N，N-二甲基對苯二胺鹽酸鹽為原料，經(jīng)重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，然后與N，N-二甲基對苯二胺縮合后，經(jīng)二氧化錳氧化環(huán)合，在氯化鋅存在下得到亞甲藍氯化鋅鹽；亞甲藍氯化鋅鹽再用碳酸鈉中和后得到亞甲藍。該合成方法簡單，成本較低，投資小，原料易得，適于工業(yè)化生產(chǎn)，得到的產(chǎn)品純度較高，且對環(huán)境污染較小。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的藥用亞甲藍的合成方法為用對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽為起始原料，按照以下線路反應(yīng)制得亞甲藍
具體的合成方法為按照摩爾質(zhì)量比計算，稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽2份，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.41份，室溫下依次加入氯化鋅含量為4.95份的溶液、硫酸鋁含量為1.00份的溶液、硫代硫酸鈉含量為2.12份的溶液，并加入重鉻酸鈉含量為0.72份的溶液，攪拌下將反應(yīng)液迅速加熱至30～50℃，將N，N-二甲基苯胺含量為1.65份的鹽酸溶液投入反應(yīng)釜，隨后立即加入重鉻酸鈉含量為1.45份的溶液，迅速加熱到60～80℃，將2.87份二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至80～90℃，維持溫度反應(yīng)20～40分鐘，降溫至40～60℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸7.14份，攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置4～6小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液洗滌，將濾餅轉(zhuǎn)移至燒杯中，加入水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入氯化鋅1.84份和氯化鈉25.64份，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置22～26h，抽濾，45～55℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽；將所得氯化鋅鹽溶解于水中，加入碳酸鈉0.52份，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉17.09份，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置10～14小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥11～13小時得亞甲藍粗品，然后用水重結(jié)晶數(shù)次即得。
更具體的合成方法為稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽2mol、即418g，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加入6L水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.41mol、即40g，室溫下依次加入氯化鋅溶液500mL、硫酸鋁溶液600mL、硫代硫酸鈉溶液500mL，并迅速加入300mL重鉻酸鈉溶液，攪拌下將反應(yīng)液于10分鐘內(nèi)加熱至40℃，將N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液227ml投入反應(yīng)釜，隨后立即加入剩余的600mL重鉻酸鈉溶液，于10分鐘內(nèi)加熱至70℃；溫度達70℃時，將2.87mol、即250g二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至85℃，維持溫度反應(yīng)30分鐘，自然降溫至50℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸7.14mol、即700g；攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置5小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液600mL洗滌；將濾餅轉(zhuǎn)移至20L燒杯中，加入10L水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入1.84mol、即250g氯化鋅和25.64mol、即1500g氯化鈉，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置24h，抽濾，50℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽；將所得氯化鋅鹽溶解于10L水中，加入碳酸鈉0.52mol、即55.2g，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉17.09mol、即1000g，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置12小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥12小時得亞甲藍粗品，然后用4倍重量的水重結(jié)晶數(shù)次即得。
以上所用的氯化鋅溶液濃度為9.9mol/l，其中還含有0.016mol/l的重鉻酸鈉。
所用的硫酸鋁溶液濃度為1.67mol/l。
所用的硫代硫酸鈉溶液濃度為4.24mol/l。
所用的重鉻酸鈉溶液濃度為2.41mol/l。
所用的N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液濃度為7.27mol/l。
本發(fā)明所用主要原料，試劑來源及規(guī)格 本發(fā)明化學(xué)反應(yīng)方程式及反應(yīng)條件如下
本發(fā)明產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中有幾個質(zhì)量控制關(guān)鍵點一是反應(yīng)中幾次升溫速度應(yīng)嚴格控制在工藝規(guī)定的時間內(nèi)；二是精制產(chǎn)品中的有關(guān)物質(zhì)需用HPLC檢查以控制在規(guī)定范圍內(nèi)；三是在產(chǎn)品干燥過程中溫度需控制在40-45℃，過高會導(dǎo)致干燥失重異常，過低則干燥時間較長。
粗品質(zhì)量控制文獻報道在亞甲藍合成過程中會帶入脫甲基亞甲藍(歐洲藥典中的雜質(zhì)A，化學(xué)名為氯化3-二甲氨基-7-(甲氨基)吩噻嗪-5-鎓)，其結(jié)構(gòu)為
經(jīng)HPLC檢測，粗品中脫甲基亞甲藍的含量低于7％。
精品質(zhì)量控制HPLC面積歸一化法脫甲基亞甲藍＜5.0％，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于0.5％，除脫甲基亞甲藍外的其他雜質(zhì)峰面積之和不得大于1％。若任意一項超標則按粗品的精制方法用水繼續(xù)重結(jié)晶至合格。
本發(fā)明方法從N，N-二甲基對苯二胺起至得到亞甲藍氯化鋅鹽的所有操作為“一鍋法”合成，申請人經(jīng)過實驗室小試制備，再到中試和放大生產(chǎn)，使該合成工藝更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)實驗驗證，本發(fā)明所設(shè)計的化學(xué)合成路線是可行的。
為了驗證本發(fā)明產(chǎn)品，申請人對亞甲藍的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了確證試驗，具體如下 1.亞甲藍的結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量 化學(xué)名氯化3，7-雙(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓三水合物 結(jié)構(gòu)式
分子式C16H18ClN3S·3H2O 分子量373.90 2.結(jié)構(gòu)確證用亞甲藍原料藥樣品及進口對照品 2.1原料藥樣品來源及批號 自制亞甲藍原料(批號060407)，以無水甲酸-正丙醇為流動相，200-300目硅膠柱層析，收集亞甲藍組分流出液，減壓蒸除溶劑，殘渣于水中(4倍重量水)重結(jié)晶兩次。結(jié)晶于43-45℃常壓干燥12小時得精制品。本產(chǎn)品干燥失重為16.4％。
2.1.1原料藥樣品純度檢查方法 采用高效液相色譜法(HPLC)峰面積歸一化法測純度。
儀器Aglient 1100、ChemStation色譜工作站 色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，即C18色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)。
流動相以0.34％磷酸溶液(取磷酸3.4ml，加水溶解至1000ml，加三乙胺調(diào)pH至3.0)-乙腈(73∶27)為流動相 檢測波長246nm 流速1.0ml/min 2.1.2原料藥樣品純度檢查結(jié)果 按以上條件及方法對樣品進行了純度檢查，結(jié)果其純度達99.52％，符合結(jié)構(gòu)確認用樣品的要求。
3.亞甲藍原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)確證 為了確證所合成的亞甲藍原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，申請人對其進行了元素分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜、差熱分析及熱重分析、粉末X-射線衍射。
差熱分析及熱重分析由貴州師范大學(xué)測定；元素分析、核磁共振、質(zhì)譜由中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院貴州天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室藥物研究所測定；紅外光譜、紫外光譜由貴陽醫(yī)學(xué)院分析測試中心測定；粉末X-射線衍射由中國科學(xué)院貴陽地球化學(xué)研究所測定。
3.1元素分析 3.1.1測定儀器 Vario EL元素分析儀；Kratos MS80高分辨質(zhì)譜儀 3.1.2測定結(jié)果 表1元素分析結(jié)果 高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果284.1208[C16H18N3S+，計算值284.1221]。
3.1.3結(jié)論 本樣品的干燥失重為16.4％，表明樣品中含結(jié)晶溶劑水。樣品的元素分析實驗值與亞甲藍一分子含3.5分子水的計算值相符。熱重分析表明亞甲藍是一含3個結(jié)晶水的化合物，故推測另外0.5個水分子是干燥未完全而引入。
為進一步測定亞甲藍分子的元素組成，進行了亞甲藍樣品的高分辨質(zhì)譜分析。高分辨質(zhì)譜表明所合成分子的鹽基部分元素組成為C16H18N3S。
根據(jù)元素分析和高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果，結(jié)合熱重分析可判定所合成化合物的分子式為C16H18ClN3S·3H2O。
3.2紫外吸收光譜 3.2.1測定儀器、條件及方法 使用島津UV-2401PC紫外分光光度計；按照藥典規(guī)定，將亞甲藍樣品配成一定濃度的水溶液、0.1mol/L HCl溶液及0.1mol/L NaOH溶液，用同批溶劑作空白對照，并分別與標準品對照，采用1cm吸收池在190-900nm范圍內(nèi)掃描。
3.2.2測定結(jié)果 表2亞甲藍的紫外吸收光譜數(shù)據(jù) 3.2.3解析 本產(chǎn)品在中性(水)溶液中292.00nm吸收峰為芳環(huán)B帶，因其向長波方向移動，說明分子中有芳環(huán)結(jié)構(gòu)并且芳環(huán)上有供電子取代基團；酸性溶液和堿性溶液B帶吸收移動不明顯，說明化合物在酸性和堿性條件下穩(wěn)定。另外從與標準品的對照可以看出所合成化合物即為亞甲藍。
結(jié)論亞甲藍樣品符合亞甲藍結(jié)構(gòu)的紫外吸收特征，樣品在各種條件中的UV譜與對照品的UV譜均一致。
3.3紅外吸收光譜 3.3.1測定條件 儀器 方法KCl壓片法(取供試品約1mg置于研缽中，滴加少量無水甲醇溶解，加入適量KCl細粉，混勻，置紅外燈下烘烤5分鐘，研磨壓片測定) 3.3.2測定結(jié)果 表3亞甲藍的紅外光譜數(shù)據(jù) 3.3.3解析 3367.2cm-1，中等強度并且較寬的吸收峰，說明化合物中存在分子內(nèi)氫鍵，分子中有O-H。
1598.8、1541.9、1488.7、1447.7cm-1為苯環(huán)骨架振動，說明化合物中含有苯環(huán)存在。
882.3～615.2cm-1為芳氫的面外彎曲振動，進一步證明了化合物中有苯環(huán)存在。
1395.3，1249.1cm-1此處出現(xiàn)的強峰和中強峰分別為芳香叔胺的芳基和烷基C-N伸縮振動，說明化合物為一芳香叔胺結(jié)構(gòu)。
1355.7，1339.5為甲基的對稱伸縮振動，兩峰強度相當，說明兩甲基連接在同一原子上。
3.3.4結(jié)論 所制備樣品的紅外光譜數(shù)據(jù)符合亞甲藍結(jié)構(gòu)特征，與《中國藥典》中亞甲藍紅外標準圖譜一致。
3.4核磁共振譜 3.4.1測定條件 儀器Varian公司Inova 400核磁共振波譜儀 溶劑D2O 內(nèi)標TMS 3.4.2測定結(jié)果
表4亞甲藍的1H-NMR數(shù)據(jù)及歸屬 表5亞甲藍的13C-NMR數(shù)據(jù)及歸屬 3.4.3解析 氫譜中四組質(zhì)子信號。結(jié)合元素分析和高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果，應(yīng)為3組共6個不飽和芳香氫，1組12個飽和單氫，并且可推斷樣品分子為一高度對稱結(jié)構(gòu)。在δ2.85ppm處的單峰，根據(jù)計算積分面積的結(jié)果可推算出此處為12個飽和單氫，由于受吸電子基團或原子的影響而向低場方向移動，從HMQC譜的可以看出其與δ40.642ppm的C原子相關(guān)。由于該C原子在DEPT譜中表現(xiàn)為伯-或仲-C原子，因此可推斷此處H信號為四個與N原子相連接的-CH3上的H。結(jié)合分子的元素組成、不飽和度及對稱性，至此已可以基本推斷出樣品分子為雙(二甲氨基)取代的吩噻嗪結(jié)構(gòu)。根據(jù)化學(xué)合成中使用的原料及反應(yīng)類型(見申報資料8)，推斷二甲氨基的取代位置在3、13位。δ6.91-6.96ppm兩個H的雙重峰，J值9.6Hz，應(yīng)為單純苯環(huán)鄰位偶合產(chǎn)生；結(jié)合H-H cosy譜和HMQC譜可推斷為5和11位H。δ6.71-6.76ppm兩個雙峰，積分面積為兩個H，J值分別為9.3Hz和2.2Hz，應(yīng)有一個鄰位氫和一個間位氫；結(jié)合H-H cosy譜和HMQC譜可推斷為4和12位H。δ6.48-6.52ppm為兩個H的雙重峰，J值1.6Hz，應(yīng)為單純苯環(huán)間位偶合產(chǎn)生；結(jié)合H-H cosy譜和HMQC譜可推斷為8和14位H。
碳譜中共有7組峰，從DEPT-135譜可看出有3組季碳、4組伯碳或叔碳，符合亞甲藍分子的對稱結(jié)構(gòu)特征及碳原子類型。δ40.642ppm碳原子為伯碳或叔碳，HMQC譜中與四個N-CH3上的H相關(guān)，應(yīng)為四個N-CH3上的C原子；δ106.036ppm、δ118.267ppm、δ136.222ppm的三組碳原子均為伯碳或叔碳，HMQC譜中分別與三組芳環(huán)氫相關(guān)，根據(jù)相關(guān)的氫原子位置可判斷δ106.036ppm對應(yīng)8和14位C，δ118.267對應(yīng)4和12位C，δ136.222ppm對應(yīng)5和11位C。三組季碳中化學(xué)位移為152.979ppm的一組碳原子從HMBC可見其與N-CH3上的H遠程相關(guān)，應(yīng)為3和13位C；其它兩組化學(xué)位移較近，從HMBC上較難辨別，根據(jù)相鄰原子推斷δ133.780ppm對應(yīng)6和10位C，δ133.490ppm對應(yīng)7和9位C。
至此，所有18個H及16個C均有了較合理的歸屬，且1H-NMR譜、BB+DEPT-135譜均與對照品一致。
3.4.4結(jié)論 精制品的1H，13C-NMR譜圖所表征結(jié)構(gòu)與亞甲藍結(jié)構(gòu)相符。
3.5質(zhì)譜 3.5.1測定條件 測定儀器Finnigan MAT 95 mass spectrometer 測定方式EI 3.5.2 MS測定數(shù)據(jù) 亞甲藍分子的裂解途徑如下
本產(chǎn)品鹽基的離子峰為m/z 284.2(M-Cl-)，強度最大，定為基峰。該峰經(jīng)高分辨質(zhì)譜確證元素組成為C16H18N3S，該離子捕獲一個氫原子產(chǎn)生m/z 285.2的離子峰；失去一個CH4分子則得到一Schiff堿結(jié)構(gòu)的m/z268.2的離子峰，后者再捕獲一個氫原子產(chǎn)生m/z 269.2的離子峰。m/z268.2的離子繼續(xù)失去一個CH4分子得到對稱的含Schiff堿結(jié)構(gòu)的m/z252.3的離子峰。
3.5.3結(jié)論 質(zhì)譜分析與亞甲藍分子結(jié)構(gòu)相符。
3.6熱重分析及差熱分析 3.6.1測定條件 儀器NETZSCH STA409PC/PG；掃描范圍，30℃～500℃；升溫速率10℃/min；參照物Al2O3 3.6.2結(jié)果 表6亞甲藍的熱重分析結(jié)果 本產(chǎn)品自開始至33.2℃時即開始第一次失重，一直到約145.9℃，共失重約14.89％；第二次失重開始較緩，約132.5℃開始，至約366.2℃，失重約16.66％。
第一次約失重14.89％，此過程持續(xù)時間短、坡度大，說明本產(chǎn)品可能含有結(jié)晶溶劑。再根據(jù)元素分析結(jié)果及重結(jié)晶工藝，因此可判斷此過程主要失去的是分子中的結(jié)晶水，經(jīng)計算應(yīng)為三分子結(jié)晶水。第二次失重約16.66％，下滑較為平緩，而且其持續(xù)溫度較長，因此可以判斷此次失重是由于溫度升高導(dǎo)致化合物結(jié)構(gòu)破壞引起。
3.7粉末X-射線衍射譜 儀器日本理學(xué)(Rigaku)公司D/max-rB型X-射線衍射儀 測定Cu靶，40KV，60mA 3.7.1 X-射線衍射數(shù)據(jù) 3.7.2結(jié)論 粉末X-射線衍射譜表明，本精制品樣品衍射峰尖銳，說明本產(chǎn)品的結(jié)晶良好。
4.亞甲藍化學(xué)結(jié)構(gòu)確證結(jié)論 (1)本實驗中用于結(jié)構(gòu)鑒定的樣品是參照本發(fā)明亞甲藍的合成，從簡單原料開始按照已知反應(yīng)路線合成并精制得到。本產(chǎn)品最后是從水中結(jié)晶析出，干燥失重為16.4％。本產(chǎn)品元素分析結(jié)果與亞甲藍一分子(C16H18ClN3S)含3.5分子水的理論計算值相符。高分辨質(zhì)譜也說明了所合成分子的鹽基部分元素組成為C16H18N3S。熱重分析表明，本產(chǎn)品含3個結(jié)晶水。因此可推斷本產(chǎn)品的元素組成與亞甲藍(C16H18ClN3S·3H2O)一致。
(2)本產(chǎn)品分子式為C16H18ClN3S·3H2O，計算得不飽和度為9，因此，分子中應(yīng)有芳環(huán)存在。紫外光譜顯示了分子中的芳環(huán)B帶吸收峰，且因該峰向長波方向移動，說明分子中芳環(huán)上有供電子取代基團。IR中也有苯環(huán)骨架振動，另外1395.3，1249.1cm-1的吸收說明了化合物具芳香叔胺結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)特征與亞甲藍相符。
(3)氫譜中有18個H信號，3組共6個芳香氫，1組12個飽和氫，并且可推斷樣品分子為一高度對稱結(jié)構(gòu)。根據(jù)這些氫的化學(xué)位移和偶合常數(shù)，結(jié)合H-H cosy譜和HMQC譜，可判斷有化學(xué)環(huán)境完全相同的4個甲基，以及兩組對稱的苯環(huán)1、3、4位類型的芳環(huán)氫，并可基本推斷出樣品分子為雙(二甲氨基)取代的吩噻嗪結(jié)構(gòu)。根據(jù)合成原料中兩個N原子處于對位，可基本確定取代基位置。碳譜中共有7組峰，從DEPT-135譜可看出有3組季碳、4組伯碳或叔碳。結(jié)合HMBC譜和HMQC譜，進一步確證了兩個對稱的二甲氨基的存在及其在芳環(huán)上的取代位置。至此可以確定樣品分子結(jié)構(gòu)就是亞甲藍的分子結(jié)構(gòu)。
(4)質(zhì)譜中得到一個m/z 284.2的基峰，為M-Cl-產(chǎn)生，進一步確證了鹽基離子的組成；另外兩個豐度較大的M-Cl--4及M-Cl--28的離子峰也進一步表明了芳環(huán)側(cè)鏈有甲基取代的結(jié)構(gòu)。
(5)樣品粉末X-射線衍射譜表明，本樣品衍射峰尖銳，說明本產(chǎn)品的結(jié)晶良好；精制品和對照品的全譜峰型和主要譜峰d值一致，是為同一晶型。
(6)綜上所述，經(jīng)對樣品的HPLC、元素分析、IR、UV、1HNMR、H-HCOSY、13CNMR、DEPT、HMQC、HMBC、EI-MS、TG、DTA、粉末X射線衍射分析，以及與對照品的對比分析，確認本產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)與亞甲藍的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致，樣品宏觀特性也與亞甲藍相同，因此確認本產(chǎn)品為亞甲藍。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的合成方法成本較低，投資小，反應(yīng)時間較短，適于工業(yè)化生產(chǎn)，所用原料易得，產(chǎn)品純度較高，且對環(huán)境污染較小。

具體實施例方式 本發(fā)明的實施例1 溶液的配制稱取氯化鋅500g(4.95mol)溶解于500mL水，加入二水重鉻酸鈉2.5g配制成氯化鋅溶液；稱取十八水硫酸鋁670g(1.00mol)溶解于600mL水配制成硫酸鋁溶液；稱取五水硫代硫酸鈉525g(2.12mol)溶解于500mL水配制成硫代硫酸鈉溶液；稱取二水重鉻酸鈉648g(2.17mol)溶解于900mL水配制成重鉻酸鈉溶液；稱取N，N二甲基苯胺200g(1.65mol)溶解于227ml濃鹽酸(2.66mol)配制成N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液。
藥用亞甲藍的合成稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽2mol(418g)，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加入6L水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.41mol(40g)，使溶液成酸性，室溫下依次加入氯化鋅溶液、硫酸鋁溶液、硫代硫酸鈉溶液，并加入300mL重鉻酸鈉溶液，攪拌下將反應(yīng)液于10分鐘內(nèi)加熱至40℃，將N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液投入反應(yīng)釜，隨后立即加入剩余的600mL重鉻酸鈉溶液，于10分鐘內(nèi)加熱至70℃；溫度達70℃時，將2.87mol(250g)二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至85℃，維持溫度反應(yīng)30分鐘，自然降溫至50℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸7.14mol(700g)；攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置5小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液600mL洗滌；將濾餅轉(zhuǎn)移至20L燒杯中，加入10L水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入1.84mol(250g)氯化鋅和25.64mol(1500g)氯化鈉，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置24h，抽濾，50℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽460g；將所得氯化鋅鹽溶解于10L水中，加入碳酸鈉0.52mol(55.2g)，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉17.09mol(1000g)，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置12小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥12小時得亞甲藍粗品320g(干燥失重約15％，以無水物計算收率為42.5％)。將亞甲藍粗品投入三角瓶中，加入0.1mol/L鹽酸1280mL(1∶4)，60℃水浴加熱溶解，于室溫放置結(jié)晶，抽濾，濾餅于相同體積、濃度鹽酸中重結(jié)晶一次，相同體積水中重結(jié)晶一次，濾餅于40-45℃干燥12小時，得到亞甲藍205g，干燥失重14.6％，以無水物計算收率64.3％。按原料對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽計算總收率為27.4％。
本發(fā)明的實施例2 溶液的配制稱取氯化鋅50g(0.495mol)溶解于50ml水，并加入二水重鉻酸鈉0.25g配制成氯化鋅溶液；稱取AL2(SO4)3·18H2O 67g(0.1mol)溶解于60ml水配制成硫酸鋁溶液；稱取Na2S2O3·5H2O 52.5g(0.212mol)溶解于50ml水配制成硫代硫酸鈉溶液；稱取Na2Cr2O7·2H2O 64.8g(0.217mol)溶解于90ml水配制成重鉻酸鈉溶液；稱取N，N-二甲基苯胺20g(0.165mol)溶解于22.7ml濃鹽酸(0.266mol)配制成N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液。
藥用亞甲藍的合成稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽41.8g，投入帶溫度計的2000ml反應(yīng)瓶中，加入600ml水溶解，攪拌下滴加濃硫酸4g，使溶液成酸性，室溫下依次加入氯化鋅溶液、硫酸鋁溶液、硫代硫酸鈉溶液，并在2秒內(nèi)加入30ml重鉻酸鈉溶液，攪拌下將反應(yīng)液在1分鐘內(nèi)加熱至30℃，將N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液投入反應(yīng)瓶，隨后立即加入剩余的60ml重鉻酸鈉溶液，于3分鐘內(nèi)加熱到60℃。溫度達60℃時，將25g二氧化錳投入反應(yīng)瓶，加熱至80℃，維持溫度反應(yīng)20分鐘，自然降溫至40℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸70g，攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置4小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用60ml 10％氯化鈉水溶液洗滌，將濾餅轉(zhuǎn)移至2000ml燒杯中，加入1000ml水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入25g氯化鋅和150g氯化鈉，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置22h，抽濾，45℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽24g；將所得氯化鋅鹽溶解于1000ml水中，加入碳酸鈉5.52g，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉100g，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置10小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥11小時得亞甲藍粗品16g，然后用4倍重量的水重結(jié)晶數(shù)次即得。
本發(fā)明的實施例3 溶液的配制稱取氯化鋅250g(2.475mol)溶解于250mL水，加入二水重鉻酸鈉1.25g配制成氯化鋅溶液；稱取十八水硫酸鋁335g(0.50mol)溶解于300mL水配制成硫酸鋁溶液；稱取五水硫代硫酸鈉262.5g(1.06mol)溶解于250mL水配制成硫代硫酸鈉溶液；稱取二水重鉻酸鈉324g(1.09mol)溶解于450mL水配制成重鉻酸鈉溶液；稱取N，N-二甲基苯胺100g(0.83mol)溶解于114ml濃鹽酸(1.33mol)配制成N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液。
藥用亞甲藍的合成稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽1mol(209g)，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加入3L水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.21mol(20g)，使溶液成酸性，室溫下依次加入氯化鋅溶液、硫酸鋁溶液、硫代硫酸鈉溶液，并加入150mL重鉻酸鈉溶液，攪拌下將反應(yīng)液于5分鐘內(nèi)加熱至50℃，將N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液投入反應(yīng)釜，隨后立即加入剩余的300mL重鉻酸鈉溶液，于7分鐘內(nèi)加熱至80℃；溫度達80℃時，將1.44mol(125g)二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至90℃，維持溫度反應(yīng)40分鐘，自然降溫至60℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸3.57mol(350g)；攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置6小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液300mL洗滌；將濾餅轉(zhuǎn)移至10L燒杯中，加入5L水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入0.92mol(1250g)氯化鋅和12.82mol(750g)氯化鈉，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置26h，抽濾，55℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽230g；將所得氯化鋅鹽溶解于5L水中，加入碳酸鈉0.26mol(27.6g)，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉8.55mol(500g)，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置14小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥13小時得亞甲藍粗品160g，然后用4倍重量的水重結(jié)晶數(shù)次即得。
權(quán)利要求
1.一種藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于用對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽為起始原料，按照以下線路反應(yīng)制得亞甲藍
2.按照權(quán)利要求1所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于按照摩爾質(zhì)量比計算，稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽2份，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.41份，室溫下依次加入氯化鋅含量為4.95份的溶液、硫酸鋁含量為1.00份的溶液、硫代硫酸鈉含量為2.12份的溶液，并加入重鉻酸鈉含量為0.72份的溶液，攪拌下將反應(yīng)液迅速加熱至30～50℃，將N，N-二甲基苯胺含量為1.65份的鹽酸溶液投入反應(yīng)釜，隨后立即加入重鉻酸鈉含量為1.45份的溶液，迅速加熱到60～80℃，將2.87份二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至80～90℃，維持溫度反應(yīng)20～40分鐘，降溫至40～60℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸7.14份，攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置4～6小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液洗滌，將濾餅轉(zhuǎn)移至燒杯中，加入水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入氯化鋅1.84份和氯化鈉25.64份，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置22～26h，抽濾，45～55℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽；將所得氯化鋅鹽溶解于水中，加入碳酸鈉0.52份，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉17.09份，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置10～14小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥11～13小時得亞甲藍粗品，然后用水重結(jié)晶數(shù)次即得。
3.按照權(quán)利要求2所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽2mol、即418g，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加入6L水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.41mol、即40g，室溫下依次加入氯化鋅溶液500mL、硫酸鋁溶液600mL、硫代硫酸鈉溶液500mL，并迅速加入300mL重鉻酸鈉溶液，攪拌下將反應(yīng)液于10分鐘內(nèi)加熱至40℃，將N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液227ml投入反應(yīng)釜，隨后立即加入剩余的600mL重鉻酸鈉溶液，于10分鐘內(nèi)加熱至70℃；溫度達70℃時，將2.87mol、即250g二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至85℃，維持溫度反應(yīng)30分鐘，自然降溫至50℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸7.14mol、即700g；攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置5小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液600mL洗滌；將濾餅轉(zhuǎn)移至20L燒杯中，加入10L水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入1.84mol、即250g氯化鋅和25.64mol、即1500g氯化鈉，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置24h，抽濾，50℃干燥得亞甲基藍氯化鋅鹽；將所得氯化鋅鹽溶解于10L水中，加入碳酸鈉0.52mol、即55.2g，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉17.09mol、即1000g，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置12小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥12小時得亞甲藍粗品，然后用4倍重量的水重結(jié)晶數(shù)次即得。
4.按照權(quán)利要求2或3所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于所用的氯化鋅溶液濃度為9.9mol/l，其中還含有0.016mol/l的重鉻酸鈉。
5.按照權(quán)利要求2或3所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于所用的硫酸鋁溶液濃度為1.67mol/l。
6.按照權(quán)利要求2或3所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于所用的硫代硫酸鈉溶液濃度為4.24mol/l。
7.按照權(quán)利要求2或3所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于所用的重鉻酸鈉溶液濃度為2.41mol/l。
8.按照權(quán)利要求2或3所述藥用亞甲藍的合成方法，其特征在于所用的N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液濃度為7.27mol/l。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥用亞甲藍的合成方法，以N，N－二甲基對苯二胺鹽酸鹽為原料，經(jīng)重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2－氨基－5－二甲氨基苯基硫代磺酸，然后與N，N－二甲基對苯二胺縮合后，經(jīng)二氧化錳氧化環(huán)合，在氯化鋅存在下得到亞甲藍氯化鋅鹽；亞甲藍氯化鋅鹽再用碳酸鈉中和后得到亞甲藍。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的合成方法成本較低，投資小，反應(yīng)時間較短，適于工業(yè)化生產(chǎn)，所用原料易得，產(chǎn)品純度較高，且對環(huán)境污染較小。
文檔編號C07D279/00GK1970548SQ20061020130
公開日2007年5月30日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者王曉春, 周寧, 馮澤熹, 楊昌生, 譚靜, 曾香蘭, 余勵, 李梅, 龐媛媛, 周嵐, 童寅, 吳壽軍, 孟潔, 余東, 鄒良梅, 羅敏, 汪莎莎 申請人:貴州同濟堂制藥有限公司