專利名稱：(4e)－5－氯－2－異丙基－4－戊烯酸酯及其旋光物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為農(nóng)藥或藥物的中間體使用的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯及其旋光物的制備方法。
背景技術(shù)：
對于可作為農(nóng)藥或藥物的中間體使用的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯及其類似物的有效的合成方法，本申請人報道了以下方法。
在非質(zhì)子性溶劑的存在下，使丙二酸二烷基酯和堿反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)獲得下式(2)表示的化合物。接著，在非質(zhì)子性溶劑的存在下，使該式(2)表示的化合物與堿反應(yīng)，再使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得下式(3)表示的化合物。然后，通過該式(3)表示的化合物的脫烷氧羰基化獲得下式(4)表示的化合物的方法(參照專利文獻1)。
專利文獻1國際公開第04/52828號文本發(fā)明的揭示本發(fā)明者為了能夠使前述制備方法成為更有效的制備方法進行了認真地探討。例如，為了從含有式(3)表示的化合物或式(4)表示的化合物的反應(yīng)液分離出這些化合物，在該反應(yīng)液中添加水，但溶劑會與水混合，導致無法對溶劑進行回收和再利用。另外，用于分離的處理操作會造成收率下降，特別是作為后處理的添加水的操作導致了目的化合物和溶劑一起移入水層，造成收率下降。
本發(fā)明的課題是提供能夠更有效地且以高收率制備(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯及其旋光物的方法。
本發(fā)明者通過在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施由式(2)表示的化合物獲得式(3)表示的化合物的反應(yīng)和脫烷氧羰基化反應(yīng)，找到了能夠完成上述課題的方法。
即，本發(fā)明提供下述發(fā)明。
(1)下式(4)表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在非質(zhì)子性溶劑(II)的存在下，使下式(2)表示的化合物與堿(II)反應(yīng)，然后在同一反應(yīng)容器內(nèi)使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得下式(3)表示的化合物，接著在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施用氫原子取代該下式(3)表示的化合物的-COOR部分的一方的反應(yīng)，式中的R表示低級烷基或芳烷基。
(2)上述(1)記載的制備方法，其中，由式(3)表示的化合物獲得式(4)表示的化合物的反應(yīng)在從與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)而得的反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(II)后實施。
(3)上述(2)記載的制備方法，其中，由式(3)表示的化合物獲得式(4)表示的化合物的反應(yīng)在利用前段反應(yīng)生成的鹽的存在下實施。
(4)上述(1)～(3)中任一項記載的制備方法，其中，式(2)表示的化合物是在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使下式(1)表示的化合物與堿(I)反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)而得的化合物，式中的R表示低級烷基或芳烷基。
(5)上述(4)記載的制備方法，其中，式(2)表示的化合物和堿(II)的反應(yīng)在從與異丙基鹵反應(yīng)而得的反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)后實施。
(6)上述(4)或(5)記載的制備方法，其中，實施了獲得式(2)表示的化合物的反應(yīng)后，在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施獲得式(3)表示的化合物的反應(yīng)。
(7)上述(4)～(6)中任一項記載的制備方法，其中，堿(I)和堿(II)為相同的堿。
(8)上述(4)～(7)中任一項記載的制備方法，其中，非質(zhì)子性溶劑(I)和非質(zhì)子性溶劑(II)為相同的溶劑。
(9)下式(4)表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，實施下述工序(a’)、工序(b’)及工序(c’)，工序(a’)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使下式(1)表示的化合物與式M1OR1表示的堿金屬醇鹽(I)反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)，獲得含下式(2)表示的化合物的反應(yīng)生成物，接著從該反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)的工序，
工序(b’)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使工序(a’)獲得的該式(2)表示的化合物與前述堿金屬醇鹽(I)反應(yīng)，然后使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得含下式(3)表示的化合物的反應(yīng)生成物，接著從該反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)的工序，工序(c’)在式M1Cl表示的氯化堿金屬的存在下，實施用氫原子取代工序(b’)獲得的式(3)表示的化合物中的-COOR部分的一方的反應(yīng)的工序， 上述各式中的M1表示Na或K，R1表示低級烷基，R表示低級烷基或芳烷基。
(10)上述(9)記載的制備方法，其中，工序(c’)是通過在工序(b’)生成的式M1Cl表示的氯化堿金屬的存在下、且不另外添加該氯化堿金屬的條件下、并且在水的存在下加熱工序(b’)獲得的式(3)表示的化合物而實施的工序，上述式中的M1如前所述。
(11)下式(5a)表示的化合物及/或下式(6a)表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，對通過上述(1)～(10)中任一項記載的制備方法獲得的下式(4)表示的化合物進行光學離析，式中的R如前所述。
(12)下式(5b)表示的化合物及/或下式(6b)表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，對通過上述(1)～(10)中任一項記載的制備方法獲得的下式(4)表示的化合物的旋光異構(gòu)體的一方進行光學離析，式中的R表示低級烷基或芳烷基。
(13)下式(5a)表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，使式ROH表示的化合物與通過上述(12)記載的制備方法制得的式(5b)表示的化合物反應(yīng)，式中的R表示低級烷基或芳烷基。
(14)上述(11)～(13)中任一項記載的制備方法，其中，光學離析通過使酶作用于下式(4)表示的化合物而實施。
利用本發(fā)明的制備方法，能夠有效地制備可作為農(nóng)藥或藥物的中間體使用的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯。即，可對用于4級化反應(yīng)及脫烷氧羰基化反應(yīng)的溶劑進行回收和再利用，減少廢水和廢液。此外，與以往的方法相比可使反應(yīng)速度和收率有所提高。
通過對利用前述方法獲得的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯進行光學離析，能夠以高收率及高對映體過剩率獲得可作為農(nóng)藥或藥物的中間體使用的(S)-(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯。
實施發(fā)明的最佳方式本說明書中，也將“式(1)表示的化合物”記為“化合物(1)”。對于其它式表示的化合物也同樣如此。另外，如無特別限定，壓力以絕對壓表示。
本說明書所述的制備方法大致可以下式表示，但本發(fā)明并不限定于下式。式中，R表示低級烷基或芳烷基(下同)。
上述制備工序由下述工序(a)～(d)組成。
工序(a)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使化合物(1)和堿(I)反應(yīng)，再使其與異丙基鹵反應(yīng)，獲得化合物(2)的工序。
工序(b)在非質(zhì)子性溶劑(II)的存在下，使化合物(2)和堿(II)反應(yīng)，然后在同一反應(yīng)容器內(nèi)使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得化合物(3)的工序。
工序(c)在與實施工序(b)的反應(yīng)容器同一容器內(nèi)，通過用氫原子取代化合物(3)中的-COOR部分的一方(脫烷氧羰基化)，獲得化合物(4)的工序。
工序(d)獲得化合物(4)的旋光物的工序，進行光學離析，獲得化合物(5)及/或化合物(6)的工序。
式中的*表示碳原子為不對稱碳原子，化合物(5)中的該不對稱碳原子的絕對配置和化合物(6)中的該不對稱碳原子的絕對配置互不相同，一方為R另一方為S(下同)。
本發(fā)明中的R表示低級烷基或芳烷基。
低級烷基表示碳數(shù)1～4的烷基，該基團可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基及叔丁基等。
芳烷基表示被芳基取代的低級烷基，優(yōu)選被1或2個芳基取代的低級烷基。作為芳基，可例舉苯基、1-萘基或2-萘基。此外，該芳基的環(huán)上可具有1個或2個以上的取代基。作為取代基，優(yōu)選低級烷基。作為芳烷基，可例舉苯甲基、二苯基甲基等。
R優(yōu)選低級烷基，特好為甲基。
作為堿(I)和堿(II)，可分別使用金屬氫化物、金屬醇鹽、二異丙基胺基鋰(LDA)、六甲基二硅基胺基鋰、吡啶、三乙胺、無機堿等。
從反應(yīng)性和操作性良好，成本較低的角度考慮，作為堿(I)，優(yōu)選采用式M1OR1(M1表示Na或K，R1表示低級烷基)表示的金屬醇鹽，作為堿(II)，優(yōu)選采用式M2OR2(M2表示Na或K，R2表示低級烷基)表示的金屬醇鹽，堿(I)和堿(II)最好相同。
作為式M1OR1表示的金屬醇鹽及式M2OR2表示的金屬醇鹽，可分別例舉甲醇鈉(CH3ONa)、乙醇鈉(C2H5ONa)、叔丁醇鈉(t-C4H9ONa)及叔丁醇鉀(t-C4H9OK)等，可以較低的價格從市場購買的CH3ONa、C2H5ONa.
這些金屬醇鹽可以粉體狀或溶液的形態(tài)被使用。
金屬醇鹽以溶液的形態(tài)使用時，式M1OR1表示的金屬醇鹽優(yōu)選式R1OH表示的醇的溶液，式M2OR2表示的金屬醇鹽優(yōu)選式R2OH表示的醇的溶液(式中，M1、M2、R1及R2如前所述)。此外，溶液中的金屬醇鹽的濃度優(yōu)選5～35質(zhì)量％，特好為15～35質(zhì)量％。
金屬醇鹽以溶液的形態(tài)使用時，還可采用由堿金屬和低級醇調(diào)制的醇鹽溶液。
作為非質(zhì)子性溶劑(I)和非質(zhì)子性溶劑(II)，分別可例舉甲苯、二甲苯、苯等芳烴類溶劑，己烷、庚烷等脂肪族烴類溶劑，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)等酰胺類溶劑，二甲亞砜(DMSO)等亞砜類溶劑，環(huán)丁砜等砜類溶劑，二甘醇二甲醚(DME)、四氫呋喃(THF)、叔丁基甲醚(TBME)等醚類溶劑等。這些溶劑可單獨使用也可作為2種以上的溶劑混合而得的混合溶劑使用。
非質(zhì)子性溶劑(I)及非質(zhì)子性溶劑(II)較好是由選自甲苯、二甲苯、苯、庚烷、DMF、DMA、NMP、DMI、DMSO、DME、THF、TBME及環(huán)丁砜的1種以上的溶劑構(gòu)成。非質(zhì)子性溶劑(I)及非質(zhì)子性溶劑(II)最好相同。
從能夠抑制雜質(zhì)的生成和操作性良好的角度及能夠回收再利用溶劑的角度考慮，作為非質(zhì)子性溶劑(I)及非質(zhì)子性溶劑(II)，特好的是芳烴類溶劑和酰胺類溶劑或環(huán)丁砜的混合溶劑，尤其好的是甲苯和環(huán)丁砜的混合溶劑。該混合溶劑中的芳烴類溶劑和酰胺類溶劑或環(huán)丁砜的比例較好是芳烴類溶劑/(酰胺類溶劑或環(huán)丁砜)(體積比)＝1/2～50/1，特好是1/2～5/1。
以下，按照順序說明工序(a)～工序(d)。
工序(a)是在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使化合物(1)和堿(I)反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)，獲得化合物(2)的3級化反應(yīng)。
作為化合物(1)(丙二酸二酯)，可采用丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯及丙二酸二異丙酯等，優(yōu)選丙二酸二甲酯。
作為異丙基鹵，可采用異丙基溴、異丙基氯、異丙基碘等，從反應(yīng)性和成本方面考慮，優(yōu)選異丙基溴。
丙二酸二酯、異丙基鹵及(1E)-1，3-二氯-1-丙烯是公知的化合物，也是工業(yè)領(lǐng)域可以低廉的價格購得的化合物。此外，這些化合物通常最好采用市售品。市售品可根據(jù)需要精制，但通常的情況下無需精制就可使用。
工序(a)中，非質(zhì)子性溶劑(I)的量相對于1g化合物(1)優(yōu)選0.5～20ml。
堿(I)的量相對于化合物(1)優(yōu)選0.9～5倍摩爾，特好為1.0～3.0倍摩爾。
從反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率的角度考慮，異丙基鹵的量相對于化合物(1)優(yōu)選1倍摩爾以上，更好為1.0～50.0倍摩爾，從操作性、容積效率和成本方面考慮，特好為1.0～3.0倍摩爾。
工序(a)中，為了進一步提高反應(yīng)性，可添加碘化鈉(NaI)、碘化鉀(KI)等金屬鹵化物或溴化鈉(NaBr)、溴化鉀(KBr)等金屬溴化物。
添加金屬碘化物或金屬溴化物的情況下，其量相對于異丙基鹵優(yōu)選1～100摩爾％，特好為1～10摩爾％。
工序(a)的反應(yīng)溫度優(yōu)選+30～+180℃，特好為+70～+140℃。反應(yīng)時間優(yōu)選1～30小時。此外，反應(yīng)壓力優(yōu)選大氣壓或加壓，特好為大氣壓。
較好的是工序(a)按照依次在非質(zhì)子性溶劑(I)中添加化合物(1)、堿(I)和異丙基鹵的方法(a-1)或依次在非質(zhì)子性溶劑(I)中添加堿(I)、化合物(1)和異丙基鹵的方法(a-2)進行反應(yīng)。
作為工序(a)中的堿(I)，優(yōu)選采用前述式M1OR1(M1及R1如前所述)表示的堿。采用該式M1OR1表示的堿的情況下，較好也是按照方法(a-1)或方法(a-2)，在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下使化合物(1)和該堿反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)。
采用了式M1OR1表示的堿的反應(yīng)中，副產(chǎn)式R1OH表示的醇。例如，作為堿使用了NaOCH3時，副產(chǎn)甲醇，使用了NaOC2H5時副產(chǎn)乙醇。副產(chǎn)了該醇時，最好在與異丙基鹵反應(yīng)前，將該醇從反應(yīng)體系除去。即，工序(a)中，最好在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使化合物(1)和式M1OR1表示的金屬醇鹽構(gòu)成的堿(I)反應(yīng)，在除去副產(chǎn)的式R1OH表示的醇后，再使其與異丙基鹵反應(yīng)。
醇最好被蒸餾除去，較好的是對反應(yīng)生成物進行加熱及/或減壓籍此蒸除醇的方法。通常最好在異丙基鹵的添加前通過加熱蒸餾而蒸除醇。
該副產(chǎn)的醇這樣的質(zhì)子性溶劑即使殘留于反應(yīng)體系中反應(yīng)也會進行，但從轉(zhuǎn)化率、反應(yīng)時間等角度考慮，最好將其除去。
此外，工序(a)中相對于化合物(1)使用了1倍摩爾以上的異丙基鹵的情況下，在反應(yīng)結(jié)束后最好將異丙基鹵從反應(yīng)體系除去。如果大量殘存異丙基鹵，則在其后的工序(b)中會引發(fā)異丙基鹵將化合物(2)4級化的反應(yīng)，以及異丙基鹵和NaOCH3等式M2OR2表示的堿(M2和R2如前所述)的反應(yīng)等副反應(yīng)。因此，將異丙基鹵從反應(yīng)體系除去，能夠防止該副反應(yīng)的發(fā)生，可進一步提高作為工序(b)的產(chǎn)物的化合物(3)的收率。
作為異丙基鹵的除去方法，優(yōu)選利用蒸餾除去的方法。除去異丙基鹵時，較好是使相對于化合物(2)的異丙基鹵的量達到5摩爾％以下，特好是1摩爾％以下。此外，除去的異丙基鹵能夠在工序(a)的反應(yīng)中再利用。
本發(fā)明的制備方法中，實施從工序(a)生成的含化合物(2)的反應(yīng)生成物除去溶劑的蒸除處理。本發(fā)明中，作為后處理工序，還可實施蒸除處理以外的后處理工序，但為了充分實現(xiàn)本發(fā)明的效果，最好不實施蒸除處理以外的后處理。
作為后處理的方法，可例舉下述處理方法1～3等。
(處理方法1)在反應(yīng)粗液中添加水或食鹽水等，然后加入二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、二異丙醚或乙醚等非水溶性有機溶劑進行分液，再對有機層進行濃縮，最后進行蒸餾的方法。
(處理方法2)處理方法1中的有機層用水及/食鹽水洗滌后濃縮該有機層，再蒸餾的方法。
(處理方法3)對反應(yīng)粗液進行冷卻后減壓蒸餾，分離出化合物(2)的方法。
此外，還可例舉在這些處理方法1～3的各工序前后，實施過濾或添加活性炭等吸附劑的處理的方法。
工序(b)在從工序(a)生成的含化合物(2)的生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)后實施。工序(b)最好在與實施工序(a)的反應(yīng)容器同一反應(yīng)容器內(nèi)連續(xù)實施。即，最好利用工序(a)獲得化合物(2)后，在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施獲得化合物(3)的工序(b)的反應(yīng)。
工序(a)和工序(b)連續(xù)地在同一反應(yīng)容器內(nèi)進行時，可縮短反應(yīng)時間，也易于操作，有利于工業(yè)生產(chǎn)。這種情況下，如果工序(a)中的異丙基鹵的用量相對于化合物(1)在1倍摩爾以上，則與前述同樣，最好在工序(a)結(jié)束后從反應(yīng)體系除去異丙基鹵。
工序(b)是在非質(zhì)子性溶劑(II)的存在下，使化合物(2)和堿(II)反應(yīng)，然后使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)獲得化合物(3)的4級烷基化工序。
工序(b)中，非質(zhì)子性溶劑(II)的用量相對于1g化合物(2)優(yōu)選0.5～20ml。
堿(II)的量相對于化合物(2)優(yōu)選0.9～5倍摩爾，特好為0.9～3.0倍摩爾，尤其好為0.9～1.5倍摩爾。雖然以相對于化合物(2)超過1倍摩爾的量使用堿(II)時具有加快反應(yīng)速度的優(yōu)點，但殘存于反應(yīng)體系中的未反應(yīng)的堿(II)與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)這樣的副反應(yīng)的發(fā)生機率會提高，因此最好從反應(yīng)性和副反應(yīng)兩方面考慮來決定堿(II)的量。
(1E)-1，3-二氯-1-丙烯的量相對于化合物(2)優(yōu)選0.9～50.0倍摩爾，從操作性、容積效率和成本方面考慮，特好為1.0～3.0倍摩爾。過量使用(1E)-1，3-二氯-1-丙烯時，也可將其回收再用于工序(b)。
較好的是工序(b)按照依次在非質(zhì)子性溶劑(II)中添加化合物(2)、堿(II)和(1E)-1，3-二氯-1-丙烯的方法(b-1)或依次在非質(zhì)子性溶劑(II)中添加堿(II)、化合物(2)和(1E)-1，3-二氯-1-丙烯的方法(b-2)進行反應(yīng)。
工序(b)的反應(yīng)溫度優(yōu)選+30～+180℃，特好為+70～+140℃。反應(yīng)時間優(yōu)選1～30小時，特好為1～5小時。此外，反應(yīng)壓力優(yōu)選大氣壓或加壓，特好為大氣壓。
工序(b)中，為了進一步提高反應(yīng)性，還可在反應(yīng)體系中添加NaI、KI等金屬碘化物或NaBr、KBr等金屬溴化物。但是，在工序(a)后實施了蒸除工序時，最好不在反應(yīng)體系中添加上述金屬碘化物或金屬溴化物而實施工序(b)的反應(yīng)。添加金屬碘化物或金屬溴化物時，其量相對于(1E)-1，3-二氯-1-丙烯較好為1～100摩爾％，特好為1～10摩爾％。
作為工序(b)中的堿(II)，優(yōu)選使用式M2OR2(M2及R2如前所述)表示的堿，最好使用與堿(I)同樣的堿。使用式M2OR2表示的堿時，較好也是按照方法(b-1)或方法(b-2)，在非質(zhì)子性溶劑(II)的存在下使化合物(2)與該堿反應(yīng)，再使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)。
使用了式M2OR2表示的堿的反應(yīng)中，副產(chǎn)式R2OH表示的醇。例如，作為堿使用NaOCH3時副產(chǎn)甲醇，使用NaOC2H5時副產(chǎn)乙醇。副產(chǎn)該醇時，最好在與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)前將該醇從反應(yīng)體系除去。即，工序(b)中，最好在非質(zhì)子性溶劑(II)的存在下，使化合物(2)和式M2OR2表示的金屬醇鹽構(gòu)成的堿(II)反應(yīng)，在除去副產(chǎn)的式R2OH表示的醇后，再使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)。
作為醇的除去方法，優(yōu)選利用蒸餾除去的方法。通常最好在(1E)-1，3-二氯-1-丙烯的添加前加熱蒸除醇。該副產(chǎn)的醇這樣的質(zhì)子性溶劑即使有殘留反應(yīng)也會進行，但從轉(zhuǎn)化率、反應(yīng)時間等角度考慮，最好在(1E)-1，3-二氯-1-丙烯的添加前將其蒸除。
工序(b)中，從抑制后述的臭氣物質(zhì)的生成的角度考慮，最好對反應(yīng)生成物中所含的未反應(yīng)的化合物(2)的量加以控制，較好的是利用氣相色譜法進行分析時的相對于化合物(2)和化合物(3)的總量的化合物(2)的比例不足5％，特好為不足0.1％，尤其好的是不足0.01％。
工序(b)后的反應(yīng)生成物的后處理最好通過蒸餾除去實施。該蒸除處理是用于蒸除非質(zhì)子性溶劑(II)及未反應(yīng)的式(2)表示的化合物。實施蒸除處理以外的后處理工序時，可例舉與工序(a)的處理方法1～3同樣的方法，但最好不實施該后處理工序，這樣最終生成物的收率會提高。
工序(c)是用氫原子取代(脫烷氧羰基化)化合物(3)中的-COOR部分的一方獲得化合物(4)的脫烷氧羰基化工序。本說明書中的“脫烷氧羰基化”是指用氫原子取代化合物(3)中的2個-COOR部分的1個的反應(yīng)。
脫烷氧羰基化可利用公知方法實施。本發(fā)明中接在工序(b)之后于同一反應(yīng)容器內(nèi)進行。反應(yīng)在“同一反應(yīng)容器內(nèi)進行”是指直接使用前一工序的生成物，在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施其后工序的反應(yīng)。本發(fā)明的制備方法中，最好從工序(b)的反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(II)后再實施工序(c)的反應(yīng)。通過該方法無需添加水以進行后處理，所以可在工序(c)使用工序(b)副產(chǎn)的鹽。
工序(c)的反應(yīng)最好通過在極性溶劑中、水及無機鹽存在下進行加熱的方法來實施。
作為極性溶劑，可例舉DMF、DMA、NMP、DMI等酰胺類溶劑，DMSO等亞砜類溶劑，環(huán)丁砜等砜類溶劑，DME及THF等醚類溶劑等。極性溶劑可單獨使用也可2種以上混合以混合溶劑的形式使用。從反應(yīng)性良好及可抑制極性溶劑本身在反應(yīng)中分解的角度考慮，該極性溶劑優(yōu)選NMP、DMI或環(huán)丁砜，但如果考慮到反應(yīng)效率，則最好選擇作為前述非質(zhì)子性溶劑(I)及/或(II)使用的極性溶劑，特好為環(huán)丁砜。另外，這些極性溶劑中也可含有非極性溶劑，以不妨礙反應(yīng)的進行為限。
極性溶劑的量優(yōu)選化合物(3)的2～30倍質(zhì)量，更好為5～15倍質(zhì)量。
為了能夠在理想的反應(yīng)溫度下實施后述的脫烷氧羰基化反應(yīng)并能夠提高水和無機鹽的溶解性，優(yōu)選使用極性溶劑作為工序(c)所用的溶劑，最好用適用于工序(c)的極性溶劑替換在工序(b)中使用的非質(zhì)子性溶劑(II)。例如，作為非質(zhì)子性溶劑(II)使用了甲苯和環(huán)丁砜的混合溶劑時，最好在蒸除甲苯后加入環(huán)丁砜來實施工序(c)的反應(yīng)。這種情況下，無需用環(huán)丁砜完全地置換甲苯，只要其比例能夠使脫烷氧羰基化反應(yīng)順利進行即可。
作為無機鹽，優(yōu)選堿金屬的鹵化物，可例舉氯化鈉(NaCl)、氯化鋰(LiCl)、溴化鈉(NaBr)、氯化鉀(KCl)等，較好的是NaCl、NaBr或LiCl。無機鹽的量為化合物(3)的0.5～50倍摩爾，特好為0.5～10倍摩爾。
本發(fā)明中，為使工序(b)和工序(c)連續(xù)進行，最好不另外添加無機鹽而是將工序(b)副產(chǎn)的堿金屬氯化物作為工序(c)中的無機鹽使用。另外，在同一反應(yīng)容器內(nèi)連續(xù)進行工序(a)、工序(b)及工序(c)的情況下，除了工序(b)副產(chǎn)的堿金屬氯化物以外，工序(a)副產(chǎn)的堿金屬氯化物也可作為工序(c)中的無機鹽使用。因此，在無機鹽的存在下實施工序(c)時，最好將工序(b)的反應(yīng)體系中所含的無機鹽直接用于工序(c)。這種情況下，無需在工序(c)中添加無機鹽。無機鹽可使工序(c)的反應(yīng)速度加快，所以與以往的方法相比，脫烷氧羰基化反應(yīng)能夠更短的時間內(nèi)和更低的溫度下實施。
被用于工序(c)的水量較好為化合物(3)的0.1～50倍摩爾，特好為0.1～3倍摩爾。
脫烷氧羰基化的反應(yīng)溫度較好為+140～+250℃，特好為+160～200℃。反應(yīng)時間較好為3～15小時，特好為3～5小時。此外，反應(yīng)壓力優(yōu)選大氣壓或加壓，特好為大氣壓。
本發(fā)明中，工序(b)結(jié)束后如果在反應(yīng)體系內(nèi)殘存有化合物(2)，則實施工序(c)的脫烷氧羰基化時，有時化合物(2)會產(chǎn)生臭氣物質(zhì)。因此，最好從工序(b)結(jié)束后的反應(yīng)體系內(nèi)除去化合物(2)。通過該除去處理能夠防止臭氣物質(zhì)的生成。另一方面，工序(b)的反應(yīng)生成物中含有對于工序(c)有用的無機鹽。因此，最好采用除去化合物(2)但不除去無機鹽的后處理法。作為該后處理法，較好的是利用蒸除的處理方法。蒸除例如可通過將反應(yīng)體系內(nèi)的壓力減至4kPa左右后加熱使內(nèi)溫達到100～130℃左右來實施。此外，在工序(a)后實施了蒸除的情況下，由于工序(a)和工序(b)生成的無機鹽在工序(c)中被作為反應(yīng)促進劑使用，所以無需另外添加無機鹽，而且可提高工序(c)的脫烷氧羰基化反應(yīng)的反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時間。
化合物(2)的量可通過氣相色譜法(GC)確認。
工序(b)結(jié)束后的化合物(2)的量相對于反應(yīng)生成物優(yōu)選1％以下，特好為0.1％以下。
本發(fā)明的制備方法中，最好對工序(c)生成的化合物(4)進行常規(guī)的后處理或根據(jù)目的實施精制處理。
作為后處理及/或精制處理，例如可例舉下述處理方法4～6等，優(yōu)選處理方法6。
(處理方法4)過濾反應(yīng)液后，用水或食鹽水等急冷，然后加入二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚等非水溶性有機溶劑進行分液，濃縮有機層，蒸餾分離的方法。
(處理方法5)將反應(yīng)液冷卻至50～80℃附近后過濾，通過減壓蒸餾濾液進行分離的方法。
(處理方法6)將反應(yīng)液冷卻至50～80℃附近后通過減壓蒸餾進行分離的方法。
這些處理方法中，通過添加活性炭等吸附劑，可除去反應(yīng)體系中包含的焦油狀物質(zhì)等雜質(zhì)。
作為由工序(a)～(c)構(gòu)成的化合物(4)的制備方法，優(yōu)選由下述(a’)～(c’)構(gòu)成的制備方法。
工序(a’)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使化合物(1)與式M1OR1(其中，M1表示Na或K，R1表示低級烷基)表示的堿金屬醇鹽(I)反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)，獲得含化合物(2)的反應(yīng)生成物，接著從該反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)而獲得化合物(2)的工序。
工序(b’)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使工序(a’)獲得的該化合物(2)與前述堿金屬醇鹽(I)反應(yīng)，然后使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得含化合物(3)的反應(yīng)生成物，接著從該反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)而獲得化合物(3)的工序。
工序(c’)在式M1Cl(其中，M1如前所述)表示的氯化堿金屬的存在下，實施用氫原子取代工序(b’)獲得的化合物(3)中的-COOR(其中，R表示低級烷基或芳烷基)部分的一方的反應(yīng)的工序。
利用前述方法獲得的化合物(4)，即(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯是可作為農(nóng)藥或藥物的中間體使用的公知的化合物?；衔?4)是作為殺蟲劑或高血壓治療劑的中間體特別有用的化合物(WO 01/9079號公報)。
利用前述方法獲得的化合物(4)通常為外消旋體?？筛鶕?jù)需要對化合物(4)實施光學離析(工序(d))。工序(d)是通過對化合物(4)進行光學離析而獲得下述化合物(5)及/或化合物(6)的工序。其中，R如前所述。
作為光學離析的方法，可采用公知的方法。由于無需特別的裝置，操作簡便，適用于工業(yè)大量生產(chǎn)，可以高收率和高對映體過剩率(ee)獲得作為目的化合物的化合物(5)及/或化合物(6)，所以最好采用使脂酶或酯酶作用于化合物(4)、選擇性地對旋光異構(gòu)體的一方進行水解的方法。采用脂酶或酯酶的方法可按照本申請人的國際公開第04/52828號文本等中記載的方法實施。
另外，工序(d)獲得的化合物(6)可通過酯化及外消旋化被轉(zhuǎn)換為化合物(4)，再次作為工序(d)的原料使用。
本發(fā)明最好采用作用于化合物(4)的R體的脂酶或酯酶進行光學離析，獲得下述化合物(5a)及/或化合物(6a)?；衔?5a)是作為藥物或農(nóng)藥的中間體更有用的化合物。其中的R如前所述。
此外，作為其它的光學離析方法，也可采用對化合物(4)的旋光異構(gòu)體的一方進行光學離析，獲得化合物(5b)及/或化合物(6b)，再使該化合物(5b)與式ROH(其中，R表示低級烷基或芳烷基)表示的化合物反應(yīng)獲得化合物(5a)的方法。
作為本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選例子，可例舉制備下述化合物(5aa)的方法。即，將化合物(1aa)異丙基化獲得化合物(2aa)，然后在同一反應(yīng)容器內(nèi)使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得化合物(3aa)，再于同一反應(yīng)容器內(nèi)將化合物(3aa)的甲氧羰基(-CO-OCH3)的一方脫烷氧羰基化，以高收率且不會轉(zhuǎn)換為異構(gòu)體的狀態(tài)獲得化合物(4aa)，最后用脂酶對所得的化合物(4aa)進行光學離析，以高收率高ee獲得化合物(5aa)的方法。
此外，如果通過溶劑的蒸除實施本發(fā)明的制備方法的各工序后的后處理方法，則可在完全不生成以往大量副產(chǎn)的廢水的狀態(tài)下完成后處理。另外，以往環(huán)丁砜等極性反應(yīng)溶劑溶于廢水中很難回收，但環(huán)丁砜、甲苯等反應(yīng)溶劑可通過蒸餾來回收。這些方法不會產(chǎn)生后處理的廢液問題，可回收再利用反應(yīng)溶劑，因此是不會對環(huán)境造成不良影響且成本控制良好的方法。
實施例以下例舉實施例對本發(fā)明進行具體說明，但本發(fā)明并不一定限于此。以下，將氣相色譜法記為GC，所用的酶的量用“單位”表述。1個單位定義為pH8.0、+25℃的條件下在1分鐘內(nèi)由1μmol丁酸乙酯生成1μmol丁酸的酶活性。另外，所得化合物的結(jié)構(gòu)通過與公知數(shù)據(jù)進行比較而確定。采用柱Lipodex E 50m×0.25mm(Macherey-Nagel公司制)通過GC測定光學純度和對映體過剩率。
(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的合成例(之一)工序(a)在具備攪拌器、內(nèi)溫測定計、冷凝器和蒸餾裝置的反應(yīng)器中加入CH3ONa的28％甲醇溶液(312.8g)、甲苯(336g)及環(huán)丁砜(630g)。在其中滴加丙二酸二甲酯(210g)的甲苯(609g)溶液。慢慢加熱，蒸除副產(chǎn)的甲醇及CH3ONa的甲醇溶液中所含的甲醇。通過GC分析測得餾出液中的甲醇在0.1％以下時停止加熱。冷卻使反應(yīng)體系內(nèi)溫降至95～105℃，加入異丙基溴(254.2g)的甲苯(273g)溶液，在內(nèi)溫保持為95～105℃的狀態(tài)下加熱攪拌15小時。通過GC分析確認丙二酸二甲酯的大部分消失及2-異丙基丙二酸二甲酯的生成。然后，加入甲苯(363.3g)并慢慢加熱，同時蒸除殘存的異丙基溴和甲苯。
工序(b)通過冷卻將工序(a)結(jié)束后的反應(yīng)體系內(nèi)溫降至95～105℃后，滴加CH3ONa的28％甲醇溶液(312.8g)，然后與工序(a)同樣蒸除甲醇。通過GC分析測得餾出液中的甲醇量在0.01％以下時停止加熱。冷卻使反應(yīng)體系內(nèi)溫降至95～105℃，加入(1E)-1，3-二氯-1-丙烯(192.3g)的甲苯溶液(考慮到工序(a)的甲苯蒸除量，這里的甲苯量為使作為工序(b)的溶劑的環(huán)丁砜和甲苯的混合比達到1/1(體積比)的量)。在上述狀態(tài)下加熱攪拌2小時。通過GC分析確認2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2-異丙基丙二酸二甲酯的生成。通過冷卻將反應(yīng)體系內(nèi)溫降至50℃后，將壓力調(diào)整為6.67kPa，蒸除甲苯，再加入環(huán)丁砜(840g)。將反應(yīng)體系內(nèi)的壓力調(diào)整為0.4kPa后加熱，蒸除未反應(yīng)的2-異丙基丙二酸二甲酯直至通過GC測得未反應(yīng)的2-異丙基丙二酸二甲酯在0.01％以下，然后將反應(yīng)體系的壓力恢復(fù)為大氣壓。
工序(c)在結(jié)束了工序(b)后的反應(yīng)體系內(nèi)加入環(huán)丁砜(420g)和水(57.2g)，加熱至190℃，進行5小時的反應(yīng)。通過GC確認反應(yīng)結(jié)束后進行減壓蒸餾，獲得(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯(215.9g，收率71％)。
(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的合成例(之二)與例1同樣實施工序(a)，然后在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施工序(b)。通過GC分析確認2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2-異丙基丙二酸二甲酯的生成，加入環(huán)丁砜(1260g)及水(57.2g)。實施與例1的工序(c)同樣的反應(yīng)和后處理，獲得(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯。收率78％以上。
使用了酶的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的光學離析的例子在磷酸緩沖液(pH7.0，5mmol/L，230mL)中添加614單位的來自豬肝臟的酯酶(Roche Diagnostics公司制，工業(yè)級)，將溫度調(diào)整為35～40℃。采用管式泵以0.065g/分鐘的速度在該緩沖液中加入通過與例1同樣的方法獲得的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的外消旋體(20g)。
此時，用攪拌翼進行攪拌直至原料在反應(yīng)體系內(nèi)充分分散的程度。原料添加在連續(xù)實施5小時10分鐘后停止，再于同樣的條件下繼續(xù)反應(yīng)21小時。原料的總添加濃度為8質(zhì)量％。此外，添加(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的外消旋體(20g)時，在反應(yīng)液中加入0.5mol/L的NaOH水溶液，將反應(yīng)液的pH調(diào)整為8.0。pH的調(diào)整采用pH控制器實施，確保反應(yīng)液的pH為8.0直至反應(yīng)結(jié)束。
用叔丁基甲醚對反應(yīng)生成物進行萃取后，用5％碳酸鈉水溶液對有機溶劑層進行洗滌，將(R)-(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸移向水層。被有機溶劑層回收的(S)-(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的GC分析結(jié)果是，光學純度在98％ee以上，收率在90％以上。
(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯的合成例工序(a)在具備攪拌器、內(nèi)溫測定計、冷凝器和蒸餾裝置的反應(yīng)器中加入CH3ONa的28％甲醇溶液(52.1g)、甲苯(152g)及環(huán)丁砜(62.3g)。在其中滴加丙二酸二甲酯(35.0g)的甲苯(46g)溶液。慢慢加熱，蒸除副產(chǎn)的甲醇、CH3ONa的甲醇溶液中所含的甲醇及甲苯。通過GC分析測得餾出液中的甲醇在0.1％以下時停止加熱。冷卻使反應(yīng)體系內(nèi)溫降至95～105℃，加入異丙基溴(42.4g)的甲苯(46g)溶液，在內(nèi)溫保持為95～105℃的狀態(tài)下加熱攪拌17小時。通過GC分析確認丙二酸二甲酯的大部分消失及2-異丙基丙二酸二甲酯的生成。然后，加入甲苯(61g)并慢慢加熱，同時蒸除殘存的異丙基溴和甲苯。
工序(b)通過冷卻將工序(a)結(jié)束后的反應(yīng)體系內(nèi)溫降至65～95℃后，滴加CH3ONa的28％甲醇溶液(50.1g)，然后與工序(a)同樣蒸除甲醇和甲苯。通過GC分析測得餾出液中的甲醇量在0.01％以下時停止加熱。冷卻使反應(yīng)體系內(nèi)溫降至95～105℃，加入(1E)-1，3-二氯-1-丙烯(32.1g)的甲苯溶液(考慮到工序(a)的甲苯蒸除量，這里的甲苯量為使作為工序(b)的溶劑的環(huán)丁砜和甲苯的混合比達到1/1(體積比)的量)。在上述狀態(tài)下加熱攪拌2小時。通過GC分析確認2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2-異丙基丙二酸二甲酯的生成。使反應(yīng)體系內(nèi)溫自然冷卻至室溫后，于40℃以下將反應(yīng)液加入水(210g)中進行分液，除去廢水(285.6g)。有機層用7％食鹽水(117.6g)洗滌，除去廢水(128.2g)。減壓下于70℃以下進行濃縮，獲得工序(b)的目的產(chǎn)物130g。
工序(c)在工序(b)的目的產(chǎn)物(130g)中加入環(huán)丁砜(490g)、水(4.77g)及氯化鈉(5.42g)，加熱至210～220℃，進行13小時的反應(yīng)。通過GC確認反應(yīng)的結(jié)束后進行減壓蒸餾，獲得(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸甲酯(33.3g，收率66％)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明提供有效且以高收率制備可作為藥物或農(nóng)藥的中間體使用的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯的方法。此外，提供通過對利用前述方法獲得的(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯進行光學離析，以高收率及高ee獲得(S)-(4E)-5-氯-2-異丙基-4-戊烯酸酯的方法。本發(fā)明的制備方法是反應(yīng)溶劑可回收再利用、可減少廢水和廢溶劑的產(chǎn)生、收率非常高、成本控制非常好的方法。此外，由于可抑制臭氣的產(chǎn)生，所以也是可作為工業(yè)制造方法使用的方法。
這里引用2004年10月15日提出申請的日本專利申請2004-301870號的說明書、權(quán)利要求書、附圖
及摘要的全部內(nèi)容作為本發(fā)明的說明書的揭示。
權(quán)利要求
1.下式(4)表示的化合物的制備方法，其特征在于，在非質(zhì)子性溶劑(II)的存在下，使下式(2)表示的化合物與堿(II)反應(yīng)，然后在同一反應(yīng)容器內(nèi)使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得下式(3)表示的化合物，接著在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施用氫原子取代該下式(3)表示的化合物的-COOR部分的一方的反應(yīng)， 上述各式中的R表示低級烷基或芳烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由式(3)表示的化合物獲得式(4)表示的化合物的反應(yīng)在從與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)而得的反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(II)后實施。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，由式(3)表示的化合物獲得式(4)表示的化合物的反應(yīng)在利用前段反應(yīng)生成的鹽的存在下實施。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的制備方法，其特征在于，式(2)表示的化合物是在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使下式(1)表示的化合物與堿(I)反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)而得的化合物， 式(1)中的R表示低級烷基或芳烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，式(2)表示的化合物和堿(II)的反應(yīng)在從與異丙基鹵反應(yīng)而得的反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)后實施。
6.如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，實施了獲得式(2)表示的化合物的反應(yīng)后，在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施獲得式(3)表示的化合物的反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求4～6中任一項所述的制備方法，其特征在于，堿(I)和堿(II)為相同的堿。
8.如權(quán)利要求4～7中任一項所述的制備方法，其特征在于，非質(zhì)子性溶劑(I)和非質(zhì)子性溶劑(II)為相同的溶劑。
9.下式(4)表示的化合物的制備方法，其特征在于，實施下述工序(a’)、工序(b’)及工序(c’)，工序(a’)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使下式(1)表示的化合物與式M1OR1表示的堿金屬醇鹽(I)反應(yīng)，然后使其與異丙基鹵反應(yīng)，獲得含下式(2)表示的化合物的反應(yīng)生成物，接著從該反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)的工序，工序(b’)在非質(zhì)子性溶劑(I)的存在下，使工序(a’)獲得的該式(2)表示的化合物與前述堿金屬醇鹽(I)反應(yīng)，然后使其與(1E)-1，3-二氯-1-丙烯反應(yīng)，獲得含下式(3)表示的化合物的反應(yīng)生成物，接著從該反應(yīng)生成物蒸除非質(zhì)子性溶劑(I)的工序，工序(c’)在式M1Cl表示的氯化堿金屬的存在下，實施用氫原子取代工序(b’)獲得的式(3)表示的化合物中的-COOR部分的一方的反應(yīng)的工序， 上述各式中的M1表示Na或K，R1表示低級烷基，R表示低級烷基或芳烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，工序(c’)是通過在工序(b’)生成的式M1Cl表示的氯化堿金屬的存在下、且不另外添加該氯化堿金屬的條件下、并且在水的存在下加熱工序(b’)獲得的式(3)表示的化合物而實施的工序，上述式中的M1如前所述。
11.下式(5a)表示的化合物及/或下式(6a)表示的化合物的制備方法，其特征在于，對通過權(quán)利要求1～10中任一項所述的制備方法獲得的下式(4)表示的化合物進行光學離析， 上述各式中的R如前所述。
12.下式(5b)表示的化合物及/或下式(6b)表示的化合物的制備方法，其特征在于，對通過權(quán)利要求1～10中任一項所述的制備方法獲得的下式(4)表示的化合物的旋光異構(gòu)體的一方進行光學離析， 上述各式中的R表示低級烷基或芳烷基。
13.下式(5a)表示的化合物的制備方法，其特征在于，使式ROH表示的化合物與通過權(quán)利要求12所述的制備方法制得的式(5b)表示的化合物反應(yīng)， 上述式中的R表示低級烷基或芳烷基。
14.如權(quán)利要求11～13中任一項所述的制備方法，其特征在于，光學離析通過使酶作用于下式(4) 表示的化合物而實施。
全文摘要
本發(fā)明提供有效且以高收率制備(4E)－5－氯－2－異丙基－4－戊烯酸酯的方法。該方法是在非質(zhì)子性溶劑的存在下，使化合物(2)與堿反應(yīng)，然后在同一反應(yīng)容器內(nèi)使其與(1E)－1，3－二氯－1－丙烯反應(yīng)，獲得化合物(3)，接著在同一反應(yīng)容器內(nèi)實施用氫原子取代化合物(3)的－COOR部分的一方的反應(yīng)，獲得化合物(4)，上述各式中的R表示低級烷基或芳烷基。
文檔編號C07C67/343GK101035753SQ200580034410
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者榮田敏次, 森信明, 狩野秀人 申請人:旭硝子株式會社