專利名稱：一種1－(5－硝基－1h－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌 ...的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪目前為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抗艾滋病藥物地拉韋定(Delavirdine)重要中間體及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑哌嗪類衍生物的重要中間體。
專利WO9109849、WO9301181和WO9726880，公開了化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的合成工藝，是以式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸與式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪為原料，四氫呋喃為溶劑，在縮合劑1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(簡稱EDC)作用下反應，反應結(jié)束后溶于氯仿，經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，硅膠柱層析純化后得到式I化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。其反應式為
此合成工藝的缺點在于以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪為原料，兩者在縮合反應中，用到的縮合劑1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(簡稱EDC)價格昂貴，使生產(chǎn)1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的成本相對較高，經(jīng)濟效益欠佳。后處理純化步驟中還用到氯仿作為提取試劑，而氯仿不僅對環(huán)境有危害，會對水體造成污染，給三廢治理增加了難度，并且能作用于人的中樞神經(jīng)，對人的心、肝、腎有損害，生產(chǎn)過程中一般不宜采用氯仿作為提取試劑。此外，純化還需要通過柱層析法，不適于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題即為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種低成本，適于規(guī)?；a(chǎn)1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的新制備方法。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案為以5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯(II)和1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(III)為原料，在溶劑中反應制得化合物1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(I)，其反應式如下 在本發(fā)明一較佳實施例中，該式II化合物置于溶劑中，滴加到由式III化合物、溶劑及弱堿性試劑組成的混合液中。該堿性試劑主要起催化作用，可采用有機堿，如三乙胺、三丙胺、吡啶等，或碳酸鈉、碳酸鉀等堿性無機鹽；該弱堿性試劑的用量，太少則反應時間太長且反應不完全，反之太多，則增加成本且增加后處理工作，故其與式II或式III化合物中最小摩爾量的化合物的優(yōu)選摩爾比為1∶3～10。
其中，上述溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)中的一種或任意兩種。
兩種原料的摩爾用量比例為式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯式III化合物1-(3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶)哌嗪為1∶0.2～5。
本發(fā)明所述反應溫度為0～40℃，反應時間為2～16小時。
較佳地，為環(huán)保要求及更適應工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明采用下列純化步驟在粗反應物中加入水和二氯甲烷，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH為9～11，分出有機層；有機層用2N鹽酸調(diào)至pH為2～4，過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌；減壓濃縮有機相。
本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)成本高，不宜規(guī)模生產(chǎn)的缺點，具有低成本、適于規(guī)?；a(chǎn)的優(yōu)點，且環(huán)保。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
其中，下列實施例中式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯可根據(jù)文獻[Khim.-Farm.Zh.，19(9)，1075-8(俄國)1985]合成，具體為式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸與二氯亞砜反應，生成式II化合物5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯(反應式如下)。

其中式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸是根據(jù)文獻(Parmerter，S.M.；Cook，G.；Dixon，W.B.J.Am.Chem Soc.1958，80，4621-4622；Rydon，H.N.；Siddappa，S..J.Chem.Soc.，1951，2462-2467)中的方法合成，具體為對硝基苯胺和亞硝酸鈉及鹽酸作用，得到對硝基苯重氮鹽(b)，化合物b與α-甲基乙酰乙酸乙酯生成腙(c)，化合物c在多聚磷酸中環(huán)合得到5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(d)，化合物d經(jīng)水解為式IV化合物5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(反應式如下)。
上述實施例中式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪根據(jù)文獻(WO9109849及WO8808424A1)中的方法合成，具體為2-氯-3-硝基吡啶與無水哌嗪在碳酸鉀的催化下生成2-(1-哌嗪)-3-硝基吡啶(e)，化合物e氫化還原得3-氨基-2-(1-哌嗪)吡啶(f)，化合物f與二碳酸二叔丁脂((Boc)2O)反應生成1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[3-氨基-2-吡啶]哌嗪(g)，化合物g溶于甲醇，加入丙酮，冷至零度，乙酸調(diào)至pH4.0，加入氰基鈉硼氫還原得到1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[3-(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶)哌嗪(h)，再用三氟乙酸脫保護基團得到式III化合物1-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪(反應式如下)。
未特殊說明的試劑均為常規(guī)市售化學純。
實施例11-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入三乙胺20毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF 10毫升]。3～7℃，反應2～6小時。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調(diào)至pH為2～4。過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4.2克，產(chǎn)率57％。
實施例21-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪4克(0.018mol)加入到二氯甲烷100毫升中，加入碳酸鉀7克。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氯甲烷50毫升+DMF 10毫升]。20～25℃，反應12～16小時。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH10～11，分出有機層。有機層用2N鹽酸調(diào)至pH2～4。過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
實施例31-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪5.5克(0.025mol)加入到DMF 20毫升中，加入三乙胺7毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯2.25克(0.010mol)+DMF 15毫升]。35～40℃，反應3～6小時。加入水100毫升和二氯甲烷200毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調(diào)至pH2～4。過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
實施例41-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪11克(0.050mol)加入到由二氯甲烷90毫升和DMF10毫升組成的混合溶液中，加入吡啶5毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氯甲烷/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯2.25克(0.010mol)+二氯甲烷20毫升+DMF 5毫升]。0～5℃，反應4～8小時。加入水100毫升和二氯甲烷50毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調(diào)至pH2～4。過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
實施例51-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪1.1克(0.005mol)加入到二氧六環(huán)30毫升中，加入三丙胺10毫升。0～5℃，滴加5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯的二氧六環(huán)/DMF液[5-硝基-1H-吲哚-2-酰氯5.5克(0.025mol)+二氧六環(huán)20毫升+DMF 10毫升]。20～25℃，反應6～10小時。加入水100毫升和二氯甲烷200毫升，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH9～10，分出有機層。有機層用2N鹽酸調(diào)至pH2～4。過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取(100毫升×2)，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相減壓濃縮，得1-(5-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪。
上述實施例中制得的化合物的鑒定數(shù)據(jù)mp152-154℃，m/z＝408，與文獻公開的有關(guān)數(shù)據(jù)相一致。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物1-(5-硝基-1H-吲引哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制備方法，其由式II化合物和式III化合物在溶劑中反 應制得。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該式II化合物置于溶劑中，滴加到由式III化合物、溶劑及弱堿性試劑組成的混合液中。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于該堿性試劑為有機堿或堿性無機鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于該有機堿選自三乙胺、三丙胺和吡啶；該堿性無機鹽選自碳酸鈉和碳酸鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該溶劑選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)中的一種或任意兩種。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該式II化合物∶式III化合物的摩爾比為1∶0.2～5。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應溫度為0～40℃，反應時間為2～16小時。
8.如權(quán)利要求1～7任一項所述的制備方法，其還包括純化步驟在粗反應物中加入水和二氯甲烷，用2N氫氧化鈉水溶液將反應液調(diào)至pH為9～11，分出有機層；有機層用2N鹽酸調(diào)至pH為2～4，過濾，濾液分出有機層后，其水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌；減壓濃縮有機相。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1－(5－硝基－1H－吲哚－2－羰基)－4－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌嗪的制備方法，其由5－硝基－1H－吲哚－2－酰氯和1－{3－[(1－甲基乙基)氨基]－2－吡啶}哌嗪在溶劑中反應制得。本發(fā)明制備方法成本低，環(huán)保、適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D401/00GK101016295SQ200610023829
公開日2007年8月15日 申請日期2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日
發(fā)明者孫文劼, 肖旭華, 馬維勇 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院