專利名稱：制備硼取代的卟啉的方法
專利說(shuō)明制備硼取代的卟啉的方法 本發(fā)明涉及制備式(I)的卟啉的方法，并進(jìn)一步涉及中間體化合物如式(II)化合物的制備方法。
放射療法，雖然被廣泛地用于晚期癌癥的處理和治療，但有很多缺點(diǎn)，包括對(duì)正常組織的損傷和繁瑣的治療方案(最高為6周)。臨床放射療法和化學(xué)療法的轉(zhuǎn)移存活率仍是不夠的且在某些情況下是完全不可接受的?？墒?，在沒(méi)有可替代的治療的情況下，對(duì)大多數(shù)癌癥患者來(lái)說(shuō)放療方法的使用占主導(dǎo)地位。計(jì)劃目前的研究努力在下一個(gè)10年內(nèi)將僅把放射療法的轉(zhuǎn)移和結(jié)果改善10％。即治愈率從30％提高到33％，同時(shí)保持治療達(dá)到70％緩解的平衡。主要的挑戰(zhàn)是在不損失正常組織的耐受性下顯著改善治愈率。保守估計(jì)表明全世界每天超過(guò)100,000名患者采用常規(guī)的放射療法治療，超過(guò)5,000名新患者每天加入到此治療方法中來(lái)。無(wú)疑存在需要改善常規(guī)的放射療法的方法學(xué)以提高治愈率。
一種提高治愈率的方法是X射線活化的藥物治療或光活化的藥物治療(PAT)。在該方法中，給患者施用可活化的藥物，且該藥物優(yōu)選地定位于腫瘤組織。該方法可與許多標(biāo)準(zhǔn)的放療技術(shù)聯(lián)合。
X-射線活化藥物療法(PAT)可以替代常規(guī)的用于癌癥治療的放射療法。將X-射線活化藥物療法移用于臨床具有潛力，其將常規(guī)放射療法的30％的治愈率提高到驚人的85％的治愈率。
放射療法可使用大型的X射線儀器進(jìn)行。有時(shí)也可用γ射線或電子?？苫罨乃幬锟赏ㄟ^(guò)用于常規(guī)放射療法的X射線(以及如γ射線、電子、質(zhì)子、中子的電離輻射)和其變化形式如共焦放射療法、調(diào)強(qiáng)放射療法(IMRT)、侵入性內(nèi)放射療法(invasive internal radiotherapy)和近距離放射療法被活化。
外部X射線通過(guò)遮蔽(與腫瘤外形相符)的方法對(duì)準(zhǔn)目標(biāo)并從外部照入。不同角度輻照的單或多束X射線可用于使對(duì)腫瘤的X射線劑量最大化并同時(shí)使對(duì)正常組織的X射線劑量最小化。
侵入性內(nèi)放射療法涉及將放射性的管引入腫瘤以給出非常強(qiáng)烈的X射線劑量。多種腫瘤可通過(guò)此法治療，尤其是宮頸、乳腺和皮膚的癌。
在近距離放射療法中，放射性“種子”被seriotactically置于腫瘤塊內(nèi)。放射性源通常為下述中的一種鐳-226、銫-137、鈷-60、銥-192、金-198、鍶-90、釔-90。其他適于非密封使用(unsealed use)的放射性核素為碘-131、磷-32、釔-90。
IMRT是近來(lái)發(fā)展起來(lái)的，其使用來(lái)源于磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)和計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)的三維數(shù)據(jù)以非常準(zhǔn)確地將X射線傳遞到目標(biāo)。筆形X射線束對(duì)腫瘤掃描。在任一點(diǎn)的射束強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間(停留時(shí)間)是可變的以釋放用于達(dá)到最大細(xì)胞殺傷的最大的X射線能量?，F(xiàn)在可以釋放超過(guò)90-100 Gy的總X射線劑量并證明是高度成功的。
可是，IMRT需要大量的數(shù)據(jù)并需要關(guān)于腫瘤精確維度和其擴(kuò)散、由呼吸和心博引起的并導(dǎo)致對(duì)腫瘤邊緣的游擊細(xì)胞(guerrilla cells)的照射小于最適X射線劑量的腫瘤的小的移動(dòng)(0.1mm-1mm)的信息。這樣的細(xì)胞避開(kāi)治療并可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)腫瘤移動(dòng)補(bǔ)償?shù)膶?shí)時(shí)反饋將有助于該方法。
一旦患者被診斷出癌癥并作出采用放射療法治療癌癥的決定，患者經(jīng)歷制定治療計(jì)劃和根據(jù)腫瘤的確切位置、腫瘤擴(kuò)散和尺寸確定對(duì)患者特定的X射線劑量計(jì)算值。治療計(jì)劃的信息源自常規(guī)診斷成像技術(shù)如MRI、PET、SPECT和X射線成像以及CT掃描。謹(jǐn)慎的計(jì)劃是必須的以確保治療區(qū)域包括所有的癌并避免要害器官(例如心臟、脊髓、腸)。需要改進(jìn)的腫瘤成像的方法以有助于這樣的計(jì)劃。
卟啉類在現(xiàn)有技術(shù)中被用于各種放射型的治療中，包括硼中子俘獲療法(BNCT)和光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)。已知卟啉類具有與包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的腫瘤組織的高親和性(參閱例如Solloway等，Chem Rev(1998)，98，1515-1562，US 5,877,165；British Journal of Radiology(1998)，71，773-781；Journal of Neuro-Oncology(2001)，52，111-117；以及International Journal of Cancer(1996)，68，114-119)。
特別感興趣的卟啉是一類這樣的卟啉化合物，包括合成的四苯基卟啉(TPP)衍生物，其包括CuTCPH和NiTCPH。這些卟啉環(huán)，作為鎳和銅原子的螯合劑而存在，顯示出優(yōu)于正常組織或血液的非常有利的腫瘤組織的定位。例如，在US 5,877,165中描述了16∶1的結(jié)腸腫瘤血液比。
但是，人們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步改進(jìn)的用于治療和診斷方法的卟啉類化合物。也需要制備這樣的卟啉類化合物的改進(jìn)的方法。本發(fā)明解決了這些問(wèn)題。


發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法
其中M為單光子發(fā)射斷層攝影可成像的射電金屬(radiometal)和/或順磁性金屬，R為氫或鹵素，前提是至少一個(gè)R為鹵素且Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或1-20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜椋琌(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包括鹵化式III的化合物
其中Y和M如式I化合物所定義。
通過(guò)第一方面的方法制備的式I化合物包含八個(gè)R基。在本發(fā)明中，每一個(gè)R基優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選每個(gè)R基為溴。Y優(yōu)選選自間-O-(CH2)n-C2HB9H10或間-O-(CH2)n-C2HB10H10，其中n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。M優(yōu)選為過(guò)渡金屬或鑭系金屬。
在本發(fā)明第一個(gè)方面的具體實(shí)施方案中，所述方法優(yōu)選為形成如下定義的式I化合物的方法，即其中M為Cu，每個(gè)R為溴且Y為間O-CH2-C2HB10H10。
本發(fā)明的第二個(gè)方面提供如上所定義的式(III)化合物的制備方法，所述方法包括將具有式II的化合物
與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)，其中Y如式I化合物所定義。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供從式II化合物制備式(I)化合物的方法，包括將式II化合物與金屬乙酸鹽反應(yīng)以在原位形成式III化合物，然后將所述原位形成的式III化合物與鹵化劑反應(yīng)以形成式I化合物。這種一鍋合成法使得可以在原位產(chǎn)生式III化合物，由此避免了分離和純化此中間體化合物的需要。
為此，優(yōu)選在二氯甲烷中使式II化合物與金屬乙酸鹽反應(yīng)。更優(yōu)選，所述金屬乙酸鹽為乙酸銅。原位形成的式III化合物的鹵化反應(yīng)優(yōu)選采用溴進(jìn)行。鹵化反應(yīng)優(yōu)選在具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇中進(jìn)行，更優(yōu)選在甲醇中進(jìn)行。
本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及制備如上所定義的式II化合物的方法，所述方法包括 a) 將下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)，形成式IV的化合物
IV；以及 b)通過(guò)加入基于醛計(jì)0.01-2摩爾當(dāng)量的2，3-二氰基苯醌氧化式IV化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備如上所示的式IV化合物的方法，所述方法包括如上面步驟a)所述的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及從式V化合物經(jīng)由上面步驟式b)所述的方法制備II化合物的方法。
本發(fā)明的第五個(gè)方面涉及制備如上所定義的式I化合物的方法，所述方法包括 a)將下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)，形成如上所定義的式IV化合物； b)通過(guò)加入基于醛計(jì)0.01-2摩爾當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌氧化式IV化合物以形成如上所定義的式II化合物； c)將式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)以形成如上所定義的式III化合物；以及 d)將式III化合物與鹵化劑反應(yīng)以形成式I化合物。
為此，優(yōu)選使式II化合物在二氯甲烷和甲醇的混合物中與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)?；蛘撸瑑?yōu)選使式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽在二氯甲烷中反應(yīng)。式II化合物與金屬乙酸鹽的反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
鹵化反應(yīng)優(yōu)選在混合溶劑的溶液中發(fā)生，優(yōu)選氯化溶劑或氯化溶劑的混合物，所述氯化溶劑選自三氯甲烷、四氯化碳和/或二氯甲烷，更優(yōu)選二氯甲烷?；蛘撸u化反應(yīng)優(yōu)選在具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇中進(jìn)行，優(yōu)選甲醇。鹵化反應(yīng)優(yōu)選在室溫下發(fā)生。
本發(fā)明的第六個(gè)方面涉及如上所定義的式I化合物的另外的制備方法，所述方法包括 b)將下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)，形成如上所定義的式IV化合物； b)通過(guò)加入基于醛計(jì)0.01-2摩爾當(dāng)量的的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌氧化式IV化合物以形成如上所定義的式II化合物； c)將式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)以原位形成如上所定義的式III化合物；以及 d)將式III化合物與鹵化劑反應(yīng)以形成式I化合物。
可以原位制備式II化合物并且該化合物可直接用于步驟d而無(wú)需進(jìn)一步的分離或純化。因此，此過(guò)程提供了合成式I化合物的高效方法，同時(shí)最大程度地減少了費(fèi)力耗時(shí)的分離和純化步驟。
為此，優(yōu)選使式(II)化合物在二氯甲烷中與金屬乙酸鹽反應(yīng)。此外，鹵化反應(yīng)優(yōu)選在具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇中進(jìn)行，優(yōu)選在甲醇中進(jìn)行。金屬的插入反應(yīng)和鹵化反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
上述的每個(gè)方法均可以提高的產(chǎn)率可重現(xiàn)性地制備所需化合物，例如，提高數(shù)十克，從而可以擴(kuò)大生產(chǎn)，這在以前是不可能的，特別是可以工業(yè)化生產(chǎn)所需產(chǎn)品。
本發(fā)明的第七個(gè)方面涉及制備下式的醛的方法
其中Y如式I化合物所定義，所述方法包括用乙腈活化碳硼烷、與乙酸炔丙氧基芐基酯反應(yīng)以形成醇以及隨后的氧化。優(yōu)選，所述碳硼烷為癸硼烷。
為避免疑問(wèn)，式II、III、IV化合物或所述醛中的基團(tuán)R、M和Y如式I化合物所定義。此外，可以理解，本發(fā)明中所述的一個(gè)或多個(gè)方法可與本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)其他方法結(jié)合以提供制備如本發(fā)明所定義的式I、II、III或IV的化合物的另外的方法。



圖1表明了制備取代的卟啉1，2，3，4，5，6，7，8-八硼-α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二碳硼烷-(12)-1-基-甲氧基)苯基]卟啉合-銅II(也稱為CuTCPBr)的反應(yīng)示意圖。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明 如上定義的式I化合物的制備方法包括如上定義的式III化合物的鹵化反應(yīng)。
式III化合物與鹵化劑在溶劑的溶液中進(jìn)行反應(yīng)，所述溶劑優(yōu)選包括具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇、二氯甲烷、三氯甲烷和/或四氯化碳，或優(yōu)選混合的溶劑系統(tǒng)，例如具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇、二氯甲烷、三氯甲烷和/或四氯化碳中的兩種或多種的混合物?；旌先軇﹥?yōu)選三氯甲烷和四氯化碳。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述溶劑系統(tǒng)優(yōu)選包括二氯甲烷。
溶劑系統(tǒng)另外可包含堿，如有機(jī)堿。適合的堿的例子包括吡啶、醇等。
在式III化合物與鹵化劑在脂肪醇中反應(yīng)的情況下，所述脂肪醇具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子。該脂肪醇可為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇中的一種或多種。優(yōu)選該脂肪醇為甲醇?？梢岳斫?，當(dāng)鹵化反應(yīng)在脂肪醇中進(jìn)行時(shí)，不需要使用有機(jī)堿，如吡啶。
R所代表的鹵素可為F、Cl、Br、I，優(yōu)選為Br。
適合的鹵化劑的例子為F2、Cl2、Br2和I2。特別優(yōu)選的鹵化劑為溴。
如上所述，對(duì)于式I化合物，基團(tuán)R中的一個(gè)或多個(gè)為鹵素，優(yōu)選基團(tuán)R中的兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)為鹵素，最優(yōu)選所有的基團(tuán)R都為鹵素。因此，提供足量的鹵化劑以獲得所需要的鹵化度。優(yōu)選使用足量的鹵化劑以確保式I中的每個(gè)R都代表鹵素。因此，可以提供過(guò)量的鹵化劑以確保式I中的每個(gè)R都代表鹵素。鹵化劑可以8-20當(dāng)量(相對(duì)于式III化合物的量)的量提供，優(yōu)選以9-14當(dāng)量的量提供。
優(yōu)選，將鹵化劑溶液在1分鐘到6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)逐漸加到式III化合物的溶液中，優(yōu)選0.5小時(shí)到3小時(shí)，攪拌所得混合物10分鐘到6小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)到4小時(shí)。
反應(yīng)可在0-80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
優(yōu)選地，加入堿，例如吡啶，然后將所得混合物攪拌2-48小時(shí)。
在式I化合物是由式III化合物與鹵化劑和具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇反應(yīng)形成的情況下，所述鹵化劑優(yōu)選為溴。
可以理解，在鹵化反應(yīng)完成后，應(yīng)該除去任何剩余的鹵化劑或任何鹵化劑的反應(yīng)產(chǎn)物。這種去除可使用本領(lǐng)域所熟知的方法進(jìn)行。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，在形成式I化合物的過(guò)程中生成的溴化氫使用堿除去，優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿，例如1A族金屬的一個(gè)或多個(gè)碳酸氫鹽。
式III化合物是通過(guò)將如上定義的式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)制得，該反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，以形成式III的化合物。
在本發(fā)明中，金屬M(fèi)可選自過(guò)渡金屬或鑭系金屬，如釩(V)、鉻(Cr)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、锝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鉛(Pd)、鈷(Co)、鎘(Cd)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、鉬(Mo)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)、金(Au)、鋇(Ba)、鎢(W)和釓(Gd)。最優(yōu)選的金屬為Cu、Zn、Ni、Pb和Mn。
金屬乙酸鹽優(yōu)選以1-5當(dāng)量(相對(duì)于式II化合物的量)的量提供，更優(yōu)選以1.1-1.5當(dāng)量的量提供。
式III化合物的形成優(yōu)選在二氯甲烷和甲醇的混合物中進(jìn)行。溶劑混合物中二氯甲烷和甲醇的摩爾比率可為10∶1-1∶5?；蛘?，式III化合物的形成可在二氯甲烷中進(jìn)行。在式III化合物是由式II化合物與金屬乙酸鹽在二氯甲烷中反應(yīng)制得的情況下，所述金屬乙酸鹽優(yōu)選為乙酸銅。
反應(yīng)可在10-70℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在15-60℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)可以進(jìn)行0.01-2小時(shí)，優(yōu)選0.1-5小時(shí)。
如上所定義的式II化合物可通過(guò)下述方法制備，該方法包括將具有下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)以形成如上所定義的式IV化合物，其中Y如上所定義。
使用純的吡咯、優(yōu)選新蒸餾的吡咯可以提高產(chǎn)率。優(yōu)選吡咯的純度至少為98％-99.99％，更優(yōu)選純度為99.5％-99.99％。
用于該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑包括二氯甲烷(DCM)和三氯甲烷。
適合的路易斯酸催化劑包括但不限于三氟乙酸、ZnCl2、FeCl2、FeCl3、AIBr3、AICl3、H2SO4、HNO3。優(yōu)選的路易斯酸催化劑為三氟化硼乙醚合物。
反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)氧條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，在加入路易斯酸催化劑之前，將干燥的氮?dú)饬魍ㄈ肴┖瓦量┑娜軇┗旌弦褐幸猿ト亢哿康难酢?br> 攪拌反應(yīng)混合物5分鐘到6小時(shí)，優(yōu)選約1.5小時(shí)。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
此外，反應(yīng)優(yōu)選為無(wú)水反應(yīng)。優(yōu)選地，全部痕量水通過(guò)例如加入活化的分子篩而除去，攪拌所得溶液5分鐘到3小時(shí)，并且/或者在用前干燥溶劑、試劑和玻璃器具。
然后將反應(yīng)混合物用基于醛計(jì)0.01-2摩爾當(dāng)量、優(yōu)選0.1-1摩爾當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)處理?？蓛?yōu)選使用基于醛計(jì)不到1摩爾當(dāng)量的DDQ。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，這樣的量可提高化合物II的產(chǎn)率。優(yōu)選攪拌所得溶液2-72小時(shí)，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
在本發(fā)明中，在制備如上所定義的式II化合物時(shí)，所使用的具有下式

優(yōu)選
的醛，可以按照在Miura，M.等的“Preparation of CarboranylPorphyrins for Boron Neutron Capture Therapy”，Tetrahedron Letters，31，2247-2250，(1990)中所描述的方法分幾步制備，在上式中，Y優(yōu)選為O-CH2-C2HB10H10。
或者，該醛可通過(guò)一個(gè)或多個(gè)如實(shí)施例中所描述的更高產(chǎn)率的方法制備。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述方法獲得的產(chǎn)品。具體地講，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方法獲得的式I、II、III或V化合物或醛。本發(fā)明的化合物、尤其是式I的化合物可用于癌癥的治療，特別是用于X射線活化的藥物治療或光活化的藥物治療。
本發(fā)明每一方面的所有優(yōu)選的實(shí)施方案做適當(dāng)?shù)男薷暮笠部梢詰?yīng)用到所有其他的方面。
下面通過(guò)一個(gè)或多個(gè)非限制性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述 實(shí)施例1 除非另有聲明，所有反應(yīng)在氮?dú)夥障掠诟邷貭t中干燥過(guò)的玻璃器具中進(jìn)行，配以磁力攪拌或頂置攪拌器。所有中間體和產(chǎn)物通過(guò)質(zhì)子NMR(在可能的情況下)、TLC和MALDI TOF質(zhì)譜(在1，8，9-蒽三酚介質(zhì)中)確認(rèn)。
3-炔丙氧基芐醇3的制備
向20.0L法蘭燒瓶中加入3-羥基芐醇(97％，得自Aldrich，903g，7.28mol，1當(dāng)量)的甲醇(MeOH)(9.1L，通過(guò)3A分子篩干燥過(guò))溶液，得到澄清溶液，強(qiáng)力攪拌下向其中緩慢加入甲醇鈉(25％的甲醇溶液，得自Aldrich，1.746L，7.63mol，1.05當(dāng)量)。攪拌10分鐘后，炔丙基氯(70重量％的甲苯溶液，得自Aldrich，542.6g，805ml，7.29mol，1當(dāng)量)在強(qiáng)力攪拌下經(jīng)30分鐘緩慢加入。反應(yīng)混合物回流下加熱40h(將isomantle設(shè)定到76℃，內(nèi)部溫度為64℃)。TLC檢查(10％MeOH的DCM溶液)表明反應(yīng)不完全。但是，仍在此階段對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行處理。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去MeOH，殘留物溶于DCM(10.2L)，得澄清溶液，所得澄清溶液以水洗滌(5.82L×3)，以硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑，得到橙色膠狀的標(biāo)題化合物(706g，60％)。
乙酸3-炔丙氧基芐基酯4的制備
此步驟的起始原料為如上所述的粗品原料，包括炔丙氧基原料3和一些羥基芐基醇2。
向5.0L法蘭燒瓶中加入3(706g，約4.36mol，1當(dāng)量)和乙酸酐(99.5％，得自Fisher，1300ml，1mol)，得澄清溶液。然后非常緩慢地經(jīng)歷30分加入(滴加)硫酸(濃硫酸，98％，150滴，～3ml，催化的)，通過(guò)冰/水浴冷卻至0℃，以控制放熱，得到顏色非常深的反應(yīng)混合物。觀察到的最高內(nèi)部溫度為45℃。加入完成后攪拌反應(yīng)混合物30min，然后在99℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。TLC檢查(硅膠板，DCM作為展開(kāi)劑，用磷鉬酸顯色)表明所有的起始原料都已耗盡。將混合物冷卻至室溫(r.t.)過(guò)夜，得深綠色溶液，強(qiáng)力攪拌下將其傾注于冰水混合物(2.5L水和2.5Kg冰)上。產(chǎn)物用DCM(5.0L×3)萃取，合并的萃取液用水洗滌(3.0L×3)，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得黑色/棕色油狀殘留物。
粗品產(chǎn)物通過(guò)真空蒸餾純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物4(598g，67％；對(duì)于來(lái)自2的兩步驟的合并產(chǎn)率為40％)；bp.＝92-80℃/0.1-0.05mmHg(油浴127-140℃)。
式(4)的化合物可通過(guò)以下改進(jìn)的文獻(xiàn)中記載的方法制備。這個(gè)備選的方法可以更高的產(chǎn)率、更經(jīng)濟(jì)的方式得到(4)，并由該化合物得到其他化合物。
1)用炔丙基溴進(jìn)行乙?；?
該反應(yīng)在6L的反應(yīng)器中進(jìn)行，配以頂置攪拌。
向反應(yīng)器中加入3-羥基苯甲醛(1)(500g，4.09M)，外部溫度設(shè)定在50℃。加入DMF(2 L)，攪拌溶液。分批加入碳酸鉀(848g，6.14M)，監(jiān)測(cè)任何可能的放熱(Tmax 57℃)。溶液變?yōu)榱咙S色。滴加炔丙基溴(550ml，80重量％于甲苯中)1.5hr?？捎^察到輕微的放熱(Tmax 57℃)。
當(dāng)?shù)渭油瓿蓵r(shí)，將溫度升高到60℃1hr，反應(yīng)液變?yōu)榈厣幕鞈乙骸＠鋮s至25℃后，加入水(5L)，產(chǎn)物以甲苯(3L)提取。有機(jī)相用水(2×2L)洗滌以除去殘留的DMF。分離后，真空除去溶劑，得到橙色的油，所述油不經(jīng)進(jìn)一步純化而被使用。
餾出物靜置時(shí)逐漸析出晶體(mpt＜35℃)。
2)用硼氫化鈉還原
反應(yīng)在6L的反應(yīng)器中進(jìn)行，配以頂置攪拌。
反應(yīng)器冷卻至-5℃，加入1L化合物(2)的乙醇溶液，然后加乙醇至3L。充分?jǐn)嚢柘?Tmax 35℃)約分4批次加入硼氫化鈉(50g)。30多分鐘后tlc分析表明全部起始原料都已耗盡。真空下除去乙醇，將殘留的橙色油溶于水(3L)。攪拌下緩慢加入140ml濃鹽酸。水層用2×1.5L的二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
3)與乙酰氯反應(yīng)
反應(yīng)在6L的反應(yīng)器中進(jìn)行，配以頂置攪拌。
向反應(yīng)器中加入得自前述步驟中的(3)(4.09摩爾)在DCM(3L)中的溶液并冷卻至5℃。加入吡啶(500ml)和DMAP(1g)。然后滴加乙酰氯(365ml)，使內(nèi)部溫度不超過(guò)40℃。當(dāng)加入完成時(shí)，室溫下攪拌反應(yīng)液1.5小時(shí)。加入鹽酸水溶液(2N)(200ml)，攪拌反應(yīng)液并進(jìn)行相分離。有機(jī)層用1L碳酸鉀水溶液(10重量％)洗滌，然后用1L鹽水洗滌。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，真空下除去溶劑，得到橙色的油。
重復(fù)反應(yīng)3次，合并產(chǎn)品。油通過(guò)分餾(0.5mm Hg，130℃)純化，得到淺黃色的油(4)(2.4kg)。
乙酸3-(o-閉合型-碳硼烷基甲氧基)芐基酯5的制備
在此反應(yīng)步驟中，起始原料癸硼烷首先與乙腈反應(yīng)，得到反應(yīng)中間體B10H12(CH3CN)2。

此步驟的第二階段涉及活化的硼烷與4的炔基功能基反應(yīng)以得到所需的o-閉合型-碳硼烷亞單位。
向10.0L的法蘭燒瓶中加入癸硼烷(B10H14，得自Katchem，150g，1.23mol，1當(dāng)量)、無(wú)水甲苯(4.5L)，得到澄清無(wú)色的溶液。加入乙腈(得自Aldrich，無(wú)水，150ml)，于室溫、氮?dú)庀聰嚢杷没旌衔?-4h。在進(jìn)行前監(jiān)測(cè)反應(yīng)逸氫的情況。停止逸氫后，加入新蒸餾的乙酸3-炔丙氧基芐基酯4(251g，1.23mol，1當(dāng)量)，于80℃攪拌所得溶液3-4天；反應(yīng)液變?yōu)槲ⅫS色。此時(shí)TLC檢查(硅膠，DCM，PMA或UV顯色)表明幾乎全部的炔4都已被消耗。冷卻混合物至室溫，冰/水浴下緩慢地加入2.61L的濃HCl(26ml)、水(500ml)、丙酮(515ml)和甲醇(1575ml)的混合物，以控制可能的放熱，室溫下攪拌所得的兩相系統(tǒng)16h以完全破壞任何過(guò)量的癸硼烷試劑。分離出甲苯層，水層進(jìn)一步用甲苯(500ml)萃取，合并的有機(jī)層在40℃/40mmHg下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物5(307.0g，77％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
3-(o-閉合型-碳硼烷基甲氧基)芐醇6的制備
此反應(yīng)步驟相當(dāng)容易懂。起始原料5和產(chǎn)物6中的o-閉合型-碳硼烷基甲氧基對(duì)于酸化的反應(yīng)條件是穩(wěn)定的。
攪拌下向乙酸酯5(307.0g，0.953mol，1當(dāng)量)的甲醇(3.5L)的冰凍溶液中滴加濃鹽酸(50.0ml)，室溫下攪拌所得橙色溶液24h直到TLC檢查(硅膠，DCM，UV或PMA顯色)表明所有的起始原料5都已被耗盡。在40℃/40mmHg下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析(1.7Kg硅膠，洗脫劑為1∶1DCM/異己烷)純化，得到醇6(205.2g，產(chǎn)率77％)。
化合物6的備選制備方法簡(jiǎn)述如下 4)硼籠的引入
[注意此步驟中用到的所有溶劑均首先通過(guò)分子篩干燥] 向5L的三頸燒瓶中加入1.7L甲苯并用氮?dú)鉀_刷。于氮?dú)夥障录尤牍锱鹜?200g)。向反應(yīng)物中加入乙腈(200ml)，加熱反應(yīng)液40分鐘到約80℃并在此溫度下維持1小時(shí)。隨著固體形成(可能是癸硼烷∶乙腈復(fù)合物形成)可觀察到氫的選出。
停止加熱反應(yīng)物。將乙酸酯(4)(334.7g)溶于甲苯(200ml)并將溶液的一半加入到攪拌的癸硼烷復(fù)合物中。繼續(xù)攪拌使固體溶解。先冷卻到76℃，可觀察到放熱反應(yīng)使溫度升到81℃。加入余下的乙酸酯溶液并重新加熱。使用100ml甲苯將殘留的乙酸酯洗滌到反應(yīng)容器中。繼續(xù)加熱43小時(shí)，其后沒(méi)有起始原料剩下。冷卻反應(yīng)物，真空下除去溶劑，得作為橙色油的粗品(655g)。
此產(chǎn)物可直接用于下步反應(yīng)。
4)乙?；某?
將得自上一步驟的粗品溶于2.5L甲醇中并在室溫(25℃)下攪拌，監(jiān)測(cè)氫氣的逸出。當(dāng)觀察不到氣體逸出時(shí)(2-3h)，將反應(yīng)物用冰浴冷卻并小心加入濃鹽酸(65ml)?？捎^察到溫度升高到30℃。4小時(shí)后通過(guò)tlc顯示反應(yīng)幾乎完成。繼續(xù)攪拌過(guò)夜。
24小時(shí)后，真空下于30℃除去甲醇。當(dāng)除去約2L甲醇時(shí)，加入甲苯(1L)，除去殘留甲醇。溶液通過(guò)硅膠過(guò)濾，用二氯甲烷洗脫硅膠直到分離(tlc分析)全部產(chǎn)品。
除去溶劑，粗品原料通過(guò)色譜法使用二氯甲烷作為溶劑純化。純化的產(chǎn)品的產(chǎn)量為204g，另外得到50g混合流分，可用其他混合材料再進(jìn)行色譜。
化合物6也可通過(guò)以下簡(jiǎn)述的方法制備。該方法可更直接地合成本發(fā)明的化合物。本方法涉及硼籠向如下所示的醛的直接加成。

將癸硼烷(50g)在氮?dú)庀氯苡诩妆?450ml)。加入乙腈(50ml)，在80℃加熱混合物3h。加入溶于甲苯(50ml)中的醛(64g)，加熱混合物40h(無(wú)起始原料)。真空下除去溶劑，殘留物在甲醇中回流下加熱8h以破壞硼烷殘留物。除去溶劑，產(chǎn)品用二氯甲烷作為溶劑經(jīng)色譜法分離。

流分1 9.3g，含有較高Rf值的硼烷殘留物 流分2 56.7g，主要流分 流分3 2.3g，含有較低Rf值的硼烷殘留物 通過(guò)HPLC表明，產(chǎn)品與通過(guò)替代的方法得到的產(chǎn)品是相同的。
于回流下，將癸硼烷(2.25g)在15ml HPLC級(jí)的乙腈中加熱3h(混懸的固體)。加入化合物4(3.7g)的乙腈溶液(10ml)。加熱混合物8h(起始原料完全消耗)，冷卻，除去溶劑。殘留物溶于二氯甲烷并通過(guò)硅膠過(guò)濾，用大約100ml二氯甲烷洗脫。
除去溶劑得4.2g粗品。
乙腈的使用可加快癸硼烷和化合物4之間的反應(yīng)。這種加快是出乎意料的，并對(duì)本發(fā)明化合物的制備提供了明顯的益處和先進(jìn)性。
3-(o-閉合型-碳硼烷基甲氧基)苯甲醛7的制備
該步驟是相對(duì)常規(guī)的步驟，產(chǎn)物醛7的產(chǎn)率相當(dāng)高(～90％)。此步驟中一個(gè)重要的因素是必須在嚴(yán)格無(wú)水的條件下進(jìn)行氧化否則會(huì)失敗。
向冰凍的氯鉻酸吡啶(PCC，244.6g，1.135mol，1.55當(dāng)量)的無(wú)水DCM(750ml)溶液中滴加醇6(205.0g，0.732mol，1當(dāng)量)的無(wú)水DCM(1.5L)溶液，于室溫下攪拌所得混合物4.5h。TLC檢查表明(硅膠，DCM，UV或PMA顯色)，全部的醇6都已被消耗。通過(guò)硅膠填料(1.5kg硅膠)過(guò)濾混合物，濾餅用DCM洗滌。然后將濾液蒸干，得到為無(wú)色固體的產(chǎn)物7(187g，產(chǎn)率92％)。
合成化合物7的備選的更高產(chǎn)率的不需氧化的方法簡(jiǎn)述如下 步驟A 于回流下，在50ml乙腈中加熱癸硼烷(12.2g，0.1mole)5h。溶劑的量減至約50％并用75ml無(wú)水甲苯代替。加入乙酸炔丙基酯(19.8g，0.2mole)，于80-90℃加熱混合物36h。溶劑和過(guò)量的試劑通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。殘留物溶于50ml甲醇，加入5ml濃鹽酸。放置過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑至體積減小，加入甲苯(100ml)，該甲苯溶液用10％碳酸鉀洗滌。除去溶劑后，將殘留物溶于小體積的二氯甲烷中并通過(guò)短硅膠柱，用二氯甲烷洗脫。除去溶劑后，得12.9g產(chǎn)物。
將醇溶于二氯甲烷(60ml)中。加入吡啶(12ml，2當(dāng)量)，冷卻混合物到0-5℃。加入甲磺酰氯(7.1ml，1.25當(dāng)量)并攪拌混合物5小時(shí)，然后于室溫下再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用100ml 2M的HCl淬滅，分離各層，有機(jī)層用水洗滌并干燥。除去溶劑后，粗的殘留物在90-100℃用3-羥基苯甲醛(12.2g，1.3當(dāng)量)、碳酸鉀(20g)在DCM(60ml)中處理8h。將混合物倒入水(250ml)中并用甲苯(100ml然后50ml)萃取。合并的甲苯萃取液用50ml 10％的碳酸鉀溶液洗滌，然后用水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑得化合物7(18.9g)。如果需要，此化合物可通過(guò)從二異丙醚中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
(α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二硼烷(12)-1-基甲氧基)-苯基]卟啉8的制備
向配有頂置攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口/出口的10L法蘭燒瓶中加入醛7(163g，0.586 mol，1當(dāng)量)、無(wú)水DCM(8.0L)和新蒸餾的吡咯(39.26g，0.586mol，1當(dāng)量)，向反應(yīng)混合物中鼓泡通入干燥的氮?dú)饬?4min以除去全部痕量的氧。加入三氟化硼乙醚合物(3.52ml)，室溫下攪拌所得溶液1.5h，呈現(xiàn)紅/棕色。TLC(硅膠，1∶1 DCM/異己烷)表明所有的7都已被消耗。加入活化的4A的分子篩(106g)以除去所有痕量的水，攪拌所得溶液30min。然后用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ，101g，0.44mol，0.76當(dāng)量)處理反應(yīng)混合物并于室溫下攪拌20h。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去分子篩，產(chǎn)品裝載于硅膠柱(1.0Kg硅膠，1∶1 DCM/異己烷至100％DCM，梯度)。當(dāng)進(jìn)行洗脫時(shí)粗品在柱上沉淀出來(lái)，因此需要使用甲醇(6×10.0L)從硅膠上萃取/洗滌產(chǎn)品。通過(guò)過(guò)濾和濃縮甲醇萃取物/洗滌物對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分離，得到60.9g(產(chǎn)率32％)輕微不純的卟啉8。此原料與試驗(yàn)性反應(yīng)的產(chǎn)物合并，得到71.4g的卟啉8。
α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二碳硼烷(12)-1-基甲氧基]苯基]-卟啉合-銅(II)9的制備
銅化反應(yīng)于室溫下在DCM和甲醇的混合溶劑系統(tǒng)中順利地進(jìn)行，幾乎定量地得到產(chǎn)物。
乙酸銅(II)(55.6g)與無(wú)水甲醇(5.54L)混合，加熱混合物到50℃20h，得藍(lán)色澄清溶液，冷卻所述溶液至室溫，然后將該溶液加入攪拌的深紫色的卟啉8(71.4g，54.79mmol)的DCM(2.79L)溶液中。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物10min，呈現(xiàn)深紅色，TLC(硅膠，1∶1 DCM/異己烷)表明8已完全被消耗。在30℃/40mmHg下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將深紅色溶液濃縮至一半體積，然后用DCM(2.0L)稀釋。所得溶液通過(guò)硅膠填料(2×1.5kg)，用DCM洗脫，得9的溶液。蒸發(fā)溶劑得64.6g(產(chǎn)率86％)9。
1，2，3，4，5，6，7，8-八溴-α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二-碳十二碳硼烷(12)-1-基甲氧基)苯基]卟啉合-銅(II)的制備
于室溫下，用1h將溴(229g，73.5ml，1.43mol)的四氯化碳和無(wú)水氯仿(各1.2L)的混合物的溶液滴加到攪拌的卟啉9(64.6g，47.32mmol)的氯仿/CCl4(各6.0L)溶液中，攪拌所得溶液4h。加入吡啶(193ml，188.5g，2.38mol)，于室溫下進(jìn)一步攪拌所得混合物20h。TLC(硅膠，1∶1 DCM/異己烷)表明所有的起始原料都已被消耗。然后加入Na2S2O5的20％的水溶液(2.7L)，強(qiáng)力攪拌混合物～10min以破壞任何過(guò)量的溴?；衔镉盟?2.7L)稀釋，繼續(xù)攪拌10min。分離有機(jī)相和水相。有機(jī)相用水(2.7L)洗滌，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾、于30℃/40mmHg蒸發(fā)溶劑得到深色殘留物。該產(chǎn)物通過(guò)硅膠填料(1.3Kg)(1∶1 DCM/異己烷洗脫)純化，得到為非常深的綠色固體的10(71g，75％)。質(zhì)譜(MALDI-TOF LD+在1，8，9-蒽三酚中)分析顯示具有所預(yù)料的分子離子模式。
使用一鍋法制備式I化會(huì)物 提供以下實(shí)施例作為以上方法的非限定性的例子 細(xì)粉狀的乙酸銅130mg(1.4當(dāng)量)和α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二碳硼烷(12)-1-基甲氧基)-苯基]卟啉0.65g(0.5mmo1)在二氯甲烷(23ml)中快速攪拌大約2小時(shí)，或者直到通過(guò)HPLC分析顯示反應(yīng)完全。在約20℃的溫度下向上述反應(yīng)液中加入3.6ml新制備的10％溴在HPLC級(jí)的甲醇(14當(dāng)量)中的溶液。當(dāng)PP 200形成時(shí)，混合物的顏色逐漸變深。約8h后，通過(guò)HPLC分析表明反應(yīng)已完全。加入碳酸氫鈉(2.5g)，攪拌混合物10分鐘?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土填料過(guò)濾，用二氯甲烷(50ml)洗滌。
除去溶劑和過(guò)量的溴，保持溫度低于30℃。將殘留物溶于最小量的二氯甲烷中，并通過(guò)硅膠填料純化，用二氯甲烷洗脫。在除去溶劑和高真空處理后，得0.95g產(chǎn)物，其與前述方法得到的產(chǎn)物具有相似的純度。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
其中M為單光子發(fā)射可斷層攝影成像的射電金屬和/或順磁性金屬，R為氫或鹵素，前提是至少一個(gè)R為鹵素，Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包?br> 將式III化合物
與鹵化劑反應(yīng)以形成式I化合物。
2.如權(quán)利要求1定義的制備式I化合物的方法，所述方法包括
將式III化合物與鹵化劑在具有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇中反應(yīng)。
3.權(quán)利要求2所要求保護(hù)的方法，其中脂肪醇為甲醇。
4.如權(quán)利要求1所定義的制備式I化合物的方法，所述方法包括將式III化合物與鹵化劑在三氯甲烷和四氯化碳的溶劑系統(tǒng)中反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述金屬為Cu。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中鹵化劑為溴。
7.權(quán)利要求1至6中所要求保護(hù)的方法，其中提供的鹵化劑的量為8-20當(dāng)量。
8.制備式III化合物的方法
其中M為單光子發(fā)射可斷層攝影成像的射電金屬和/或順磁性金屬，Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包括將式II化合物
與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)，以形成式III化合物。
9.如權(quán)利要求8所定義的制備式III化合物的方法，所述方法包括
將式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽在二氯甲烷或二氯甲烷與甲醇的混合物中反應(yīng)。
10.權(quán)利要求8至9中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其中提供的金屬乙酸鹽的量為1-5當(dāng)量。
11.制備式I化合物的方法
其中M為單光子發(fā)射可斷層攝影成像的射電金屬和/或順磁性金屬，R為氫或鹵素，前提是至少一個(gè)R為鹵素，Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜椋琌(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包?br> a)將式II化合物
與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)以形成式III化合物，
以及
b)將式III化合物與鹵化劑反應(yīng)以形成式I化合物。
12.制備式I化合物的一鍋法，該方法包括如權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述在原位形成式III化合物，然后權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述在原位鹵化所形成的式III化合物。
13.制備式II化合物的方法
其中Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包?br> a)將下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)以形成式IV化合物；
以及
b)通過(guò)加入基于醛計(jì)0.1-1摩爾當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌氧化式IV化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中吡咯的純度至少為98％-99.99％，優(yōu)選為新蒸餾的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的方法，其中在步驟a)之后和在步驟b)之前除去所有痕量的水。
16.制備式II化合物的方法
其中Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法通過(guò)加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌將式IV化合物氧化
17.制備式IV化合物的方法
其中Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)mC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包括將下式的?br> 與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)。
18.制備式III化合物的方法
其中M為單光子發(fā)射可斷層攝影成像的射電金屬和/或順磁性金屬，Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，所述方法包?br> a)將下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)以形成式IV化合物
b)通過(guò)加入基于醛計(jì)0.1-2摩爾當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰苯醌氧化式IV化合物以形成式II化合物
以及
c)將式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)，以形成式III化合物。
19.制備式I化合物的方法
其中M為單光子發(fā)射可斷層攝影成像的射電金屬和/或順磁性金屬，R為氫或鹵素，前提是至少一個(gè)R為鹵素，Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜椋龇椒ò?br> a)將下式的醛
與吡咯在路易斯酸催化劑的存在下反應(yīng)以形成式IV化合物
b)通過(guò)加入基于醛計(jì)0.1-2摩爾當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰苯醌氧化式IV化合物以形成式II化合物
c)將式II化合物與金屬M(fèi)的乙酸鹽反應(yīng)，以形成式III化合物
以及
d)將式III化合物與鹵化劑在混合溶劑、優(yōu)選三氯甲烷和四氯化碳的混合物中反應(yīng)，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，以形成式I化合物。
20.如權(quán)利要求19所要求保護(hù)的制備式I化合物的方法，其中在步驟
c)中制備的式III化合物直接被用于步驟d)中形成式I化合物。
21.如權(quán)利要求1-8、11、12、19和20中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的制備式I化合物的方法，其中M為Cu，每個(gè)R為溴且Y為間-O-CH2-C2HB10H10。
22.制備下式的醛的方法
其中Y如式I化合物所定義，所述方法包括用乙腈活化碳硼烷、與乙酸炔丙氧基芐基酯反應(yīng)以形成醇并隨后氧化。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-8、11、12、19、20和21中任一項(xiàng)的方法制備的式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了制備式I化合物及中間體化合物的方法，在式I中，M為單光子發(fā)射可斷層攝影成像的射電金屬(radiometal)和/或順磁性金屬，R為氫或鹵素，前提是至少一個(gè)R為鹵素，Y選自鄰、間或?qū)ξ坏腛(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n為0或從1至20的整數(shù)，O(CH2)nC2HB9H10為巢形的鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜?，O(CH2)nC2HB10H10為鄰、間或?qū)ξ坏奶寂鹜椤?br> 文檔編號(hào)C07D487/22GK101098713SQ200580045988
公開(kāi)日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2005年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者P·S·伯里, K-D·李, A·D·本瑟姆, B·C·M·帕特爾 申請(qǐng)人:普賽梅醫(yī)藥有限公司