專利名稱：一種1－(5－硝基－1h－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的純化方法。
背景技術(shù)：
式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪目前為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抗艾滋病藥物地拉韋定(Delavirdine)重要中間體及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑哌嗪類衍生物的重要中間體。
專利WO9109849、WO9301181和WO9726880，公開了化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的合成工藝，是以式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸與式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪為原料，四氫呋喃為溶劑，在縮合劑1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(簡稱EDC)作用下反應(yīng)得粗反應(yīng)物。其反應(yīng)式為
其純化方法是將粗反應(yīng)物溶于氯仿，經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷體積比1∶1)純化后得到式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
此純化方法的缺點在于以氯仿作為提取試劑，氯仿不僅對環(huán)境有危害，會對水體造成污染，給三廢治理增加了難度，并且能作用于人的中樞神經(jīng)，對人的心、肝、腎有損害，所以生產(chǎn)過程中一般不宜采用氯仿作為提取試劑。此外，還需要通過柱層析法純化，不適于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題即為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種較現(xiàn)有技術(shù)更為環(huán)保的1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的純化方法。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案為其以二氯甲烷作為提取溶劑，對式I化合物的粗反應(yīng)物進(jìn)行純化。
其中，本發(fā)明所說的“式I化合物的粗反應(yīng)物”或簡稱的“粗反應(yīng)物”可以采用現(xiàn)有技術(shù)，如上述專利文獻(xiàn)公開的合成路線以式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸與式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪為原料合成，但未經(jīng)純化后處理的反應(yīng)產(chǎn)物，為含有式I化合物、各種其他雜質(zhì)及反應(yīng)有機溶劑的混合物；也可以采用本申請人在申請?zhí)枮?00610023829.9，申請日為2006年2月10，發(fā)明名稱為“一種1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制備方法”的中國專利申請中公開的合成路線以5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯(II)和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(III)為原料，在溶劑中反應(yīng)制得化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(I)的粗反應(yīng)物，其反應(yīng)式如下所示， 具體而言，該式II化合物置于溶劑中，在0～5℃滴加到由式III化合物、溶劑及三乙胺等弱堿性試劑組成的混合液中，在3～7℃，反應(yīng)6小時制得的式I化合物的粗反應(yīng)物，其中所述溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)中的一種或任意兩種。
所說純化的方法之一可將現(xiàn)有技術(shù)中的提取溶劑氯仿替換成二氯甲烷，具體步驟為①將粗反應(yīng)物溶于二氯甲烷；②經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化后得到式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
更佳地，為保證產(chǎn)率不降低，步驟①中所用二氯甲烷的用量至少為70毫升/克式I化合物理論質(zhì)量。因為用量太少會影響產(chǎn)率，當(dāng)然，用量太多則成本增加，故較佳比例為80～100毫升/克式I化合物理論質(zhì)量。所謂式I化合物理論質(zhì)量是根據(jù)所用原料的量，假設(shè)反應(yīng)完全，即從理論上推算出可得到式I化合物的質(zhì)量。以上述兩種合成路線為例，可以式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的用量來推算，由于式I化合物分子量接近于式III化合物分子量的2倍，故二氯甲烷的用量可估算成至少為140毫升/克式III化合物。
而步驟②可參見背景技術(shù)中所述專利文獻(xiàn)公開的內(nèi)容。
為適于規(guī)?；a(chǎn)，本發(fā)明所述純化的方法之二為萃取純化，包括下列步驟
①在粗反應(yīng)物中加入水和二氯甲烷，用堿將反應(yīng)液調(diào)至pH為9～11，分出有機層；②該有機層用酸調(diào)至pH為2～4，過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取，合并有機層；③依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮有機相得式I化合物。
本發(fā)明方法二的上述步驟①中所說的堿為無機堿，如可選用氫氧化鈉、氫氧化鉀等；步驟②中所說的酸為無機酸，如鹽酸、硫酸等。調(diào)節(jié)pH值太低太高均對產(chǎn)率有影響。
上述步驟①中加入水和二氯甲烷至使最終萃取體系中二氯甲烷與水層的體積比例為1～2∶1。
而步驟②中所說的二氯甲烷萃取時，二氯甲烷與水層的體積比例1～2∶1，萃取至水層沒有產(chǎn)物即可，一般為2～3次。
至于步驟③，則與現(xiàn)有技術(shù)，即與上述純化方法一的步驟②中洗滌和濃縮步驟相類似。
本發(fā)明利用二氯甲烷或二氯甲烷和水替代了氯仿作為提取劑，減少了毒性，更符合環(huán)保要求；另一方面，二氯甲烷作為溶劑，其對式I化合物的溶解性要小于氯仿，故采用同樣的純化方法，以二氯甲烷為提取溶劑，得到最終產(chǎn)物的產(chǎn)率會有所影響，而本發(fā)明人通過篩選一定用量的二氯甲烷或二氯甲烷和水作為提取溶劑進(jìn)行純化處理，以保證產(chǎn)率較現(xiàn)有技術(shù)無明顯降低。特別是本發(fā)明的純化方法二僅為萃取純化，操作簡單，易于掌握，不需要現(xiàn)有技術(shù)的柱層析，而適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)；而且適用于采用不同合成方法合成的粗反應(yīng)物的純化處理。
具體實施例方式
下面通過實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
式I化合物的粗反應(yīng)物合成合成方法1按上述專利文獻(xiàn)公開的合成路線合成5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸0.86克(0.004mol)加入到四氫呋喃7毫升中，于20～25℃再加入1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(簡稱EDC)0.45克。反應(yīng)1小時后，于20～25℃，此反應(yīng)混合液加入到與1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪0.43克(0.002mol)在四氫呋喃8毫升的混合液中，20～25℃反應(yīng)3小時得到1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪粗反應(yīng)物。
合成方法2應(yīng)用本發(fā)明人發(fā)明的合成路線1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入三乙胺20毫升，0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF10毫升]，3～7℃，反應(yīng)2～6小時；制得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪粗反應(yīng)物。
實施例1取上述合成方法2合成得到的粗反應(yīng)物180毫升，加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)液調(diào)至pH為9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調(diào)至pH為2～4。過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得4.2克純化的1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪，產(chǎn)率為57％。
實施例2取上述合成方法1合成得到的粗反應(yīng)物15毫升，加入水60毫升和二氯甲烷80毫升，用2N氫氧化鉀水溶液將反應(yīng)液調(diào)至pH10～11，分出有機層。有機層用2N硫酸調(diào)至pH為2～4。過濾，濾液分出有機層后，水層用二氯甲烷萃取2次，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪，產(chǎn)率為39％。
實施例3取上述合成方法1合成得到的粗反應(yīng)物15毫升，溶于二氯甲烷70毫升，經(jīng)60毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和60毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化后得到1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪，產(chǎn)率為32％。
實施例4取上述合成方法2合成得到的粗反應(yīng)物180毫升，溶于二氯甲烷240毫升，經(jīng)200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和200毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化后得到1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪，產(chǎn)率為43％。
對比實施例1為背景技術(shù)中所述專利文獻(xiàn)公開的現(xiàn)有技術(shù)取上述合成方法1合成得到的粗反應(yīng)物15毫升，溶于氯仿50毫升，經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化后得到1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪，產(chǎn)率為38％。
對比實施例2取上述合成方法2合成得到的粗反應(yīng)物180毫升，溶于氯仿200毫升，經(jīng)200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和200毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化后得到1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪，產(chǎn)率為47％。
上述實施例中的硅膠柱層析具體條件同背景技術(shù)中所述專利文獻(xiàn)公開的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的純化方法， 其以二氯甲烷作為提取溶劑，對式I化合物的粗反應(yīng)物進(jìn)行純化。
2.如權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述純化包括下列步驟①將粗反應(yīng)物溶于二氯甲烷；②按常規(guī)經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化得式I化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的純化方法，其特征在于該步驟①中所用二氯甲烷的用量為80～100毫升/克式I化合物理論質(zhì)量。
4.如權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述純化為萃取純化，包括下列步驟①在粗反應(yīng)物中加入水和二氯甲烷，用堿將反應(yīng)液調(diào)至pH為9～11，分出有機層；②該有機層用酸調(diào)至pH為2～4，過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取，合并有機層；③依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮有機相得式I化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于步驟①中所說的堿為無機堿，步驟②中所說的酸為無機酸。
6.如權(quán)利要求5所述的純化方法，其特征在于該無機堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，無機酸選用鹽酸和/或硫酸。
7.如權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于步驟①中加入水和二氯甲烷至使體系中二氯甲烷與水的體積比例為1～2∶1。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟②中所說的二氯甲烷萃取時，二氯甲烷與水層的比例為1～2∶1，萃取次數(shù)為2～3次。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1－(5－硝基－1H－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌嗪的純化方法，其以二氯甲烷作為提取溶劑，對式I化合物的粗反應(yīng)物進(jìn)行純化。本發(fā)明純化方法環(huán)保、產(chǎn)率提高，還可適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D401/14GK101024642SQ200610024030
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日
發(fā)明者孫文劼, 肖旭華, 馬維勇 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院