專利名稱：一種新型手性噁唑啉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物及其制備方法，確切地說是一種新型手性噁唑啉及其制備方法。
背景技術(shù)：
手性噁唑啉與稀土金屬配位形成手性催化劑在Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，Michael加成反應(yīng)，F(xiàn)riedel-Crafts反應(yīng)，Aldol反應(yīng)，環(huán)丙烷化等許多反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的不對(duì)稱催化活性和高對(duì)映選擇性，因而受到廣泛的關(guān)注。
手性噁唑啉配體的制備始于1884年，已有100多年的歷史，它的合成方法主要有三種(1)酰氯和氨基醇直接縮合形成雙羥酰氨，然后由羥酰氨關(guān)環(huán)生成雙噁唑啉。
(2)直接由羧酸酯與氨基醇縮合形成雙羥酰氨，然后進(jìn)行關(guān)環(huán)而成雙噁唑啉。
(3)第三種方法是由二氰出發(fā)，在乙醇中與無水氯化氫反應(yīng)生成亞氨酯，然后與氨基醇縮合一步形成雙噁唑啉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在為不對(duì)稱催化領(lǐng)域提供一類新型的手性催化劑及其相應(yīng)的合成方法。所要解決的技術(shù)問題是使原料在一定條件下閉環(huán)生成手性噁唑啉。
本發(fā)明所稱的手性噁唑啉是以下所示的化合物 式中R為左旋或右旋的異丁基(L、D-CH2CH(CH3)2或異丙基(L、D-CH(CH3)2或苯基(L、D-Ph)或芐基(L、D-CH2Ph)。
由以上基團(tuán)構(gòu)成的四種手性噁唑啉依次簡(jiǎn)稱1a、1b、1c和1d。其化學(xué)名稱1-[2-(4S)-4-R基-4，5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶。
本手性噁唑啉是以六氫吡啶丙腈與手性氨基醇為原料合成的，
式中R為左旋或右旋的異丁基(L、D-CH2CH(CH3)2或異丙基(L、D-CH(CH3)2或苯基(L、D-Ph)或芐基(L、D-CH2Ph)。
本手性噁唑啉的制備方法包括合成、分離和純化，所述的合成就是六氫吡啶丙腈與手性氨基醇在有機(jī)溶劑和催化劑存在條件下于115℃～150℃反應(yīng)40～50小時(shí)，催化劑用量為原料量的1～3wt％(重量百分比，下同)。
優(yōu)選125℃～145℃反應(yīng)45～48小時(shí)，催化劑用量為原料量的2wt％。
所述的有機(jī)溶劑應(yīng)選擇惰性的、其沸點(diǎn)與反應(yīng)溫度相適應(yīng)的有機(jī)溶劑，比如甲基吡碇或氯苯或二氯苯或乙苯或二甲苯或丙苯或烷烴或鹵代烷烴等。
所述的催化劑選自AlCl3或稀土金屬氯化物(三氯稀土)或過渡金屬氯化物(ZnCl2、CuCl2、NiCl2、CoCl2、FeCl3、MnCl2等)或烷氧基金屬化合物(四異丙氧基鈦、二甲基二氯錫烷等)。優(yōu)選三氯稀土或過渡金屬氯化物。
本方法一步合成手性噁唑啉配體，收率65％～85％，是一種簡(jiǎn)單、高效的有機(jī)合成方法。本配體可作為催化劑用于不對(duì)稱領(lǐng)域的有機(jī)合成。
四

圖1～圖4依次是表征手性噁唑啉1a結(jié)構(gòu)的碳譜圖、氫譜圖、紅外圖和質(zhì)譜圖。
圖5～圖8依次是表征手性噁唑啉1b結(jié)構(gòu)的碳譜圖、氫譜圖、紅外圖和質(zhì)譜圖。
圖9～圖12依次是表征手性噁唑啉1c結(jié)構(gòu)的碳譜圖、氫譜圖、紅外圖和質(zhì)譜圖。
圖13～圖16依次是表征手性噁唑啉1d結(jié)構(gòu)的碳譜圖、氫譜圖、紅外圖和質(zhì)譜圖。
五具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以L-氨基醇(浙江寧波求是化工科技有限公司出品)為例，非限定實(shí)施例敘述如下。另一原料六氫吡啶丙腈為進(jìn)口，1a1-[2-(4S)-4-異丁基-4，5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制備
1-[2-(4S)-4-i-butyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制備在100mL兩口瓶中，加入無水ZnCl260mg(0.37mmol)，20mL氯苯或乙苯或二甲苯，(沸點(diǎn)依次為132℃、136℃、139℃)，六氫吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-異丁基亮氨醇2g，將混合物在高溫下回流46h，停止反應(yīng)，減壓以除去溶劑，，將剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mL×2)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)除去溶劑，將粗產(chǎn)品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱層析，得紅褐色粘稠油狀液體1.24g產(chǎn)率72％。
5D＝-50.2°(c＝0.828，CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝4.18-4.24(t，7.95Hz，1H)，3.99～4.04(m，1H)，3.67～3.70(t，0.12Hz，1H)，2.56～2.61(m，2H)，2.33～2.42(m，6H)，1.63～1.70(m，1H)，1.47～1.55(m，4H)，1.35～1.39(m，2H)，1.14～1.24(m，1H)，0.84～0.88(m，6H).13CNMR，22.58(×2)，22.62，24.17，25.21，25.81(×2)，45.50，54.07(×2)，55.20，64.38，72.59，165.89.IR3290，3076，2936，2867，2854，2810，1644，1553，1469，1444，1367，1275，1255，1155，1116，1041，1071；HRMS(EI)m/z(％)calcd for Cl4H26N2O238.2045；found238.2036。
1b1-[2-(4S)-4-異丙基-4，5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制備1-[2-(4S)-4-isopropyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制備在100ml兩口燒瓶中加入無水三氯稀土70mg，25mL甲基吡啶(沸點(diǎn)128℃～144℃)，六氫吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-異丙基亮氨醇2g，將混合物在高溫下回流46h，停止反應(yīng)，減壓以除去溶劑，，將剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mL×2)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)除去溶劑，將粗產(chǎn)品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱層析，得紅褐色粘稠油狀液體1.06g產(chǎn)率65％。
5D＝-46.9°(c＝0.677，CH2Cl2)，δ(ppm)＝4.08-4.13(m，1H)，3.79～3.87(m，1H)，2.55～2.61(m，2H)，2.33～2.42(m，6H)，1.63～1.70(m，2H)，1.47～1.55(m，4H)，1.35～1.39(m，2H)，1.14～1.24(m，1H)，0.86～0.88(d，3H)，0.78～0.81(d，3H，CH3).13CNMR，17.84，18.58，24.21，25.77(×2)，25.85，32.36，53.77，54.10，55.32，69.53，71.92，166.01.IR3306，2935，2854，2809，2775，2248，1668，1548，1469，1444，1379，1352，1302，1229，1156，1116，1042，991，913，862，748，401；HRMS(EI)m/z(％)calcd for Cl4H26N2O224.1889；found224.1896。
1c1-[2-(4S)-4-苯基-4，5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制備1-[2-(4S)-4-phenyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制備在100ml兩口燒瓶中加入NiCl265mg、30mL辛烷或壬烷或1、2-二溴乙烷或1、1、2、2-四氯乙烷，六氫吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-苯基亮氨醇2g，將混合物在高溫下回流47h，停止反應(yīng)，減壓以除去溶劑，，將剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mL×2)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)除去溶劑，將粗產(chǎn)品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱層析，得紅褐色粘稠油狀液體1.87g產(chǎn)率75％。
5D＝-44.0°(c＝0.170，CH2Cl2)，δ(ppm)＝7.26～7.37(m，5H)，5.12～5.18(t，0.309Hz，1H)，4.55～4.61(m，1H)，4.04～4.10(t，0.93Hz，1H)，2.74～2.79(m，2H)，2.58～2.69(m，2H)，2.47(m，6H)，1.47～1.63(m，4H)，1.45～1.47(m，2H)，0.92～0.96(m，2H)；13CNMR，24.29，25.90，25.94，54.27(×2)，55.30，69.61，74.54，126.64(×2)，127.46，128.62(×2)，142.52，167.65.IR2934，2852，2802，2773，1667，1493，1469，1454，1443，1379，1353，1302，1270，1226，1171，1156，1122，1116，991，961，913，759，700；HRMS(EI)m/z(％)calcd for Cl4H26N2O258.1732；found258.1727。
1d1-[2-(4S)-4-芐基-4，5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制備1-[2-(4S)-4-benzyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制備在100mL兩口瓶中，加入無水ZnCl260mg(0.37mmol)，20mL氯苯或乙苯或二甲苯，(沸點(diǎn)依次為132℃、136℃、139℃)，六氫吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-芐基亮氨醇2g，將混合物在高溫下回流48h，停止反應(yīng)，減壓以除去溶劑，，將剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mL×2)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)除去溶劑，將粗產(chǎn)品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱層析，得紅褐色粘稠油狀液體1.68g產(chǎn)率85％。
5D＝-50.7°(c＝0.148，CH2Cl2)，δ(ppm)＝7.18～7.32(m，5H)，4.35(m，1H)，4.11～4.16(t，3.66Hz，1H)，3.91～3.96(m，1H)，3.05～3.11(d，d，5.07，2.07，2H)，2.62～2.67(m，3H)，2.38～2.49(m，5H)，1.43～1.62(m，6H).13CNMR，24.42，25.99，26.07，41.84(×2)，54.37(×2)，55.41，67.31，71.58，126.60，128.61(×2)，129.38(×2)，138.04，167.05.IR3306，3085，3061，3026，2933，2852，2802，2782，1740，1668，1632，1603，1583，1496，1454，1442，1380，1360，1306，1261，1225，1174，1156，1116，1040，988，942，924，862，802，750，700.HRMS(EI)m/z(％)calcd for Cl4H26N2O272.1889；found272.1885.
權(quán)利要求
1.一種新型手性噁唑啉，其特征在于由以下化學(xué)式表示的化合物，其化學(xué)名稱為1-[2-(4S)-4-R基-4，5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶 式中R為L(zhǎng)、D-CH2CH(CH3)2或L、D-CH2(CH3)2或L、D-Ph或L、D-CH2Ph。
2.由權(quán)利要求1所述的手性噁唑啉的制備方法，包括合成、分離和純化，其特征在于所述的合成是六氫吡啶丙腈與手性氨基醇在有機(jī)溶劑和催化劑存在條件下于115℃～150℃反應(yīng)40～50小時(shí)，催化劑用量為原料量的1～3wt％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于六氫吡啶丙腈與手性氨基醇在有機(jī)溶劑和催化劑存在條件下于125℃～145℃反應(yīng)45～48小時(shí)，催化劑用量為原料量的2wt％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑選自AlCl3或三氯稀土化合物或過渡金屬氯化物或烷氧基金屬化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為三氯稀土化合物或過渡金屬氯化物。
全文摘要
一種新型手性噁唑啉，其特征在于由以下化學(xué)式表示的化合物，其化學(xué)名稱為1－[2－(4S)－4－R基－4，5－二氫化－2－噁唑啉－乙基]哌啶式中R為L(zhǎng)、D－CH
文檔編號(hào)C07D263/10GK1939911SQ20061009600
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月9日
發(fā)明者羅梅 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)