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3-[5'-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2'-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊...的制作方法

文檔序號:3475989閱讀:297來源:國知局
專利名稱:3-[5'-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2'-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及下式3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇的制備方法 本申請人在專利WO 03/050067中已描述上式化合物3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇,它們在人藥品中的用途。
在這個專利申請中,分17個步驟合成出3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇。在這種合成時產(chǎn)生的大多數(shù)中間體采用硅膠柱色譜法進行純化,因此使其大規(guī)模生產(chǎn)這種產(chǎn)品變得很困難。
另外,由于步驟數(shù)很多,這種合成的總產(chǎn)率是非常低的,低于0.5%,生產(chǎn)時間也非常長。
在本發(fā)明中,本發(fā)明人研制3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇的新制備方法,該方法按照

圖1的流程分四步進行,因此能夠克服前面提到的問題。
因此,本發(fā)明涉及3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇的制備方法,其特征在于該方法包括下述步驟
a)1-(4-羥基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成三氟甲烷磺酸4-丙?;?2-n-丙基-苯基酯,接著就地與2-乙基-5-甲氧基-苯基-硼酸進行Suzuki類反應(yīng);b)使用過量的吡啶鹽通過加熱使1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮去甲基化;c)通過與溴化乙基鎂或乙基鋰的反應(yīng),將1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇;d)6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇與4-溴甲基-鄰苯二甲酸二甲酯縮合,接著就地與硼氫化鋰進行還原反應(yīng)。
更確切地,本發(fā)明的方法包括下述詳細(xì)步驟-在上述方法第一個步驟(步驟a)或圖1)的101是在三乙胺(NEt3)存在下,通過三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)的作用,將1-(4-羥基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮(根據(jù)Demerseman等人《Bull.Soc.Chim.Fr.》;1963;2559-2562或Stoughton;Baltzly;Bass.《J.Am.Chem.Soc.》;56;1934;2007制備的)轉(zhuǎn)化成三氟甲烷磺酸4-丙?;?2-n-丙基-苯基酯衍生物,接著在K2CO3和催化量的PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4存在下,就地與2-乙基-5-甲氧基-苯基硼酸(根據(jù)專利申請FR2863613描述的方法制備的)進行Suzuki類縮合的“一罐”反應(yīng)。
在例如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑,例如甲苯的芳族溶劑,例如異丙醚的醚溶劑,例如氯仿的含鹵素溶劑,例如戊烷、己烷或庚烷的鏈烷溶劑中進行這個“一罐”反應(yīng)。這個反應(yīng)優(yōu)選使用的溶劑是DMF和/或甲苯。
這個反應(yīng)在溫度5-140℃,優(yōu)選地在120℃下進行。
這個反應(yīng)使用催化劑PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4的量可以是以1-(4-羥基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮量計0.001-0.05摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地,應(yīng)使用0.01-0.05摩爾當(dāng)量的PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4。
-在上述第二個步驟(步驟b)或圖1)的102中,1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮與吡啶鹽進行去甲基化反應(yīng)。這個反應(yīng)不使用溶劑而在溫度80-200℃,優(yōu)選地在170℃下進行。這個反應(yīng)使用的吡啶鹽可以是鹽酸鹽、溴酸鹽(bromhydrate)或碘酸鹽(iodhydrate),可以是1-10摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地應(yīng)使用5摩爾當(dāng)量。
-上述第三個步驟(步驟c)或圖1)的103是通過與溴乙基鎂或乙基鋰的反應(yīng)將1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成新化合物,6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇。
這個反應(yīng)優(yōu)選使用的溶劑是例如乙醚、叔丁基二甲醚或四氫呋喃的醚。
這個反應(yīng)在溫度-20℃至20℃,優(yōu)選地在0℃下進行。
這個反應(yīng)使用溴乙基鎂或乙基鋰的量是2-5摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地應(yīng)使用2.2摩爾當(dāng)量。
-在下述步驟(步驟d)或圖1)的104中,在碳酸鉀(K2CO3)存在下,在四氫呋喃中回流時,6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇與4-溴甲基-鄰苯二甲酸二-甲酯(préparé根據(jù)與E.H.White,D.F.Roswell和O.C.Zafiriou在《J.Org.Chem.》,34(8),2462-2468,1969中與J.W.Leon,M.Kawa和J.M.J.Frechet在《J.Amer.Chem.Soc,》,118,8847-8859,1996中描述的類似方法制備的)進行縮合。然后,通過添加硼氫化鋰(LiBH4),然后加熱到四氫呋喃回流,就地還原這兩個羧酸官能。
第一個反應(yīng)可以在碘化鉀存在下用相轉(zhuǎn)移劑(例如Aliquat 336或四丁基溴化銨)進行催化。
本發(fā)明還涉及新化合物,具有下述結(jié)構(gòu)的6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇 及其制備方法。
本發(fā)明還涉及通過與溴乙基鎂或乙基鋰的反應(yīng),將1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇的方法。
這個反應(yīng)優(yōu)選使用的溶劑是例如乙醚、叔丁基二甲醚或四氫呋喃的醚。
這個反應(yīng)在溫度-20℃至20℃,優(yōu)選地在0℃下進行。這個反應(yīng)使用溴乙基鎂或乙基鋰的量是2-5摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地應(yīng)使用2.2摩爾當(dāng)量。
處理后,6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇在異丙醚或二氯甲烷中結(jié)晶,因此能夠得到這種產(chǎn)物,其純度高于99%。
本發(fā)明還涉及6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇在制備3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇中的用途。
作為沒有任何限制性特征的實施例,下面描述制備3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇的方法。
實施例1制備3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇。
1)1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮在氮氣下,往4升反應(yīng)器中裝入203g 1-(4-羥基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮和1升甲苯。將該介質(zhì)冷卻到-5℃,然后快速添加176mL三乙胺,然后在-5℃至+1℃下在1小時內(nèi)添加196mL三氟甲烷磺酸酐。攪拌30mn后,加入1升2M K2CO3溶液,再加入190g 2-乙基-5-甲氧基-苯基-硼酸在610mL二甲基甲酰胺中的溶液。添加12g四(三苯基膦)鈀(0),該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流2h?;氐绞覝睾?,該反應(yīng)介質(zhì)用飽和NH4Cl溶液洗滌三次,每次610mL,然后用610mL水洗滌。真空蒸發(fā)該有機相中的溶劑。將得到的粗制產(chǎn)物溶于1個體積的二氯甲烷中,它沉積在3倍重量的二氧化硅上。使用16個體積的二氯甲烷洗脫。蒸去溶劑后,得到335g 1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮(淡褐灰色油;產(chǎn)率100%)。
2)1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮往圓底燒瓶中加入413g(1.33摩爾)1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮和768g(6.64摩爾)吡啶鹽酸鹽。在攪拌下,該混合物在160-170℃加熱4小時。讓其反應(yīng)介質(zhì)回到100-110℃,再添加800ml水。將該混合物冷卻到30℃,用1.6升乙酸乙酯提取。傾析后,含水相用600ml乙酸乙酯提取。有機相合并,用水洗滌兩次,每次800ml。減壓蒸發(fā)后,得到410g 1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮,呈油狀。
3)6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇往反應(yīng)器中加入370g(1.248摩爾)1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮在3.7升四氫呋喃中的溶液。往冷卻到-10℃的這種溶液,緩慢倒入915ml 3M溴乙基鎂在乙醚中的溶液。加完后,該反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?小時,然后轉(zhuǎn)移到5升2.5摩爾氯化銨水溶液中。該有機相進行傾析,用水洗滌兩次,每次800ml。在低真空蒸發(fā)后,該殘留物用2.75升二氯甲烷進行回流溶解。讓該介質(zhì)在攪拌下回到室溫,然后再冷卻到5℃。過濾晶體,再真空干燥。得到260g(64%)6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇。
熔點130℃1H RMN(DMSO d6)(ppm)0.67-0.74,m;9H,0.9,t,3H;1.38,m,2H;1.71-1.77,m,4H;2.13-2.35,m,4H;4.48,s,1H;6.45,d,1H,6.70,dd,1H;6.94,d,1H;7.07,d,1H;7.18,dd,1H;7.26,s,1H;9.16,s,1H。
4)13-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯基-]-戊-3-醇往配備機械攪拌的圓底燒瓶中,加入在400ml四氫呋喃中的40g(0.123摩爾)6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇,37g(0.129摩爾)4-溴-甲基-鄰苯二甲酸二甲酯,17.8g(0.129摩爾)碳酸鉀,500mg Aliquat 336和100mg碘化鉀。該反應(yīng)混合物加熱回流6小時?;氐绞覝睾螅址萏砑?g(0.184摩爾)硼氫化鋰。再加熱4小時。讓其介質(zhì)回到室溫,然后緩慢轉(zhuǎn)移到600ml冰水中。攪拌兩小時后,該有機相用100ml乙酸乙酯提取,用水洗滌兩次,每次200ml。該有機相在低真空下蒸發(fā),其殘留物在50℃溶于異丙醚/乙醇混合物中。
攪拌一夜后,這些晶體進行過濾,再真空干燥。得到41.6g(71%)3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯基-]-戊-3-醇。
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)的3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇制備方法 其特征在于它包括下述4個步驟a)1-(4-羥基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成三氟甲烷磺酸4-丙?;?2-n-丙基-苯基酯,接著與2-乙基-5-甲氧基-苯基-硼酸反應(yīng);b)使用過量的吡啶鹽,通過加熱使1-(2′-乙基-5′-甲氧基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮去甲基化;c)通過與溴乙基鎂或乙基鋰的反應(yīng),使1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇;d)6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇與4-溴甲基-鄰苯二甲酸二甲酯縮合,接著就地與硼氫化鋰進行還原反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于步驟a)的反應(yīng)是在三乙胺(NEt3)存在下,通過三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)的作用,將1-(4-羥基-3-丙基-苯基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成三氟甲烷磺酸4-丙?;?2-n-丙基-苯基酯衍生物,接著與2-乙基-5-甲氧基-苯基硼酸進行Suzuki類縮合的反應(yīng),其特征還在于在K2CO3、催化量的PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4存在下,在例如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑,例如甲苯的芳族溶劑,例如異丙醚的醚溶劑,例如氯仿的含鹵素溶劑,例如戊烷、己烷或庚烷的鏈烷溶劑中就地進行所述的步驟a)的反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于步驟a)的反應(yīng)是在溫度5-140℃下進行的;其特征還在于PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4的催化量是0.01-0.05摩爾當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于步驟b)的吡啶鹽選自吡啶的鹽酸鹽、溴酸鹽或碘酸鹽,其濃度可以是1-10摩爾當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于步驟b)的吡啶鹽使用濃度是5摩爾當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于在沒有溶劑時進行步驟b)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于在溫度80-200℃下進行步驟b)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于在溫度170℃下進行步驟b)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于步驟c)是在例如乙醚、叔丁基二甲醚或四氫呋喃的溶劑存在下通過與溴乙基鎂或乙基鋰的反應(yīng)將1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮轉(zhuǎn)化成6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于步驟d)是在碳酸鉀(K2CO3)存在下,在四氫呋喃中回流時,6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇與4-溴甲基-鄰苯二甲酸二-甲酯進行縮合;然后,通過添加硼氫化鋰(LiBH4),然后加熱到四氫呋喃回流,就地還原這兩個羧酸官能團。
11.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇
12.具有下述結(jié)構(gòu)的6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇的制備方法 其特征在于在溶劑存在下,通過加入溴乙基鎂或乙基鋰,由1-(2′-乙基-5′-羥基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基)-丙-1-酮得到該化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,其特征在于使用的溶劑是醚,例如乙醚、叔丁基二甲醚或四氫呋喃。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求12或13所述的方法,其特征在于在溫度-20℃至20℃下進行這個反應(yīng)。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求12-14中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于在溫度0℃下進行這個反應(yīng)。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求12-15中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于溴乙基鎂或乙基鋰的量可以是2-5摩爾當(dāng)量。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求12-16中任一項權(quán)利要求所述的方法,其特征在于溴乙基鎂的量是2.2摩爾當(dāng)量。
18.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯-3-醇 在制備3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-[5′-(3,4-雙-羥基甲基-苯甲氧基)-2′-乙基-2-丙基-聯(lián)苯-4-基]-戊-3-醇以及新化合物6-乙基-4′-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2′-丙基-聯(lián)苯基-3-醇的新制備方法,它在所述方法中用作合成中間體。
文檔編號C07C39/15GK101068778SQ200580039727
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日
發(fā)明者E·特拉諾瓦, S·達弗, C·馬蒂, J·-C·帕斯卡爾 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司
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