專利名稱：合成季銨甾族化合物的環(huán)境友好的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、環(huán)境友好的方法，該方法用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物(此后稱為哌庫溴銨) 和式(II)的1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物(此后稱為維庫溴銨)。
另外，本發(fā)明涉及該方法中的式(III)和式(IV)的新中間體
其中X-的含義為苯磺酸根(在給定的情況中，該苯磺酸根被甲基或硝基或溴原子對位取代)、甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根離子。
已知哌庫溴銨和維庫溴銨為箭毒樣、非去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑，其可抑制神經(jīng)沖動到橫紋肌的傳導(dǎo)。它們的作用可以通過加入解毒劑終止。由于兩種化合物優(yōu)異的生物學(xué)作用，它們都具有廣泛的臨床應(yīng)用。它們的主要用途是在手術(shù)時在插管麻醉過程中作為肌肉松弛劑。其它應(yīng)用可為用于休克療法和用于橫紋肌的痙攣疾病(spasmicdisorders)中。
哌庫溴銨的合成在匈牙利專利165,000中描述，根據(jù)該專利，該方法為從2α，3α，16α，17α-二環(huán)氧基-17-乙酰氧基-5α-雄甾烷開始的多步驟化學(xué)合成。改進(jìn)的合成如以下出版物中所述ArzneimittelForschung(Drug Res.)30(I)，29，342-346。
維庫溴銨的合成在英國專利1,454,749和匈牙利專利154,368中描述。詳細(xì)的說明也可在以下出版物中找到J.Med.Chem 16，1116(1973)。
已知的合成哌庫溴銨和維庫溴銨的最終步驟是分別由式(V)和式(VI)的二乙酸酯衍生物，用溴甲烷在丙酮或二乙醚中的溶液形成季銨鹽。
已知用作上述過程中的季銨鹽形成試劑的溴甲烷在室溫下為高毒性的、無色的、略有氣味的氣體，另外，溴甲烷為破壞臭氧層的化合物?？紤]到其后面的特征，其工業(yè)應(yīng)用受到匈牙利法令(Hungariandecree)94/2003(2.07.)關(guān)于破壞臭氧層的化合物的嚴(yán)格限制，因此更實用的是使用毒性較小或完全、沒有毒性的其它季銨鹽形成試劑。
本發(fā)明涉及用于合成式(V)和(VI)的二乙酸酯衍生物的季銨鹽的新工藝，而不使用溴甲烷作為反應(yīng)試劑。意想不到地發(fā)現(xiàn)，可以使用溴化鋰作為反應(yīng)物，并且選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件使平衡以99％的選擇性向形成哌庫溴銨或維庫溴銨的方向移動，從而將本發(fā)明式(III)和(IV)的“磺酸鹽”型中間體的“磺酸根”離子替換為溴離子(盡管事實上其通常是平衡反應(yīng))，由此，溴甲烷反應(yīng)物可以由“磺?；柞ァ贝?。
根據(jù)本發(fā)明，該工藝如下a.)向式(V)或(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯或?qū)︿灞交撬峒柞?、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯，分離沉淀的式(III)或(IV)的季銨衍生物，其中X-為苯磺酸根(在給定的情況中被甲基或硝基或溴原子對位取代)、或甲磺酸根或乙磺酸根離子，和在任選的純化和干燥之后，將其溶于乙腈，向攪拌的溶液加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰(基于起始原料計算)，將形成的沉淀鋰鹽作為副產(chǎn)物濾掉，用乙腈洗滌，將合并的濾液濃縮，分離沉淀的式(I)或(II)的產(chǎn)物，在給定的情況中進(jìn)行純化和干燥，或者b.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的攪拌溶液加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯，在反應(yīng)完成之后，反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋，分離沉淀的式(III)的季銨衍生物，其中X-為對甲苯磺酸根，和在任選的純化和干燥之后，將其溶于乙腈，向攪拌溶液中加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰(基于起始原料計算)，將形成的沉淀鋰鹽作為副產(chǎn)物濾掉，用乙腈洗滌，將合并的濾液濃縮，分離沉淀的式(I)的產(chǎn)物，在給定的情況中進(jìn)行純化和干燥，或者c.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物的乙醇攪拌溶液中加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯，在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋，分離沉淀的式(III)的季銨衍生物，其中X-為對甲苯磺酸根，在分離和任選的純化和干燥之后，將其溶于乙醇，向攪拌溶液中加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰(基于起始原料計算)，在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋，分離沉淀的式(I)的季銨衍生物，用四氫呋喃洗滌，在干燥之后，溶于乙醇中，與0.2-0.5當(dāng)量的溴化鋰攪拌，用四氫呋喃稀釋，和分離、洗滌并且干燥沉淀的式(I)的化合物，或者d.)在10-35℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入1.0-1.1當(dāng)量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季銨化的氮原子計算)，通過用乙醚、四氫呋喃、正己烷、或正庚烷稀釋反應(yīng)混合物，而將形成的式(III)季銨衍生物沉淀出來，式(III)的季銨衍生物中X-為三氟甲磺酸根離子，和在分離和任選的純化和干燥之后，將其溶于丙酮，向攪拌的溶液中加入2.5-4.0當(dāng)量的溴化鋰(基于起始原料計算)，分離式(I)的沉淀產(chǎn)物，在給定的情況中進(jìn)行純化和干燥，或者e.)在10-35℃下，向攪拌的式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙醚或四氫呋喃中的溶液中，加入1.0-1.1當(dāng)量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季銨化的氮原子計算)，分離沉淀的(當(dāng)反應(yīng)在丙酮中進(jìn)行時，在用乙醚稀釋反應(yīng)混合物之后)式(IV)的季銨衍生物，其中X-指三氟甲磺酸根離子，和在任選的純化和干燥之后，將其溶于丙酮，向攪拌的溶液中加入2.5-4.0當(dāng)量的溴化鋰(基于起始原料計算)，分離沉淀的式(II)產(chǎn)物，在給定的情況中進(jìn)行純化和干燥，或者f.)在10-35℃下，向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入1.0-1.1當(dāng)量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季銨化的氮原子計算)，使包含式(III)或(IV)的季銨鹽—其中X-為三氟甲磺酸根—的反應(yīng)混合物與2.5-4.0當(dāng)量的溴化鋰(基于式(III)或(IV)的季銨鹽計算，其中X-為三氟甲磺酸根離子)反應(yīng)，和分離式(I)或(II)的沉淀產(chǎn)物，和在任選的純化之后，將其干燥，或者g.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的攪拌溶液中加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯，在反應(yīng)完成之后，向攪拌的溶液中加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰(基于起始原料的計算)，在反應(yīng)完成之后，反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋，分離沉淀的式(I)的季銨衍生物，用四氫呋喃洗滌，在干燥之后，將其溶于乙醇，與0.2-0.5當(dāng)量的溴化鋰攪拌，用四氫呋喃稀釋，并分離，洗滌并且干燥沉淀的式(I)的化合物。
首先，優(yōu)選可以在室溫下進(jìn)行上述工藝的季銨化步驟。在方法a)中，優(yōu)選使用約3.0當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯或?qū)︿灞交撬峒柞?、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯。在方法d.)、e.)和f.)中，使用超過10％過量的三氟甲磺酸甲酯是不可行的。
優(yōu)選使式(III)或(IV)的季銨鹽(其中X-為苯磺酸根(在給定的情況中被甲基或硝基或溴原子對位取代)，甲磺酸根或乙磺酸根離子)與4.0當(dāng)量的溴化鋰在乙腈中反應(yīng)。
優(yōu)選使式(III)或(IV)的季銨鹽(其中X-為三氟甲磺酸根離子)與2.5-4.0當(dāng)量的溴化鋰反應(yīng)0.5-3.0小時。然后，將沉淀的產(chǎn)物濾掉、洗滌、干燥，和在給定的情況中進(jìn)行純化。
如果使用三氟甲磺酸甲酯作為反應(yīng)物，式(I)和(II)的化合物的合成可以以“一釜式”進(jìn)行。在這種情況下，將式(V)或(VI)的二乙酸酯衍生物溶于丙酮，向溶液加入1.0當(dāng)量(基于待季銨化的氮原子計算)的三氟甲磺酸甲酯并在15-20℃下攪拌混合物，直到反應(yīng)完成，優(yōu)選進(jìn)行30分鐘。在反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的溴化鋰并且繼續(xù)攪拌約1小時。濾掉沉淀的式(I)或(II)的產(chǎn)物，然后通過在丙酮中回流純化式(I)的哌庫溴銨，而通過與乙醚攪拌純化式(II)的維庫溴銨。進(jìn)行“一釜式”合成的另一種可能性在工藝g.)中給出。
本發(fā)明通過以下非限制性實施例進(jìn)行說明。
實施例14，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-(對甲苯磺酸鹽)向20g(0.035mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在500ml丙酮中的攪拌溶液中，逐漸加入19.5g(0.104mol)的對甲苯磺酸甲酯，加入速率應(yīng)保持溫度低于30℃。將反應(yīng)混合物攪拌20小時，濾掉沉淀產(chǎn)物，用2×50ml丙酮洗滌，懸浮在400ml丙酮中并且回流20分鐘。然后，濾掉固體產(chǎn)物，用2×50ml丙酮洗滌并且真空干燥，得到32.0g的粗產(chǎn)物(熔點160-170℃，分解)。粗產(chǎn)物從65ml的乙腈重結(jié)晶，得到23.04g(69.81％)的標(biāo)題化合物。熔點175-177℃(分解)。
1H NMR{500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.07(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.29(6H，s，1′-CH3{甲苯磺?；鶀)；2.45(1H，m，H-2)；2.78(8H，m，N-CH2)；3.08 & 3.09(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.17(1H，m，H-16)；3.27-3.43(8H，m，N(+)-CH2)；4.72(1H，d，H-17)；5.14(1H，m，H-3)；7.11(4H，m，H-2′& H-6′{甲苯磺?；鶀)；7.48(4H，m，H-3′& H-5′{甲苯磺?；鶀)實施例24，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸鹽在室溫下向15g(0.026mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在300ml丙酮中的攪拌溶液中，加入9.0g(0.08mol)的甲磺酸甲酯。將反應(yīng)混合物攪拌24小時，濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×50ml丙酮洗滌，真空干燥，得到19.83g的粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于100ml的乙腈中，并向攪拌的溶液中加入100ml的丙酮。濾掉固體產(chǎn)物，用2×25ml的丙酮和乙腈的1∶1混合物洗滌并且真空干燥，得到17.3g(83.3％)的標(biāo)題化合物。熔點270-272℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}
0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.08(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.31(6H，s，CH3-SO2O(-))；2.46(1H，m，H-2)；2.80(8H，m，N-CH2)；3.10 & 3.11(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.27-3.44(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)實施例34，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸鹽向10g(0.0175mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml丙酮中的攪拌溶液中，逐漸加入5.73g(0.035mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持溫度為15-20℃。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌25分鐘，然后傾倒在1000ml的攪拌的二乙醚中，濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×50ml的丙酮和二乙醚的1∶5混合物洗滌并且在低于40℃下真空干燥，得到15.0g(96.7％)的標(biāo)題化合物。熔點160-165℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm))0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.08(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.46(1H，m，H-2)；2.80(8H，m，N-CH2)；3.08 &3.09(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.25-3.42(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)19F NMR(471MHz，DMSO-d6(CC13F)，δ(ppm))-77.41J19F-13C＝322.3Hz實施例44，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸鹽向10g(0.0175mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在100ml丙酮中的攪拌溶液中，逐漸加入5.7g(0.034mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持溫度為15-20℃。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入200ml的四氫呋喃并且將混合物攪拌1小時。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×20ml的四氫呋喃洗滌并且在低于40℃下真空干燥，得到14.25g(90.76％)的標(biāo)題化合物。熔點168-170℃(分解)。
實施例54，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸鹽在20-25℃下在10分鐘內(nèi)向10g(0.0175mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml的丙酮攪拌溶液中加入6g(0.0365mol)的三氟甲磺酸甲酯。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌25分鐘，然后加入100ml的己烷并且將混合物攪拌1小時。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×25ml的己烷洗滌并且在低于40℃下真空干燥，得到15.8g(98.75％)的標(biāo)題化合物。熔點167-170℃(分解)。
實施例64，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸鹽在18-21℃下在10分鐘內(nèi)向10g(0.0175mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml丙酮中的攪拌溶液中加入6g(0.0365mol)的三氟甲磺酸甲酯。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入100ml的正庚烷并且將混合物攪拌2小時。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×20ml的正庚烷洗滌并且在低于40℃下真空干燥，得到15.8g(98.75％)的標(biāo)題化合物。熔點167-170℃(分解)。
實施例74，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸鹽向2.5g(0.0043mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在50ml丙酮中的攪拌溶液中加入2.275g(0.013mol)的苯磺酸甲酯，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×25ml的丙酮洗滌并且真空干燥。將如此得到的3.1g粗產(chǎn)物懸浮在50ml丙酮中并且回流20分鐘。然后濾掉固體產(chǎn)物，用2×10ml的丙酮洗滌并且真空干燥，得到2.57g(64.25％)的標(biāo)題化合物。熔點172-175℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS).δ(ppm))0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.07(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.45(1H，m，H-2)；2.79(8H，m，N-CH2)；3.09(12H，s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.25-3.42(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.14(1H，m，H-3)；7.61(4H，m，H-2′ & H-6′{Ph-SO2O(-)})；7.30(2H，m，H-4′(Ph-SO2O(-)))；7.31(4H，m，H-3′& H-5′(Ph-SO2O(-)))實施例81-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸鹽在15-20℃下向5g(0.0092mol)的2β，16β-雙(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在75ml二乙醚中的攪拌溶液中加入1.52g(0.0092mol)的三氟甲磺酸甲酯。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌20分鐘，然后濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×20ml的二乙醚洗滌并且干燥。通過在50ml二乙醚中攪拌以除去痕量的起始原料而純化這樣得到的6.5g粗產(chǎn)物，得到6.0g(92％)的標(biāo)題化合物。熔點217-219℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)}0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.00(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.18(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.26(1H，m，H-2)；2.41(4H，m，N-CH2)；3.12(3H，s，N(+)-CH3)；3.26-3.49(4H，m，N(+)-CH2)；4.22(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)19F NMR(471MHz，DMSO-d6，(CC13F).δ(ppm)}-77.41J19F-13C＝322.4Hz實施例91-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶對甲苯磺酸鹽在室溫下向6g(0.011mol)的2β，16β-雙(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在150ml丙酮中的攪拌溶液中，加入9g(0.048mol)的對甲苯磺酸甲酯。將反應(yīng)混合物攪拌72小時，然后濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×20ml的丙酮洗滌并且干燥。將如此得到的5g粗產(chǎn)物懸浮在50ml丙酮中并且回流20分鐘。然后濾掉固體產(chǎn)物，用2×15ml的丙酮洗滌并且真空干燥，得到4.5g(55.9％)的標(biāo)題化合物。熔點240-245℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm)0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.17(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.29(3H，s，1′-CH3{甲苯磺?；鶀)；2.41(4H，m，N-CH2)；3.11(3H，s，N(+)-CH3)；3.24-3.47(4H，m，N(+)-CH2)；4.24(1H，m，H-16)；5.12(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)；7.11(4H，m，H-2′& H-6′{甲苯磺酰基})；7.49(4H，m，H-3′& H-5′{甲苯磺?；鶀)實施例101-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶甲磺酸鹽根據(jù)實施例9中所述的方法得到標(biāo)題化合物，使用2β，16β-雙(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯和甲磺酸甲酯作為起始原料。收率20％。熔點260-263℃(分解)。
1H NMR{500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm)}0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.18(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.30(3H，s，CH3-SO2O(-))；2.41(4H，m，N-CH2)；3.12(3H，s，N(+)-CH3)；3.30-3.49(4H，m，N(+)-CH2)；4.26(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)實施例114，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室溫下向5g(0.0052mol)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-(對甲苯磺酸鹽)在80ml乙腈中的攪拌溶液中，加入1.85g(0.021mol)的溴化鋰。立即開始形成作為副產(chǎn)物的對甲苯磺酸鋰沉淀。在攪拌1小時之后，濾掉沉淀的副產(chǎn)物，并用3×20ml的乙腈洗滌。將合并的濾液在低于40℃下真空濃縮到50ml的體積，并將所述殘余物加入到300ml攪拌的丙酮中。將這樣得到的混合物攪拌30分鐘，然后濾掉沉淀的產(chǎn)物，懸浮在50ml丙酮中并回流20分鐘。濾掉產(chǎn)物，用2×15ml的丙酮洗滌并且真空干燥，得到3.3g(81.3％)的標(biāo)題化合物。熔點275-278℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm))；0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.04(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.09(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.47(1H，m，H-2)；2.81(8H，m，N-CH2)；3.138 &3.141(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.19(1H，m，H-16)；3.27-3.46(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)實施例124，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室溫下向2.5g(0.0052mol)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸鹽在50ml乙腈中的攪拌溶液中，加入1.1g(0.012mol)的溴化鋰。立即開始形成作為副產(chǎn)物的甲磺酸鋰沉淀。在攪拌2小時之后，濾掉沉淀的鋰鹽，并用2×30ml的乙腈洗滌。將合并的濾液加入到攪拌的150ml丙酮中，將這樣得到的混合物攪拌30分鐘，濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×10ml乙腈洗滌并且真空干燥，得到2.2g(91.6％)的標(biāo)題化合物。熔點270-272℃(分解)。
實施例134，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室溫下向5g(0.0054mol)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-(三氟甲磺酸鹽)在200ml丙酮中的攪拌溶液加入1.889g(0.021mol)的溴化鋰。在攪拌30分鐘之后，濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×30ml丙酮洗滌，懸浮在40ml丙酮中并且回流20分鐘。然后濾掉產(chǎn)物，用2×20ml的丙酮洗滌并且真空干燥，得到3.76g(88％)的標(biāo)題化合物。熔點270-272℃(分解)。
實施例144，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室溫下向攪拌的2g(0.002mol)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸鹽在32ml乙腈中的溶液中，加入0.76g(0.008mol)的溴化鋰。在攪拌2小時之后，濾掉作為副產(chǎn)物沉淀的苯磺酸鋰，并用2×10ml的乙腈洗滌。將合并的濾液在低于40下真空濃縮到15ml的體積，并將該殘余物加入到攪拌的150ml丙酮中。將這樣得到的混合物攪拌1小時，濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×20ml丙酮洗滌，懸浮在30ml丙酮中并且回流20分鐘。然后濾掉產(chǎn)物，用丙酮洗滌并且真空干燥，得到1.35g(81.3％)的標(biāo)題化合物。熔點275-278℃(分解)。
實施例154，4’-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物向2g(0.0034mol)的2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在60ml丙酮中的攪拌溶液中逐漸加入1.13g(0.0068mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持溫度低于20℃。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入1.13g(0.012mol)的溴化鋰并且繼續(xù)攪拌1小時。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×20ml丙酮洗滌，懸浮在25ml丙酮中并且回流20分鐘。然后濾掉固體產(chǎn)物，用2×20ml的丙酮洗滌并且真空干燥，得到2.5g(93.9％)的標(biāo)題化合物。熔點269-272℃(分解)。
實施例161-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪溴化物向2g(0.0028mol)的1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸鹽在20ml丙酮中的攪拌溶液中，加入0.98g(0.0112mol)的溴化鋰。在攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物用20ml二乙醚稀釋，濾掉沉淀的產(chǎn)物，用丙酮和二乙醚的1∶1混合物(2×20ml)洗滌并且真空干燥，得到1.6g(88.9％)的標(biāo)題化合物。熔點230-239℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm))0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.19(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.41(4H，m，N-CH2)；3.14(3H，s，N(+)-CH3)；3.26-3.50(4H，m，N(+)-CH2)；4.35(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.16(1H，m，H-3)實施例171-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪溴化物向2g(0.0027mol)的1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶對甲苯磺酸鹽在32ml乙腈中的攪拌溶液中，加入0.95g(0.01mol)的溴化鋰。在攪拌1小時之后，濾掉作為副產(chǎn)物沉淀的對甲苯磺酸鋰，并用2×20ml的乙腈洗滌。將合并的濾液在低于40℃下蒸發(fā)，并向該殘余物中加入60ml的二乙醚。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用乙腈和二乙醚的1∶2混合物洗滌并且真空干燥，得到1.53g(87.47％)的標(biāo)題化合物。熔點228-230℃(分解)。
實施例184，4’-[3α，17β-雙-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基哌嗪)二-(對甲苯磺酸鹽)向20g(0.035mol)的3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷在100ml乙醇中的攪拌溶液中，逐漸加入19.5g(0.104mol)的(對甲苯磺酸甲酯)，加入速率使得保持溫度低于30℃。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后用500ml四氫呋喃稀釋，并且攪拌3小時，濾掉固體物料，用2×50ml四氫呋喃洗滌，真空干燥，得到31g粗產(chǎn)物，將其在乙腈中重結(jié)晶，得到26g(78.7％)的標(biāo)題化合物。熔點175-177℃。
實施例194，4’-[3α，17β-雙-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基哌嗪)二溴化物在室溫下，向10g(0.0104mol)的4，4′-[3α，17β-雙-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基哌嗪)二-(對甲苯磺酸鹽)在50ml乙醇中的攪拌溶液中，加入3.7g的溴化鋰。將反應(yīng)混合物攪拌4小時，然后用200ml四氫呋喃稀釋，3小時后濾掉沉淀的產(chǎn)物，用20ml的丙酮洗滌兩次，真空干燥。將7.2g的粗產(chǎn)物溶于36ml乙醇中，加入0.36g溴化鋰并將溶液攪拌2小時，然后用150ml的四氫呋喃稀釋。濾掉產(chǎn)物，用20ml的四氫呋喃洗滌兩次并真空干燥。將得到的標(biāo)題化合物懸浮在60ml丙酮中并且回流20分鐘。濾掉產(chǎn)物并且真空干燥。收率6.7g(83％)，熔點265-269℃(分解)。
實施例204，4’-[3α，17β-雙-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基哌嗪)二溴化物向20g(0.035mol)的3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β，16β-雙(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷在100ml乙醇中的攪拌溶液中，逐漸加入19，5g(0.104mol)的對甲苯磺酸甲酯，加入速率為使得保持溫度低于30℃。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，在室溫下加入10.96g(0.116mol)的溴化鋰并且攪拌2小時，然后用600ml的四氫呋喃稀釋并且另外攪拌4小時。濾掉沉淀的產(chǎn)物，用40ml的四氫呋喃洗滌兩次，真空干燥，得到30g的產(chǎn)物，將其溶于80ml的乙醇，加入1.3g溴化鋰并且攪拌1小時，然后用250ml四氫呋喃稀釋，并濾掉沉淀的產(chǎn)物，用2×40ml的四氫呋喃洗滌，真空干燥。將粗產(chǎn)物懸浮在130ml丙酮中并且回流20分鐘，濾掉固體產(chǎn)物，用2×50ml丙酮洗滌并且真空干燥。收率27.5g(83％)，熔點265-269℃(分解)。
權(quán)利要求
1.式(III)的季銨衍生物 其中X-為苯磺酸根或甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根離子，所述的苯磺酸根在給定的情況中被甲基或硝基或溴原子對位取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的下列式(III)化合物之一4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-(對甲苯磺酸鹽)，4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸鹽，4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸鹽，4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸鹽。
3.式(IV)的季銨衍生物 其中X-的含義為苯磺酸根或甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根離子，所述的苯磺酸根在給定的情況中被甲基或硝基或溴原子對位取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的下列式(IV)化合物之一1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸鹽、1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶對甲苯苯磺酸鹽、1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶甲磺酸鹽。
5.用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物和式(II)的1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物的環(huán)境友好的方法， 其特征在于a.)向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯或?qū)︿灞交撬峒柞?、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯?將沉淀的式(III)或(IV)的季銨衍生物分離， -其中X-為苯磺酸根或甲磺酸根或乙磺酸根，所述的苯磺酸根在給定的情況中被甲基或硝基或溴原子對位取代，和在任選的純化和干燥之后，將上述得到的式(III)或(IV)的季銨衍生物溶解于乙腈中，向攪拌的溶液中加入基于起始原料計算的2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰，分離并用乙腈洗滌作為副產(chǎn)物形成的沉淀鋰鹽，合并并且濃縮濾液，在任選地純化之后，分離并且干燥沉淀的式(I)或(II)的產(chǎn)物，或者b.)在低于30℃下向攪拌的式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的溶液加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯，在反應(yīng)完成之后用四氫呋喃稀釋反應(yīng)混合物，分離沉淀的式(III)的季銨衍生物，其中X-為對甲苯磺酸根，基于起始原料計算，向分離的式(III)的季銨衍生物在乙腈中的攪拌溶液中，加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰，其中式(III)的X-為對甲苯磺酸鹽，分離并用乙腈洗滌作為副產(chǎn)物形成的沉淀鋰鹽，將合并的母液和洗液濃縮，并且在任選地純化之后分離并且干燥沉淀的式(I)產(chǎn)物，或者c.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的攪拌溶液中，加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯，在反應(yīng)完成之后用四氫呋喃稀釋反應(yīng)混合物，分離沉淀的式(III)季銨衍生物，其中X-為對甲苯磺酸根，基于起始原料計算，向分離的式(III)的季銨衍生物在乙醇中的攪拌溶液中，加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰，其中式(III)的X-為對甲苯磺酸根，在反應(yīng)完成之后，用四氫呋喃稀釋反應(yīng)混合物，分離并且用四氫呋喃洗滌沉淀的式(I)的產(chǎn)物，將它們?nèi)芙庠谝掖贾?，向溶液中加?.2-0.5當(dāng)量的溴化鋰，用四氫呋喃稀釋，并且在任選純化之后分離和干燥沉淀的式(I)產(chǎn)物，或者d.)基于待季銨化的氮原子計算，在10-35℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入1.0-1.1當(dāng)量的三氟甲磺酸甲酯，用乙醚、四氫呋喃、正己烷或正庚烷稀釋反應(yīng)混合物，并且在任選的純化和干燥之后，分離沉淀形成的式(III)的季銨衍生物，其中X-的含義為三氟甲磺酸根離子，將得到的式(III)的季銨衍生物溶于丙酮，式(III)的季銨衍生物中X-為三氟甲磺酸根離子，基于起始原料計算，向攪拌的溶液中加入2.5-4.0當(dāng)量的溴化鋰，并且在任選純化之后干燥式(I)的沉淀產(chǎn)物，或者e.)基于待季銨化的氮原子計算，在10-35℃下向式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙醚或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入1.0-1.1當(dāng)量的三氟甲磺酸甲酯，分離沉淀的式(IV)的季銨衍生物，當(dāng)反應(yīng)在丙酮中進(jìn)行時在用乙醚稀釋反應(yīng)混合物之后沉淀，其中X-的含義為三氟甲磺酸根離子，和在任選的純化和干燥之后，將式(IV)的季銨衍生物溶解于丙酮，所述式(IV)的季銨衍生物其中X-的含義為三氟甲磺酸根離子，基于起始原料計算，向攪拌的溶液中加入2.5-4.0當(dāng)量的溴化鋰，在任選純化式(II)的沉淀產(chǎn)物之后干燥，或者f.)基于待季銨化的氮原子計算，在10-35℃下向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃中的攪拌溶液中，加入1.0-1.1當(dāng)量的三氟甲磺酸甲酯，使包含式(III)或(IV)的季銨鹽(其中X-為三氟甲磺酸根離子)的反應(yīng)混合物與2.5-4.0當(dāng)量(基于式(III)或(IV)的季銨鹽計算，其中X-為三氟甲磺酸根離子)的溴化鋰反應(yīng)，和，在任選的純化之后干燥分離的式(I)或(II)的沉淀產(chǎn)物，或者g.)在低于30℃下向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的攪拌溶液加入2.5-4.0摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸甲酯，隨后，在反應(yīng)完成之后，基于起始原料計算，向攪拌的溶液中加入2.5-5.0當(dāng)量的溴化鋰，然后，在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋，在沉淀完全之后，分離沉淀的式(I)的季銨衍生物，用四氫呋喃洗滌，在干燥之后溶于乙醇中，將溶液與0.2-0.5當(dāng)量的溴化鋰攪拌，用四氫呋喃稀釋，和分離、洗滌并且干燥沉淀的式(I)的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-雙(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物的方法d)，其特征在于，不用分離式(III)的季銨鹽，而使包含式(III)的季銨鹽的反應(yīng)混合物與溴化鋰反應(yīng)，其中式(III)的季銨鹽中X-為三氟甲磺酸根離子。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的用于合成式(II)的1-[3α，17β-雙(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物的方法e)，其特征在于，不用分離式(IV)的季銨鹽，而使包含式(IV)的季銨鹽的反應(yīng)混合物與溴化鋰反應(yīng)，其中式(III)的季銨鹽中X-為三氟甲磺酸根離子。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)境友好的方法，用于合成已知的式(I)的4，4′－[3α，17β－雙(乙酰氧基)－5α－雄甾烷－2β，16β－二基]－雙(1，1－二甲基－哌嗪)二溴化物(此后稱為哌庫溴銨)和式(II)的1－[3α，17β－雙(乙酰氧基)－2β－(1－哌啶基)－5α－雄甾烷－16β－基]－1－甲基－哌啶溴化物(此后稱為維庫溴銨)。另外，本發(fā)明涉及該方法的式(III)和式(IV)的新中間體，其中X為苯磺酸根(其在給定的情況中被甲基或硝基或溴原子對位取代)、甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根離子。
文檔編號C07J43/00GK101035801SQ200580034054
公開日2007年9月12日 申請日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月7日
發(fā)明者佐爾坦·圖巴, 桑多·馬洪, 捷爾吉·紹博, 捷爾吉·加利克, 加博爾·鮑洛格 申請人:里克特格登化工有限公司