專利名稱：凝血酶受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及可在與血栓、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭、腦缺血、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病和癌癥有關(guān)的疾病的治療中用作凝血酶受體拮抗劑的外-斷(nor-seco)喜巴辛(himbacine)衍生物。凝血酶受體拮抗劑又名蛋白酶活化受體(PAR)拮抗劑。本發(fā)明的化合物還結(jié)合于大麻素(cannabinoid)(CB2)受體并且可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎的治療中。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥學(xué)組合物。
已知凝血酶在不同的細胞類型中有各種活性并且已知凝血酶受體存在于細胞類型如人類的血小板、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞中。因此，期望凝血醇受體拮抗劑可用于治療血栓性的、炎性的、動脈粥樣硬化的和纖維增生性的疾病，以及其中凝血酶及其受體發(fā)揮病理學(xué)作用的其它疾病。
根據(jù)涉及置換凝血酶受體上的氨基酸的結(jié)構(gòu)-活性研究已經(jīng)識別了凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887頁中，公開了四肽和五肽作為有效的凝血酶受體拮抗劑，例如，N-反式-肉桂?；?p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂?；?p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑在1994年2月17日公布的WO94/03479中也有公開。
大麻素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族。它們分為主要分布于神經(jīng)元的(predominantly neuronal)CB1受體和主要分布于外周的(predominantly peripheral)CB2受體。這些受體通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase)和Ca+2和K+流動發(fā)揮其生物學(xué)作用。CB1受體的作用主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，CB2受體被認為具有與支氣管收縮、免疫調(diào)節(jié)和炎癥有關(guān)的外周作用。因而，據(jù)推測，選擇性的CB2受體結(jié)合劑應(yīng)該在控制與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎有關(guān)的疾病中有治療應(yīng)用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
已經(jīng)鑒定了下式的哌啶生物堿喜巴辛，
為毒草堿性受體拮抗劑。(+)-喜巴辛的全合成在Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc.，118(1996)，p9812-9813中公開。
已經(jīng)在US 6,063,847中公開了三環(huán)的喜巴辛相關(guān)化合物作為凝血酶受體拮抗劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I表示的凝血酶受體拮抗劑
或其可藥用異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或多晶型物，其中 當(dāng)R10不存在時，Z為-(CH2)n-；
或當(dāng)R3不存在時，Z為
單虛線表示任選的雙鍵； 雙虛線表示任選的單鍵； n為0-2； R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫代(C1-C6)烷基，或R1和R2一起形成＝O基團； R3為H、羥基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基； 當(dāng)任選的雙鍵不存在時，R34為(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17；當(dāng)雙鍵存在時，R34為R44； Het為具有5-14個原子的單-、雙-或三環(huán)的雜芳香基團，其包括1-13個碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中環(huán)氮可形成N-氧化物或與C1-C4烷基形成四價基團，其中Het通過環(huán)碳原子連接于B，并且其中Het基團被1-4個取代基W取代，取代基W獨立地選自H；C1-C6烷基；氟代(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)-烷基；C3-C7環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基、或＝O取代的雜環(huán)烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳基氧基；R21-芳基-NH-；雜芳基(C1-C6)烷基；雜芳基(C2-C6)-烯基；雜芳基氧基；雜芳基-NH-；羥基(C1-C6)烷基；二羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫代(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯基氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1-3個獨立地選自鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相鄰的碳與亞甲基二氧基形成環(huán)的芳基、-C(O)NR4R5或雜芳基取代的C1-C6烷氧基； R21-芳基；其中相鄰的碳與亞甲基二氧基形成環(huán)的芳基； R41-雜芳基；和其中相鄰的碳原子與C3-C5亞烷基或亞甲基二氧基形成環(huán)的雜芳基； R4和R5獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基和C3-C7環(huán)烷基，或者R4和R5一起為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并與它們連接的氮原子形成環(huán)； R6獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基； R7為H或(C1-C6)烷基； R8、R10和R11獨立地選自R1和-OR1，條件是當(dāng)任選的雙鍵存在時，R10不存在； R9為H、OH、C1-C6烷氧基、鹵素或鹵代(C1-C6)烷基； B為-(CH2)n3-、-CH2-O-、-CH2S-、-CH2-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、

、順式或反式的-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4CR12≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4和n5獨立地為0-2，并且R12和R12a獨立地選自H、C1-C6烷基和鹵素； 當(dāng)雙虛線表示單鍵時，X為-O-或-NR6-；或者當(dāng)鍵不存在時，X為H、-OH或-NHR20； 當(dāng)雙虛線表示單鍵時，Y為＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或者當(dāng)鍵不存在時，Y為＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)； 當(dāng)雙虛線表示單鍵時，R15不存在；當(dāng)鍵不存在時，R15為H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或Y為

或

并且R15為H或C1-C6烷基； R16為C1-C6低級烷基、苯基或芐基； R17、R18和R19獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基； R20為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6； R21為1-3個獨立地選自氫、CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、雜芳基或-C(＝NOR17)R18的取代基； R22和R23獨立地選自氫、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-雜-環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)-烯基氧基、R24-(C2-C10)炔基氧基、R27-雜環(huán)烷基氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基氧基、R29-(C3-C7)環(huán)-烯基氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)； 或R22和R10與它們連接的碳一起、或R23和R11與它們連接的碳一起獨立地形成R42-取代的3-10元碳環(huán)、或R42-取代的4-10元碳環(huán)，其中1-3個環(huán)原子獨立地選自-O-、-NH-和-SO0-2-，條件是，當(dāng)R22和R10形成環(huán)時，任選的雙鍵不存在； R24為1、2或3個獨立地選自氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)-烷基-C(O)-、(C2-C10)-烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)-烯基氧基、R24-(C2-C10)炔基氧基、R27-雜環(huán)烷基氧基、R29-(C3-C7)-環(huán)烷基氧基、R29-(C3-C7)環(huán)-烯基氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)的取代基； R25為1、2或3個獨立地選自氫、雜環(huán)烷基、鹵素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、和R41-雜芳基的取代基；或相鄰的環(huán)碳上的兩個R25基團形成稠和的亞甲基二氧基； R26為1、2、或3個獨立地選自氫、鹵素和(C1-C6)烷氧基的取代基； R27為1、2或3個獨立地選自氫、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基、R28-(C2-C10)炔基的取代基； R28為氫、-OH或(C1-C6)烷氧基； R29為1、2或3個獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和鹵素的取代基； R30、R31和R32獨立地選自氫、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)環(huán)烷基、R34-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基和雜芳基(C1-C6)烷基； R33為氫、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基； R35為1-4個獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、-OH、鹵素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)-烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基的取代基； R36為氫、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、二鹵代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基的取代基； R37和R38獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基，或R37和R38一起為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-并與它們連接的氮原子形成環(huán)； R39和R40獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)-環(huán)烷基，或基團-NR39C(O)R40中的R39和R40與它們連接的碳和氮原子一起形成5-8元的環(huán)狀內(nèi)酰胺； R41為1-4個獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基的取代基； R42為1-3個獨立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基； R43為-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17； R44為H、C1-C6烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和 R45為H、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。
R2、R8、R10和R11各自優(yōu)選為氫。R3優(yōu)選為氫、OH、C1-C6烷氧基、-NHR18或C1-C6烷基。變量n優(yōu)選為0。R9優(yōu)選為H、OH或烷氧基。R1優(yōu)選為C1-C6烷基，更優(yōu)選為甲基。雙虛線優(yōu)選表示單鍵；X優(yōu)選為-O-，Y優(yōu)選為＝O或(H，-OH)。優(yōu)選B為反式-CH＝CH-。Het優(yōu)選為吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基或取代的喹啉基。Het上的優(yōu)選取代基(W)為R21-芳基、R41-雜芳基或烷基。更優(yōu)選的化合物是其中Het為在5-位被R21-芳基或R41-雜芳基或烷基取代的2-吡啶基、或在6-位被烷基取代的2-吡啶基的化合物。R34優(yōu)選為(H，H)或(H，OH)。
R22和R23優(yōu)選選自O(shè)H、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)-炔基、三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)-烯基、三氟(C2-C10)炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羥基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-雜環(huán)-烷基(C1-C6)烷基。更優(yōu)選的化合物是其中R22和R23獨立地選自(C1-C10)烷基和OH-(C1-C6)烷基的化合物。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及由以下結(jié)構(gòu)式中任一個表示的凝血酶受體拮抗劑

或其可藥用異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或多晶型物。
本發(fā)明的凝血酶受體拮抗劑可具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄、和抗凝血的活性。由本發(fā)明的化合物治療的血栓形成相關(guān)疾病為血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓性中風(fēng)(thrombotic stroke)和血栓栓塞性(thromboembolytic stroke)中風(fēng)、外周血管疾病、其它心血管疾病、腦缺血、炎性疾病和癌癥、以及其中凝血酶及其受體發(fā)揮病理學(xué)作用的其它疾病。
結(jié)合于大麻素(CB2)受體的本發(fā)明的化合物可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎的治療中。
本發(fā)明還涉及使用至少一種式I所示化合物治療血栓癥、血小板凝集、凝結(jié)、癌癥、炎性疾病或呼吸系統(tǒng)疾病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥式I的化合物。具體地，本發(fā)明涉及使用至少一種式I所示化合物治療血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、腦缺血、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性疾病、可逆性氣道阻塞、慢性哮喘或支氣管炎的方法。還考慮了本發(fā)明的化合物可用于治療超過一種的所列疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及包括在至少一種可藥用載體中的治療有效量的至少一種式I所示化合物的藥學(xué)組合物。
詳細說明 除非另外定義，術(shù)語“烷基”或“低級烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，“烷氧基”類似地指具有1-6個碳原子的烷氧基。
氟代烷基、二氟烷基和三氟烷基是指其中末端碳原子被1、2、或3個氟原子取代的烷基鏈如，-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。鹵代烷基是指被1-3個鹵原子取代的烷基鏈。
“烯基”是指在鏈中具有一個或多個共軛或非共軛的雙鍵的直鏈或支鏈的碳原子碳鏈。類似地，“炔基”是指在鏈中具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈的碳原子碳鏈。在烷基、烯基或炔基鏈結(jié)合于兩個其它變量并因此變?yōu)槎r時，使用術(shù)語亞烷基、亞烯基、和亞炔基。除非另外定義，烯基和炔基鏈包括1-6個碳原子。
烷基、烯基、和炔基鏈上的取代取決于鏈的長度、和取代基的大小和性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，雖然較長的鏈可以容納多個取代基，較短的烷基鏈如甲基或乙基可被鹵素多次取代，但是在別的情況下可能只有一個或兩個不同于氫的取代基。較短的不飽和鏈如，乙烯基或乙炔基根據(jù)可利用的碳鍵數(shù)通常未被取代或僅被一個或兩個基團取代。
“環(huán)烷基”是指具有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)，而“亞環(huán)烷基”是指相應(yīng)的二價環(huán)，其中與其它基團連接的點包括所有的位置和立體異構(gòu)體?！碍h(huán)烯基”是指具有一個或多個不飽和鍵但不具有芳香性的3-7元碳環(huán) “雜環(huán)烷基”是指由4-5個碳原子和1或2個通過碳原子與分子其余部分結(jié)合的選自-O-、-S-和-NR7-的雜原子組成的5元或6元飽和環(huán)。雜環(huán)烷基的例子為2-吡咯烷基、四氫噻吩-2-基、四氫-2-呋喃基、4-哌啶基、2-哌嗪基、四氫-4-吡喃基、2-嗎啉基和2-硫代嗎啉基。
“鹵素”是指氟、氯、溴、或碘基團。
當(dāng)R4和R5與它們所連接的氮結(jié)合形成環(huán)時，形成的環(huán)為1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)也可在4-位氮上被基團R7取代。
“二羥基(C1-C6)烷基”是指在兩個不同的碳原子上被兩個羥基取代的烷基鏈。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氫萘基或茚滿基。
“雜芳基”是指由2-9個碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成的5-10元的單環(huán)或苯并稠和的雜芳香基團，條件是所述環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子。還包括環(huán)氮的N-氧化物，以及其中環(huán)氮被C1-C4烷基取代形成季胺的化合物。單環(huán)雜芳基的例子為吡啶基、唑基、異唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、和三唑基。苯并稠和的雜芳基的例子為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并呋咱基?？紤]了所有的位置異構(gòu)體，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。W-取代的雜芳基是指其中可取代的環(huán)碳原子具有如上定義的取代基的基團、或者其中相鄰的碳原子與亞烷基或亞甲基二氧基形成環(huán)的基團、或其中Het環(huán)中的氮可被如W中定義的R21-芳基取代或任選被取代的烷基取代基取代的基團。
術(shù)語“Het”的例子為單環(huán)、被(可為相同或不同的)另一個環(huán)取代的環(huán)、上述剛剛定義的苯并稠和的雜芳基、以及三環(huán)基團如苯并喹啉基(如，1，4或7，8)或菲咯啉基(如，1，7；1，10；或4，7)。Het基團通過環(huán)碳與基團B連接，例如，Het為2-吡啶基、3-吡啶基、或2-喹啉基。
其中相鄰的碳原子與亞烷基形成環(huán)的雜芳基的例子為2，3-環(huán)戊烯基并吡啶、2，3-環(huán)己烯基并吡啶和2，3-環(huán)庚烯基并吡啶。
術(shù)語“任選的雙鍵”是指在式1所示結(jié)構(gòu)中的中間環(huán)中由單虛線表示的鍵。術(shù)語“任選的單鍵”是指式1所示結(jié)構(gòu)中由X和連接Y和R15的碳之間的雙虛線表示的鍵。
其中例如所述的R4和R5獨立地選自取代基構(gòu)成組的上述語句是指R4和R5是獨立選擇的，并且其中R4或R5變量在分子中出現(xiàn)不止一次，這些出現(xiàn)是獨立選擇的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，取代基的大小和性質(zhì)將影響可存在的取代基數(shù)。
還應(yīng)該指出的是，在本文中的說明書和/或權(quán)利要求中用不飽和的化學(xué)價說明的任何式、化合物、部分或化學(xué)品假定為具有足夠的氫原子以滿足化學(xué)價。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱的碳原子，因此所有的異構(gòu)體，包括非對映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體都認為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純形式的和混合形式的(+)-和(-)-異構(gòu)體，包括外消旋混合物?？赏ㄟ^常規(guī)方法制備異構(gòu)體，通過用光學(xué)純的或光學(xué)富集的起始原料進行反應(yīng)、或通過分離式I所示化合物的異構(gòu)體。
“多晶型物”是指一種物質(zhì)的晶型，其具有相同的化學(xué)式但是其晶型不同于另一種晶型。
本文中還考慮了本發(fā)明的化合物的前藥和溶劑化物。如本文中使用的，術(shù)語“前藥”表示作為藥物前體的化合物，在對主體給藥時，其通過新陳代謝或化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為式I的化合物或其鹽和/或溶劑化物(如，被遞送到生理學(xué)pH或通過酶作用的前藥轉(zhuǎn)化為所需的藥物形式)。對前藥的討論在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，Volume 14 of the A.C.S.SymposiumSeries，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供，所述文獻都被并入本文作為參考。。
“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理結(jié)合(association)。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑化物能夠分離，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子被結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適當(dāng)?shù)娜軇┗锏姆窍拗菩岳影ㄒ掖蓟?、甲醇化物等等?！八衔铩睘槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
本發(fā)明的具有羧酸基團的化合物可與醇形成可藥用酯。適當(dāng)?shù)拇嫉睦影状己鸵掖肌?br> 在制備例、圖解和實施例中使用的縮寫包括以下 DBAD二叔丁基偶氮二羧酸酯 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯 DCC二環(huán)己基碳二亞胺 DCM二氯甲烷 DIBAL二異丁基氫化鋁 DMAP4-二甲氨基吡啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 HMPA六甲基磷酰胺 HOBt羥基苯并三唑 LAH氫化鋰鋁 LHMDS雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰 NMO4-甲基嗎啉N-氧化物 TBAF四丁基氟化銨 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TMSI三甲基碘硅烷 TPAP過釕酸四丙基銨 本發(fā)明的典型的優(yōu)選化合物具有以下立體化學(xué)
更優(yōu)選具有絕對立體化學(xué)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，對于式I的一些化合物，一種異構(gòu)體的藥理學(xué)活性大于其它異構(gòu)體。
具有堿性基團的本發(fā)明的化合物可與有機酸和無機酸形成可藥用鹽。用于成鹽的適當(dāng)?shù)乃岬睦訛辂}酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲烷磺酸、和本領(lǐng)域中已知的其它無機酸和羧酸。鹽通過使游離堿形式與足夠量的所需酸接觸以產(chǎn)生鹽制備而成。可通過用適當(dāng)?shù)南A水溶液如稀碳酸氫鈉水溶液處理鹽再生游離堿形式。游離堿形式在某些物理性質(zhì)上不同于其各自的鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的考慮，鹽在其它方面等同于其各自的游離堿形式。
本發(fā)明的某些化合物為酸性的(如，具有羧基的那些化合物)。這些化合物與無機堿和有機堿形成可藥用鹽。這種鹽的例子為鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、金、和銀的鹽。還包括與可藥用胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等等形成的鹽。本發(fā)明化合物的硫酸氫鹽是優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明的化合物通常通過本領(lǐng)域公知的方法制備，例如通過下述方法制備。
其中n為1，任選的雙鍵不存在，在X和連接Y的碳之間的單鍵存在，X為-O-，Y為＝O，B為-CH＝CH-，Het為W-取代的吡啶基，R3、R8、R9、R10和R11各自為氫，并且R1和R2如上定義的式IA的化合物可通過將其中各個變量如上所述的式II的醛與其中W如上定義的式III的膦酸酯縮合制備
同樣的方法可用于制備包括其它任選被取代的Het基團的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該認識到，該方法同樣適用于制備光學(xué)活性的化合物或外消旋化合物。
可通過用Davis試劑((1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?-氧雜氮丙啶(oxaziridine))和LHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)處理，將式IA的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3為OH的相應(yīng)化合物。
式II的醛可以從二烯酸制備，例如，其中R1為甲基、R2為H的式IIa的化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)圖解制備。
圖解1
使用標(biāo)準(zhǔn)條件，根據(jù)已知方法制備的式4的炔與式3的二烯酸進行酯化，得到酯5。在氫氣下使用林德拉(Lindlar)催化劑對5的三鍵進行選擇性還原，得到中間體6，中間體6在約185℃下進行熱環(huán)化，隨后用堿處理，得到中間體7。酯7在氧化鉑的存在下經(jīng)過氫化，生成中間體飽和羧酸，將其用草酰氯處理得到相應(yīng)的?；龋缓笸ㄟ^在鈀催化劑的存在下使用三丁基氫化錫還原，將?；绒D(zhuǎn)化為醛IIa。
式3的二烯酸為市售的或可容易地制備。
式II的醛也可通過噻喃開環(huán)制備而成，例如，定義如上的式IIa的化合物可以根據(jù)以下反應(yīng)圖解制備。
圖解2
在氫氣下使用林德拉催化劑將式4的炔還原為烯13。在標(biāo)準(zhǔn)條件下烯13與式12的二烯酸進行酯化，得到酯14。酯14在約185℃下進行熱環(huán)化，隨后堿處理，得到中間體15。將酯15轉(zhuǎn)化為中間體羧酸，并通過在鉑催化劑存在下的氫化將雙鍵還原。然后將酸用草酰氯處理，得到相應(yīng)的酰基氯，通過在鈀催化劑存在下使用三丁基氫化錫進行還原，將酰基氯轉(zhuǎn)化為醛18。用還原劑如NaBH4處理18上的醛部分，然后通過用試劑如蘭尼鎳(Raney Nickel)使含硫的環(huán)開環(huán)得到醇19。然后在4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)的存在下使用過釕酸四丙基銨(TPAP)將醇氧化為醛IIa。
其中W為芳基或R21-芳基的式III的膦酸酯可以通過類似于以下即將描述的用于制備三氟甲基苯基取代的化合物IIIa的方法制備。

使用三氟甲磺酸酐將市售的羥基吡啶衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯，然后在Pd(0)的存在下在Suzuki條件下使其與市售的硼酸偶聯(lián)。通過用正丁基鋰處理、隨后用氨代膦酸二乙酯淬滅將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為膦酸酯。
或者，可使用三氟甲磺酸酯中間體，從其中W為-OH的式I化合物制備其中W為任選被取代的芳基的式I化合物。例如，用三異丙基氨硅烷處理3-羥基-6-甲基吡啶，并且如上用于制備中間體IIIa所述，將得到的羥基-保護的化合物轉(zhuǎn)化為膦酸酯。然后使三異丙基甲硅烷基保護的中間體與中間體II反應(yīng)并在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護基。然后將得到的其中W為OH的式I化合物在室溫下在溶劑如CH2Cl2中用三氟甲磺酸酐處理；然后使三氟甲磺酸酯與任選被取代的芳基硼酸如任選被取代的苯基硼酸在溶劑如甲苯中在Pd(PPh3)4和堿如K2CO3的存在下在高溫和惰性氣氛下反應(yīng)。
可以通過在堿如K2CO3的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫信c鹵素取代的化合物如任選被取代的芐基溴回流，從其中W為羥基的式I化合物制備其中W為被取代的羥基(如，芐基氧基)的式I化合物。
其中Het為W通過碳原子(如，其中W為烷基、烯基、或芳基烷基)或氮原子(即，-NR4R5)取代的式I的化合物可以如圖解3所示，使用其中W為氯代烷基的式I化合物作為中間體制備而成。其中W為極性基團如羥基烷基、二羥基烷基、-COOH、二甲氨基和-COH的式I的化合物可以如圖解4所示制備，其中起始原料為其中W為烯基的式I的化合物。以下圖解3和4表示公知的用于制備不同的W-取代的化合物的反應(yīng)條件，其中X為-O-，Y為＝O，R15為不存在，R1為甲基，R2、R3、R9、R10和R11各自為H，B為-CH＝CH-，并且Het為2-吡啶基。
圖解3
圖解4
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可對其它的式I的化合物進行與上述圖解所述相似的反應(yīng)，只要存在的取代基對所述的反應(yīng)條件不敏感。
其中任選的單鍵(由雙虛線表示的)不存在、X為OH、Y為OH、R15為H、和其余變量如上定義的式I的化合物可以通過用還原劑如LAH處理其中任選的單鍵存在、X為-O-、Y為＝O、和R15為不存在的相應(yīng)化合物制備而成。
其中任選的單鍵存在、X為-O-、Y為(H，OH)、R5為不存在、和其余變量如上定義的式I的化合物可以通過用試劑如DIBAL處理其中任選的單鍵存在、X為-O-、Y為＝O、和R15為不存在的相應(yīng)化合物制備而成。通過使羥基化合物與適當(dāng)?shù)逆溚榇荚谠噭┤鏐F3·OEt2的存在下反應(yīng)將得到的其中Y為(H，OH)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中Y為(H，烷氧基)的化合物。其中Y為(H，OH)的化合物也可通過在惰性溶劑如CH2Cl2中使羥基化合物在低溫下用BF3·OEt2和Et3SiH處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中Y為(H，H)的化合物。
可通過將其中R9為氫的式I化合物與氧化劑如SeO2加熱，使其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R9為羥基的化合物。
使用多種標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)轉(zhuǎn)換如Suzuki反應(yīng)、Stille偶聯(lián)和Buchwald氨基化，從其中W為5-溴的式1A的化合物(式23或24的化合物)制備其中R2為H、R3為H或OH、W1為R21-芳基、R41-雜芳基、氨基或羥基氨基衍生物的式IB的化合物。反應(yīng)圖解5表示從2，5-二溴吡啶制備的方法 圖解5
膦酸酯22從已知的醇21通過兩步轉(zhuǎn)換制備醇用CH3SO2Cl處理得到甲磺酸酯，然后用二乙基亞磷酸鈉置換得到22。也可使用Davis試劑將中間體23進行α-羥基化得到醇24。23和24都可以如圖解6所示轉(zhuǎn)化為多種類似物 圖解6
如圖解6所示，溴化物(23或24)可在鈀催化條件下與硼酸偶合(方法1)。如果硼酸具有官能團，則隨后可將其轉(zhuǎn)換。類似地，可以偶合芳基-錫化合物(方法2)、芳基-鋅化合物(方法3)和胺(方法4)。具有乙烯基醚的Heck反應(yīng)可以引入酮基團，其可以隨后被官能化(方法5)。可使用三氟甲磺酸銅(I)作為催化劑使咪唑偶合(方法6)。溴化物也可轉(zhuǎn)化為氰化物，其可以隨后轉(zhuǎn)換為例如四唑(方法7)。
如圖解7所示使用第爾斯-阿爾德法(Diels-Alder Strategy)，多種二烯酸3可與醇25偶聯(lián)，并且酯26可以經(jīng)過熱環(huán)化，得到第爾斯-阿爾德產(chǎn)品IC 圖解7
從容易得到的(R)-(+)-3-丁炔-2-醇27制備醇25。醇被保護作為其TBDPS醚，將炔脫質(zhì)子化并用多聚甲醛淬滅得到醇29。在喹啉的存在下使用林德拉催化劑將炔還原成順式烯，烯丙基式醇氧化，得到醛30，將其轉(zhuǎn)化為醇25。
其中R22為-CH2O(O)CCH3或其衍生物、R23為乙基、R2為H、和其余變量如以上對于IA中的定義的式ID的化合物可以從相應(yīng)的四氫吡喃類似物通過開環(huán)制備。式ID的化合物可以通過公知的方法轉(zhuǎn)化為其它的式I化合物，如其中R22為-CH2OH的式IE的化合物。該反應(yīng)如圖解8中所示 圖解8

四氫吡喃類似物31可以從3-甲?；?5，6-二氫-2H-吡喃(已知化合物)開始并使用類似于圖解1中的方法制備。環(huán)可以使用BBr3進行區(qū)域選擇性開環(huán)并且可以將醇保護，以得到乙酸酯ID。將溴化物用NaCNBH3還原，隨后通過乙酸酯脫保護，得到醇IE。
上述方法中的起始原料或者是市售的、或者本領(lǐng)域中已知的，或者是通過本領(lǐng)域中公知的方法制備。
上述方法中未涉及的活性基團可以在反應(yīng)過程中用常規(guī)的保護基保護，可以在反應(yīng)之后通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去保護基。以下表A中表示了一些典型的保護基 表A
本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明的式I化合物和可藥用載體的藥學(xué)組合物。式I化合物可以任何常規(guī)的口服劑型給藥，如膠囊、片劑、粉末、扁囊劑、懸浮液或溶液。制劑和藥學(xué)組合物可以使用常規(guī)的可藥用賦形劑和添加劑和常規(guī)的方法制備。這種可藥用賦形劑和添加劑包括無毒的相容性填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等等。
式I化合物的用于治療上述疾病或病癥的日劑量為每千克體重每天約0.001到約100mg，優(yōu)選為約0.001到約10mg/kg。因此，對于70kg的平均體重，劑量為每天約0.1到約700mg的藥物，以單劑量給藥或以2-4個分劑量給藥。然而，具體的劑量可由在場的臨床醫(yī)師確定并且取決于給予的化合物的效價、患者的年齡、體重、狀況、和反應(yīng)。
以下為制備起始原料和式I化合物的實施例。在以下方法中，使用以下縮寫室溫(rt)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲基(Me)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺。
制備例1
步驟1
參見J.Org.Chem.，59(17)(1994)，p.4789。
步驟2
向0℃的60％NaH(7.42g，185.5mmol，1.3eq)在300ml THF中的懸浮液中滴加二乙氧基膦酰酯基乙酸乙酯(triethylphosphonoacetate)(37ml，186.5mmol，1.3eq)，混合物在0℃攪拌30分鐘。加入步驟1的產(chǎn)物(14.0g，142.7mmol)，混合物在0℃攪拌30分鐘。通過加入NH4Cl水溶液(500ml)將反應(yīng)淬滅，蒸發(fā)THF，水相用3×200ml的Et2O提取，將合并的有機層用鹽水(300ml)洗，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗品混合物，其經(jīng)過色譜分離(5％Et2O-己烷)得到18.38g(77％收率)的液體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J＝15.4)，5.86(t，1H，J＝7.4)，5.76(d，1H，J＝15.4)，4.18(q，2H，J＝7.2)，2.22-2.15(m，2H)，1.74(d，3H，J＝0.7)，1.27(t，3H，J＝7.2)，1.00(t，3H，J＝7.7)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)167.29，149.38，143.45，132.04，115.39，60.08，22.14，14.42，13.58，12.05。
MS169(MH+)。
步驟3
向步驟2的產(chǎn)物(6.4g，38mmol)在THF和MeOH(各為40ml)中的溶液中加入KOH(6.4g，114mmol，3eq)的H2O(40ml)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時，冷卻到0℃并加入H2O(100ml)和1N HCl(150ml)。混合物用EtOAc(3×100ml)提取，合并的有機層用H2O(150ml)和鹽水(150ml)洗，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到5.26g(99％收率)的結(jié)晶固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d，1H，J＝16)，5.95(t，1H，J＝7.2)，5.79(d，1H，J＝16)，2.26-2.19(m，2H)，1.78(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.6)。
步驟4
向步驟3的產(chǎn)物(2.0g，14.3mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液中加入草酰氯(2.5ml，28.7mmol，2eq.)，隨后加入DMF(33μl，3mol％.)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后蒸發(fā)溶劑，得到粗品?；?，將其溶于CH2Cl2(70ml)中并冷卻到0℃。向其中加入DMAP(175mg，1.43mmol，0.1eq.)和醇4(2.62g，12.8mmol，0.9eq.)的CH2Cl2(5ml)溶液，隨后加入Et2N(4ml，28.7mmol，2eq.)。將混合物在0℃攪拌2小時，用Et2O(200ml)稀釋，用NaHCO3水溶液和鹽水(各200ml)洗，并且MgSO4干燥。將溶液過濾，濃縮，得到的殘余物用5％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到3.56g(85％)的淺黃色樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.33(m，6H)，5.93(t，1H，J＝7.4)，5.77(d，1H，J＝15.6)，5.62(q，1H，J＝6.2)，5.20(s，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.76(d，3H，J＝0.4)，1.58(d，3H，J＝6.2)，1.03(t，3H，J＝7.4)。
步驟5
向步驟4的產(chǎn)物(3.19g，9.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入林德拉催化劑(320mg，10重量％)和喹啉(230μl，2.0mmol，0.2eq)。將懸浮液在1大氣壓H2下攪拌直到起始原料耗盡。將溶液通過celiteTM過濾并蒸發(fā)。將樹脂狀物質(zhì)溶于EtOAc(250ml)中并用1N HCl(3×100ml)和鹽水(100ml)洗。將溶液用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3.17g的粗品烯，其直接用于下面步驟。
步驟6
將步驟5的產(chǎn)物(3.15g，9.6mmol)的間二甲苯(100ml)溶液在185℃加熱10小時。將溶液冷卻到室溫并與DBU(290μl，1.94mmol，0.2eq)攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用10％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到1.1g(35％)的外環(huán)產(chǎn)物(exo product)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.34(m，5H)，5.45(br s，1H)，5.14(ABq，J＝12.0，22.8，2H)，4.52(dq，J＝6.1，8.1，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.87(dd，J＝9.4，4.6，1H)，2.62(dt，J＝8.1，4.5，1H)，2.54(br s，1H)，1.71(t，J＝1.2，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)175.25，173.04，137.86，135.00，128.38，128.34，128.30，116.54，76.64，66.70，42.85，42.14，41.40，37.27，22.52，21.65，20.44，8.98 [α]22D＝-64.4(c1，CH2Cl2)。
HRMS329.1754，計算值329.1753。
步驟7
向步驟6的產(chǎn)物(1.35g，4.1mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入10％Pd-C(140mg，10重量％)，懸浮液在H2氣球下攪拌5小時。將混合物通過celiteTN過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于甲醇(30ml)中，加入PtO2(100mg)，混合物在Parr容器中在50Psi的H2下振搖2天。將混合物通過celiteTM過濾并蒸發(fā)，得到980mg(99％)的酸，為泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.73-4.66(m，1H)，2.71(dd，J＝11.8，5.4，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.53(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.92，ddd，J＝13.4，6.0，2.6，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.52-1.20(未解析的m，3H)，1.30(d，J＝5.9，3H)，0.96(d，J＝6.6，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.80(t，J＝7.5，3H)。
MS319.1(MH+.DMSO)。
步驟8 向步驟7的產(chǎn)物(490mg，2.04mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入草酰氯(360μl，4.13mmol，2eq.)，隨后加入1滴DMF。溶液在室溫攪拌1小時并除去溶劑，得到粗品?；?，將其溶于甲苯(20ml)中并冷卻到0℃。向其中加入Pd(PPh3)4(236mg，0.20mmol，0.1eq.)，隨后加入Bu3SnH(825μl，3.07mmol，1.5eq.).混合物在0℃下攪拌3小時，濃縮并用25％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到標(biāo)題化合物220mg(48％)，為樹脂狀物質(zhì). 1H NMR(400MHz，CDCl3)9.72(d，J＝3.6，1H)，4.70(dq，J＝5.7，9.5，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.56-2.51(m，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.52-1.37(m，1H)，1.36(d，J＝5.9，3H)，1.32-1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.2，3H)，0.80(d，J＝7.3，3H)。
制備例2
步驟1
根據(jù)McGinnis和Robinson，J.Chem.Soc.，404(1941)，407的方法制備噻喃烯醛。
步驟2
在0℃下向60％NaH(6.3g，158mmol，1.3eq.)在THF(200ml)中的懸浮液中加入二乙氧基膦酰酯基乙酸甲酯(29ml，158mmol，1.3eq.)，混合物在0℃攪拌30分鐘。然后將溶液轉(zhuǎn)移到步驟1的產(chǎn)物(15.6g，122mmol)的THF(100ml)溶液中并在0℃攪拌1小時。通過加入NH4Cl水溶液(500ml)將反應(yīng)淬滅并蒸發(fā)THF。水相用Et2O(3×200ml)提取，合并的有機層用H2O和鹽水(各200ml)洗。將溶液用MgSO4干燥，濃縮，得到的殘余物用5％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到13.0g(58％)的油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26(d，J＝15.9Hz，1H)，6.26(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.9，0.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.23(m，2H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57-2.53(m，2H)。
步驟3
向步驟2的產(chǎn)物(13.0g，70.6mmol)的THF和MeOH(各50ml)溶液中加入KOH(11.9g，212mmol，3.0eq.)的H2O(50ml)溶液。混合物在室溫攪拌1小時，用H2O(100ml)稀釋并用1N HCl酸化。水相用EtOAc(3×200ml)提取，合并的有機層用H2O和鹽水(各300ml)洗。將溶液用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到11.66g(97％)的淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝15.6Hz，1H)，6.32(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(d，J＝15.6Hz，1H)，3.26(d，J＝1.6Hz，2H)，2.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59-2.55(m，2H)。
步驟4
向4(5.2g)的EtOAc(120ml)溶液中加入林德拉催化劑(520mg)，懸浮液在1大氣壓H2下攪拌。在45分鐘之后加入另一份催化劑(500mg)，混合物另外攪拌30分鐘?；旌衔锿ㄟ^celiteTM墊過濾并蒸發(fā)，得到5.2g(99％)的所需的烯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.26(m，5H)，6.32(dd，J＝11.9，6.6Hz，1H)，5.86(d，J＝12.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.12-5.07(m，1H)，3.20(brs，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。
步驟5
在0℃下向步驟3的產(chǎn)物(2.45g，14.39mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中加入DCC(3.27g，15.85mmol，1.1eq.)，隨后加入DMAP(352mg，2.88mmol，0.2eq.)，混合物在0℃攪拌30分鐘。向其中加入3.27g(15.85mmol，1.1eq.)的步驟4的醇在10ml的CH2Cl2中的溶液，混合物在0℃攪拌5小時，在室溫下攪拌1小時。將溶液用350ml的Et2O稀釋并用2×200ml的檸檬酸水溶液、200ml的NaHCO3水溶液和200ml的鹽水洗。將溶液用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到的殘余物用6％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到2.1g(41％)的樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.32(m，5H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.38-6.34(m，1H)，6.26(t，J＝4.6Hz，1H)，6.21(d，J＝11.6Hz，1H)，6.19(d，J＝11.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，5.76(d，J＝16.0Hz，1H)，5.18(d，J＝1.2Hz，2H)，3.24(d，J＝2.0Hz，2H)，2.71(t，2H，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
步驟6
在密封管中在200℃將步驟5的產(chǎn)物(2.1g，5.85mmol)的二甲苯(50ml)溶液加熱6小時。將溶液冷卻到室溫并與DBU(178μl，1.19mmol，0.2eq.)攪拌1小時，濃縮并用15％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到1.44g(69％)的所需的外環(huán)產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.35(m，5H)，5.46(br s，1H)，5.16(ABq，J＝21.6，12.0Hz，2H)，4.42(dq，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.36-3.33(m 2H)，3.08(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，2.85(ddd，J＝13.9，12.4，2.5Hz，1H)，2.72-2.57(m，4H)，2.27-2.21(m，1H)，1.47-1.25(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)。
步驟7
在-78℃下向步驟6的產(chǎn)物(750mg，2.09mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入在CH2Cl2中的BBr3(4.2ml的1M溶液)。溶液在-78℃下攪拌30分鐘，在0℃攪拌30分鐘，然后傾入到K2CO3水溶液(100ml)中。水相用Et2O(2×50ml)洗，有機層用K2CO3水溶液(50ml)反提取。將合并的水相用1N HCl酸化并用EtOAc(3×50ml)提取。EtOAc層用鹽水(50ml)洗，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到500mg(89％)的酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.50(br s，1H)，4.47(dq，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.70(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.34-2.29(m，1H)，1.53-1.42(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。
步驟8
向步驟7的產(chǎn)物(500mg，1.86mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入AcOH(3ml)和PtO2(250mg)，懸浮液在Parr容器中在40Psi的H2下振搖1.5天。用CeliteTM墊濾掉催化劑，將溶液濃縮，得到的殘余物溶于AcOH-MeOH-CH2Cl2混合物(0.5∶2∶97.5v/v/v)中，并通過SiO2短柱過濾，得到400mg(79％)的還原產(chǎn)物，為樹脂狀物質(zhì)，其在靜置時固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.68(dq，J＝9.4，5.9Hz，1H)，2.76-2.69(m，2H)，2.60-2.55(m，3H)，2.49(d，J＝11.6Hz，1H)，2.10(brs，1H)，1.93(ddd，J＝13.5，6.0，2.7Hz，1H)，1.60-1.48(m，2H)，1.45-1.19(m，3H)，1.33(d，J＝5.6Hz，3H)。
步驟9
向步驟8的產(chǎn)物(97mg，0.36mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入草酰氯(94μl)，隨后加入1滴DMF。溶液在室溫攪拌1小時并濃縮，得到粗品?；龋瑢⑵淙苡诩妆?3ml)中并冷卻到0℃。加入Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol，0.1eq.)，隨后加入Bu3SnH(94μl)?；旌衔镌?℃攪拌3小時，濃縮并用25％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到73mg(80％)的醛，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.75(d，J＝2.8Hz，1H)，4.62(dq，J＝9.7，6.0Hz，1H)，2.8-2.70(m，2H)，2.65-2.55(m，3H)，2.50(d，J＝7.2Hz)，2.10(ddd，J＝13.2，6.4，3.0Hz，1H)，1.94(ddd，J＝13.6，6.0，3.0，1H)，1.69(dq，J＝10.9Hz，3.00Hz，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.42-1.20(m，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)。
步驟10 向步驟9的產(chǎn)物(90mg，0.35mmol)的MeOH(10ml)溶液(4∶1v/v)中加入過量的NaBH4，混合物在0℃攪拌15分鐘。反應(yīng)用NH4Cl水溶液(50ml)淬滅并用EtOAc(3×20ml)提取。合并的有機層用鹽水(50ml)洗，用MgSO4干燥并濃縮，得到粗品醇。將醇在MeOH-THF(6ml，1∶1v/v)中的溶液加入到包含用二氧雜環(huán)己烷和THF洗過的過量蘭尼鎳的燒瓶中。將懸浮液加熱回流3小時，冷卻，過濾，濃縮并用25％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到54mg(67％)的標(biāo)題化合物，為樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.70(dq，J＝9.7，5.9Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.5，7.6Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.46(ddd，J＝9.6，7.2，5.2Hz，1H)，1.90(ddd，J＝13.5，6.1，3.1Hz，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.77(br s，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，1.48-1.36(m，2H)，1.25-1.14(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(d，J＝7.5Hz，3H) 13C NMR(100MHz，CDCl3)178.58，77.63，61.79，45.10，42.49，39.37，38.65，33.44，31.96，21.39，19.91，19.74，7.26 制備例3
步驟1
根據(jù)Wang等人，Tet.Lett，41，(2000)，p.4335-4338中所述的方法制備。
步驟2 向保持在～-30℃的步驟1的產(chǎn)物(20g，106mmol)和Et3N(17.8ml，128mmol，1.2eq.)的CH2Cl2(300ml)溶液中緩慢加入CH3SO2Cl(9.1ml，118mmol，1.1eq.)。將淤漿攪拌1小時，同時使其回溫到0℃。反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液(500ml)稀釋并分離有機層。水層用Et2O(2×200ml)提取，合并的有機層用NaHCO3水溶液(2×300ml)和鹽水(300ml)洗。溶液用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗品甲磺酸酯，其直接用于以下步驟。
1H NMR8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.10(s，3H)。
步驟3在室溫下向60％NaH(8.5g，212mmol 2.0eq.)的THF(500ml)的懸浮液中逐滴加入二乙基亞磷酸酯(27.4ml，213mmol，2eq，)，混合物攪拌1小時。向該混濁溶液中加入步驟2的產(chǎn)物的THF(125ml)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。通過加入H2O(500ml)將反應(yīng)淬滅，蒸發(fā)THF，水層用EtOAc(4×150ml)提取。合并的有機層用K2CO3水溶液(2×300ml)、鹽水(300ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用5∶95CH3OH-CH2Cl2進行色譜分離，，得到31.7g(97％)的油狀物。
1H NMR8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.12-4.05(m，4H)，3.36(d，J＝22.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)。
制備例4
向0℃的制備例3的產(chǎn)物(15g，49mmol，1.5eq.)的THF(100ml)溶液中加入在THF中的1M LHMDS(49ml，49mmol，1.5eq.)，溶液攪拌30分鐘。向其中加入Ti(OiPr)4(14.4ml，49mmol，1.5eq.)，隨后加入制備例1的產(chǎn)物(7.3g，32mmol)的THF(30ml)溶液，混合物在室溫攪拌45分鐘。溶液用酒石酸鈉鉀水溶液(300ml)稀釋并蒸發(fā)THF。將淤漿用EtOAc(4×100ml)提取，合并的有機層用鹽水(100ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到的粗產(chǎn)物用15∶85EtOAc-己烷進行色譜分離，得到11.8g(96％)的泡沫。
1H NMR8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.6，10.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.75-4.68(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.32(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.4，6.6，2.8Hz，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，1.31-1.20(m，2H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)。
制備例5
向-78℃的制備例4的產(chǎn)物(7.2g，19mmol)的THF(100ml)溶液中加入在THF中的1M LHMDS(23ml，23mmol，1.2eq.)。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，在0℃攪拌30分鐘并冷卻回到-78℃。向其中加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?氧雜氮丙啶(6.0g，26mmol，1.4eq.)的THF(50ml)溶液，混合物在-78℃攪拌1小時，在0℃攪拌1.5小時。向溶液中加入NH4Cl水溶液(300ml)，蒸發(fā)THF，水層用EtOAc(4×100ml)提取。將合并的有機層用鹽水(100ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，粗產(chǎn)物用15∶20∶65EtOAc-CH2Cl2-己烷進行色譜分離，得到6.4g(85％)的泡沫。
1H NMR8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝15.6，9.8Hz，1H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.72(br s，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.28(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.44-1.27(m，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)。
制備例6
步驟1 在室溫下向(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(5ml，64mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入DMAP(780mg，6.4mmol，0.1eq.)、叔丁基二苯基氯硅烷(17.4ml，67mmol，1.05eq.)和Et3N(9.8ml，70mmol，1.1eq.)?；旌衔飻嚢柽^夜，用Et2O(400ml)稀釋，用1N HCl(2×200ml)、NaHCO3水溶液(200ml)、鹽水(200ml)洗，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到～20g的油狀物，其直接用于下面步驟。
步驟2 向-78℃的步驟1的產(chǎn)物的THF(200ml)溶液中加入在己烷中的2.5M BuLi(30.4ml，76mmol，1.1eq.)，將溶液攪拌1小時并加入固體多聚甲醛(4.15g，138mmol，2.0eq.)。混合物在-78℃攪拌15分鐘，在室溫攪拌1小時，然后通過加入NH4Cl水溶液(500ml)淬滅。蒸發(fā)THF層，水層用EtOAc(3×200mL)提取。合并的有機層用H2O(2×300ml)和鹽水(300ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用10％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到16.5g(71％)的樹脂狀物質(zhì). 1H NMR7.77-7.74(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.46-7.36(m，6H)，4.53(tq，J＝1.8，6.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz)，2.82(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(s，9H)。
實施例1
在0℃下向膦酸酯(650mg，2.01mmol，2eq.)的THF(8ml)溶液中加入在己烷中的BuLi(790μl的2.5M溶液，2.0mmol，2eq.)，混合物攪拌10分鐘，然后加入Ti(OiPr)4(590μl，2.0mmol，2eq.)，溶液在室溫攪拌10分鐘。向其中加入制備例1的產(chǎn)物(220mg，0.98mmol)的THF(3ml)溶液，混合物在室溫攪拌1.5小時。向溶液中加入Rochelles′s鹽的水溶液(100ml)并蒸發(fā)THF。水相用EtOAc(3×30ml)提取，合并的有機層用鹽水(50ml)洗。溶液用MgSO4干燥，濃縮，得到的殘余物用20％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(240mg，62％)，為樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.78(d，J＝2.0，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.0，1H)，7.44(dt，J＝5.7，8.1，1H)，7.36(dt，J＝1.2，7.7，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝2.5，1.0，8.4，1H)，6.61(dd，J＝15.3，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.3，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.99(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.5，3H)。
FAB HRMS394.2184，計算值394.2182。
元素分析C25H28FNO2·HCl，計算值C，69.84；H，6.80；N，3.26；實測值C，71.00，H，6.96；N，3.19。
使用適當(dāng)?shù)撵⑺狨ネㄟ^類似的方法制備以下化合物1A
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.73(bs，1H)，7.84(dt，J＝2.0，8.0，1H)，7.44(dt，J＝1.7，7.7，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，7.25(dt，J＝7.6，1.1，1H)，7.18(ddd，J＝10.6，8.4，1.2，1H)，6.62(dd，J＝15.1，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.1，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.5，1H)，1.99(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.3，3H)。
FAB HRMS394.2184，計算值394.2182。
實施例2
向制備例2的產(chǎn)物(50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入NMO(78mg，0.67mmol，3eq.)和4分子篩(約50mg)。攪拌10分鐘之后，加入TPAP(8mg，0.02mmol，0.1eq.)并繼續(xù)另外攪拌40分鐘。混合物用Et2O(20ml)稀釋，通過celiteTM過濾并濃縮，得到殘余物。殘余物通過SiO2短柱過濾，用30％EtOAc-己烷洗脫，得到38mg的醛。
在0℃向包含在THF(1.5ml)中的膦酸酯(210mg，0.56mmol，3.3eq.)的另一個燒瓶中加入2M的BuLi的己烷溶液(224μl，0.56mmol，3.3eq.)，混合物攪拌20分鐘。加入上述醛在1.5ml THF中的溶液，混合物在0℃攪拌1小時。溶液用EtOAc(20ml)稀釋，用H2O(2×20ml)和鹽水(20ml)洗，用MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過制備TLC使用25％EtOAc-己烷洗脫純化，得到9mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.81br s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝15.6，9.2Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.37(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.00(ddd，J＝13.5，6.3，2.7Hz，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.51-1.23(m 4H)，1.42(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H) FAB HRMS446.2306(MH+)，計算值446.2280。
使用類似的方法，還制備了以下化合物 實施例3
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.65-6.55(m，2H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.7，6.3，2.9Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝5.6Hz，3H)，1.33-1.25(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)。
[α]20D＝+13.2°(c 0.5，MeOH)。
FAB HRMS410.1891(MH+)，計算值410.1887。
實施例4
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.54br s，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝15.3，9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝15.3Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.31(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.4，2.9Hz，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.33-1.21(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)<76504-097-A-H in 2A> [α]20D＝+23.1°(c 0.5，MeOH)。
FAB HRMS410.1887(MH+)，計算值410.1887。
實施例5
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31-7.21(m，3H)，6.63(dd，J＝15.5，8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝15.5Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.6，6.4，2.8Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H) [a]20D＝+5.8°(c 0.4，MeOH)。
FAB HRMS444.1491(MH+)，計算值444.1497。
實施例6
在-78℃向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(540mg，1.37mmol)在THF(8ml)中的溶液中加入LHMDS在THF(1.65ml，1.65mmol，1.2eq.)中的1M溶液，溶液在-78℃攪拌15分鐘，在0℃攪拌30分鐘，冷卻回到-78℃，加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺酰基)氧雜氮丙啶(475mg，2.10mmol，1.5eq.)在THF(4ml)中的溶液，混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后慢慢回溫到室溫，向混合物中加入NH4Cl水溶液(100ml)，然后用EtOAc提取(3×30ml)，合并的有機層用30ml鹽水洗，MgSO4干燥，濃縮并用15∶20∶65的EtOAc-CH2Cl2-己烷進行色譜分離，得到390mg(69％)樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.44(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.4，8.3Hz，1H)，6.67-6.58(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.32(dq，J＝1.5，5.7Hz，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.54-1.46(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.43-1.32(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)。
Suzuki偶聯(lián)過程示例如下，在100℃加熱制備例4或5的溴化物與硼酸(1.0到2.0eq.)、K2CO3(4eq.)和Pd(PPh3)4(5-10mol％)在甲苯∶EtOH∶H2O(4∶2∶1，v/v/v)中的溶液，直到反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物用H2O稀釋，用EtOAc提取，有機層用鹽水洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過色譜分離，得到所需化合物。
使用上述Suzuki偶聯(lián)過程，制備以下化合物 實施例7
1H NMR8.54(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.20(br s，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.34(ddd，J＝10.1，5.7，1.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.91-1.77(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.25(m，1H)，0.98(d，J＝6.50，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例8
1H NMR8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，3.56(br s，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.34(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53-1.33(m，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
還使用Suzuuki偶聯(lián)過程，使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R3、R22、R23和W的定義如下表所示(Me為甲基，Et為乙基，Ph為苯基)






實施例8的更多化合物
使用Suzuki型的偶聯(lián)反應(yīng)，通過使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物制備以下化合物。




實施例9
向在無水甲苯(5ml)中的制備例5的產(chǎn)物(0.127mmol)中加入苯胺(0.254mmol，2eq.)、磷酸鉀(0.380mmol，3eq.)、乙酸鈀(6.5mol％)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(13mol％)。混合物鼓泡通入N2持續(xù)2分鐘，然后在密封管中加熱到120℃，16小時后，將反應(yīng)冷卻到室溫，傾入到水中，用Et2O提取(3x)，合并的提取物用鹽水洗，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，通過閃色譜分離(2-5％CH3OH在CH2Cl2中)，得到所需產(chǎn)物，66％收率。
1H NMR8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝0.9，8.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝15.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝10.4，15.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.43(br s，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.31(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.41-1.35(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)，1.31-1.25(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)。
使用類似方法，制備下式的化合物，
其中W的定義如下表所示
實施例10
步驟1-3
步驟1制備例6的炔(3.1g，9.2mmol)、喹啉(215μl，1.8mmol，0.2eq.)和林德拉催化劑(310mg，10重量％)在EtOAc(50ml)中的懸浮液在1大氣壓H2(氣球)中攪拌，通過NMR監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完成后，通過celiteTM墊過濾，用1N HCl和鹽水洗，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到～3.4g樹脂狀物質(zhì)，其直接用于下面的步驟。
步驟2在室溫下向步驟1的產(chǎn)物和NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在CH2Cl2(30ml)中的混合物中加入Dess-Martin試劑(4.28g，10.1mmol，1.1eq.)，攪拌1小時，混合物用Et2O(60ml)和Na2S2O3·5H2O(4.55g，18.3mmol，2eq.)和NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在H2O(100ml)中的溶液稀釋，劇烈攪拌，直到兩層變澄清，分離有機層，水層用Et2O(2×50ml)提取，合并的有機層用Na2S2O3/NaHCO3溶液(100ml)、鹽水(100ml)水溶液，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到～3.5g醛，其可直接用于下面的步驟。
步驟3在0℃向式

所示的膦酸酯(3.9g，12.1mmol，1.3eq.)在THF(30ml)中的溶液中加入60％在礦物油中的NaH(480mg，12.0mmol，1.3eq.)，混合物攪拌20分鐘，向其中加入步驟2的產(chǎn)物在THF(15ml)中的溶液，在0℃攪拌1小時后，用NH4Cl水溶液(200ml)稀釋，蒸發(fā)THF，水層用EtOAc(3×75ml)提取，合并的有機層用鹽水(100ml)洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，殘余物用5％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到4.0g(87％)樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.73-7.66(m，4H)，7.47-7.26(m，9H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(ddt，J＝1.1，2.5，8.4Hz，1H)，7.00(ddd，J＝15.3，11.5，1.1Hz，1H)，6.52(d，J＝15.2Hz，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.74-5.69(m，1H)，4.93-4.86(m，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(s，3H)。
步驟4
在0℃向甲硅烷基醚(4.0g，7.88mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入在THF中的1M TBAF(11.8ml，11.8mmol，1.5eq.)，混合物在室溫下攪拌6小時，用NH4Cl(150ml)水溶液，蒸發(fā)THF，水層用EtOAc(3×60ml)提取，合并的有機層用H2O(50ml)，鹽水(50ml)洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，殘余物用30％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到2.0g(94％)樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝15.1，11.5，1.1Hz，1H)，7.44(dt，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.5，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.24(t，J＝11.2Hz，1H)，5.70-5.65(m，1H)，5.07-5.00(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)。
步驟5
向步驟4的醇(110mg，0.41mmol)和酸(85mg，0.61mmol，1.5eq.)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入DCC(130mg，0.63mmol，1.5eq.)和DMAP(10mg，0.08mmol，0.2eq.)，在0℃攪拌直到反應(yīng)完成，混合物用Et2O(50ml)稀釋，用NaHCO3水溶液(2×20ml)和鹽水(20ml)洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘余物用10％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到135mg(84％)樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.67(ddd，J＝15.3，11.5，1.2Hz，1H)，7.47-7.27(m，5H)，7.15(ddt，J＝2.0，1.0，8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.29(dt，J＝0.8，11.4Hz，1H)，6.11-6.00(m，1H)，5.88(t，J＝7.6Hz，1H)，5.63(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24-2.16(m，2H)，7.76(d，J＝0.8Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
步驟6 在密封管中在185℃下將步驟5的四烯(130mg)在甲苯(10ml)中的溶液攪拌7小時，冷卻到室溫，與10μl DBU攪拌3小時，濃縮溶液，通過制備色譜分離，得到63mg(49％)樹脂狀物質(zhì)。
1H NMR8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.06(ddt，J＝1.0，2.7，8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝15.8，9.8Hz，1H)，5.62-561(m，1H)，4.55(dq，J＝4.0，6.4Hz，1H)，3.27-3.24(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.78(d，J＝1.5Hz，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。
使用類似的方法，制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R11、R22、R23和W的定義如下表所示(Me為甲基，Et為乙基，Bn為芐基)
實施例11
在密封管中向制備例4(100mg)、2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶(292mg)和Pd(PPh3)4(31mg)在甲苯(5ml)中的溶液中鼓泡通入N2并在120℃加熱過夜，混合物用NH4Cl水溶液稀釋，用EtOAc提取，MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘余物用2％CH3OH-CH2Cl2進行色譜分離，得到83mg樹脂狀物質(zhì)。
將樹脂狀物質(zhì)溶解在THF(5ml)中，冷卻到-78℃，加入LHMDS在THF(290μl)中的1M溶液，在0℃攪拌1小時，然后冷卻到-78℃，向其中加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?氧雜氮丙啶(76mg)在THF中的溶液。攪拌約1.5小時后，通過加入NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅，用EtOAc提取，有機層用鹽水洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘余物通過制備TLC純化，得到20mg標(biāo)題化合物。HRMS393.2185(MH+)，計算值393.2178。
使用類似方法，還制備了以下的化合物
其中W的定義如下表所示
實施例12
步驟1在-78℃向唑(75μl，1.1mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入2.5M BuLi在己烷中的溶液(465μl，1.2mmol，2.2eq.)，混合物攪拌30分鐘，向其中加入在Et2O中的0.5M ZnCl2(4.3ml，2.2mmol，4eq.)，混合物在-78℃攪拌30分鐘，在0℃攪拌30分鐘。
步驟2分別地，在0℃向Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.05mmol)在THF中的懸浮液中加入在己烷中的2.5M BuLi(43μl，0.11mmol)，懸浮液攪拌20分鐘，向該溶液中加入步驟1的鋅酸鹽，然后加入制備例4的產(chǎn)物(200mg，0.5mmol)，混合物回流過夜.使其冷卻，用NH4Cl水溶液(60ml)稀釋，用EtOAc(3×20ml)提取。合并的有機層用鹽水(20ml)洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，通過制備TLC純化，得到29mg樹脂狀物質(zhì)。
HRMS367.2025(MH+)，計算值367.2022。
實施例13
步驟1在密封管中將制備例5(60mg，0.15mmol)、Et3N(26μl，0.19mmol，1.2eq.)、二(二苯基膦)丙烷(3mg，7μmol，5mol％)、Pd(OAc)2(1.7mg，7.6μmol，5mol％)和乙烯基正丙基醚(85μl，0.76mmol，5eq.)在DMF(1.5ml)中的溶液在100℃加熱2小時，冷卻到室溫，與2N HCl(2ml)攪拌2小時，混合物用NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc提取，MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘余物通過制備TLC純化，得到25mg的酮。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(13mg，36μmol)和鹽酸羥胺(8mg，0.12mmol)在吡啶(0.5ml)中的溶液在室溫下攪拌，混合物用NH4Cl(30ml)水溶液稀釋，用EtOAc(2×10ml)提取，合并的有機層用鹽水(10ml)洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘余物通過制備TLC純化，得到13mg標(biāo)題化合物，為樹脂狀物質(zhì)。HRMS373.2113(MH+)，計算值373.2127。
使用類似的方法，制備以下化合物
實施例13-2HRMS387.2300(MH+) 實施例14
在密封管中向制備例5(100mg，0.25mmol)、咪唑(35mg，0.51mmol，2.0eq.)、三氟甲烷磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(13mg，0.026mmol，0.1eq.)、1，10-菲咯啉(46mg，0.26mmol，1eq)、二芐叉基丙酮(6mg，0.026mmol，0.1eq.)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，1.5eq.)在間二甲苯(3ml)的溶液中鼓泡通入氬氣，在130℃加熱過夜，混合物冷卻到室溫，用NH4Cl(40ml)水溶液稀釋，用CH2Cl2(3×10ml)提取。合并的有機層用鹽水(10ml)洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮，殘余物通過制備TLC純化，得到43mg(44％)標(biāo)題化合物。HRMS382.2133(MH+)，計算值382.2131。
使用類似的方法，制備以下化合物
實施例14-2HRMS396.2286(MH+) 實施例15
在密封管中向制備例5(1.0g，2.54mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.56mmol，1eq.)、Pd2(dba)3(116mg，0.13mmol，5mol％)和二苯基膦基二茂鐵(ferrocine)(170mg，0.31mmol，12mol％)在DMF(10ml)和H2O(100μl，1vol％)中的溶液中鼓泡通入氬氣，在120℃加熱5小時，混合物冷卻到室溫，用EtOAc(150ml)稀釋，用H2O(3×50ml)，鹽水(50ml)洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用30％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到800mg(93％)芳基氰化物。
在密封管中將芳基氰化物(100mg，0.29mmol)、NaN3(115mg，1.77mmol，6eq.)和NH4Cl(95mg，1.78mmol，6eq.)在DMF(2ml)的混合物在120℃加熱過夜，冷卻到室溫，用H2O(10ml)稀釋，用CH2Cl2提取，濃縮，粗產(chǎn)物通過制備TLC純化，得到50mg標(biāo)題化合物，為固體。HRMS384.2033(MH+)，計算值384.2036。
實施例16
步驟1 向化合物31a(其中W為3-氟苯基)(480mg，1.2mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入BBr3在CH2Cl2中的1M的溶液(11.7ml，11.7mmol，10eq.)，混合物回流2.5小時，然后用NaHCO3水溶液(100ml)稀釋，攪拌30分鐘后，分離有機層，有機層用CH2Cl2(2×40ml)提取，合并的有機層用NaHCO3水溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗，MgSO4干燥。過濾，蒸發(fā)，得到粗品醇。
將粗品醇溶解在CH2Cl2(12ml)中，冷卻到0℃，加入Ac2O(225μL，2.4mmol，2eq.)，然后加入DMAP(27mg，0.24mmol，0.2eq.)和Et3N(0.5ml，3.6mmol，3eq.)，攪拌約2小時后，混合物用EtOAc(80ml)稀釋，用NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水洗，溶液用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，殘余物用40％EtOAc-己烷進行色譜分離，得到350mg(56％)實施例16-A，為白色泡沫。
HRMS530.1336，計算值530.1342。
步驟2 將實施例16-A(53mg，0.1eq.)、NaCNBH3(32mg，0.5mmol，5eq.)在HMPA(1ml)中的混合物在80℃攪拌4小時，冷卻到室溫后，用H2O(30ml)稀釋，用EtOAc(3×15ml)提取，合并的有機層用鹽水(20ml)洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過制備TLC純化，得到27mg樹脂狀物質(zhì)，向其中加入在CH3OH-H2O混合物(2ml，9∶1v/v)中的K2CO3(32mg)，溶液在室溫下攪拌1小時，混合物用H2O(30ml)稀釋，用EtOAc(3×10ml)提取，合并的有機層用鹽水(10ml)洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過SiO2短柱過濾，得到17mg(72％)實施例16-B，為樹脂狀物質(zhì)。HRMS410.2126，計算值410.2131。
使用類似的方法，制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，
其中R3、R22、R23和W的定義如下表所示(Me為甲基，Et為乙基)

實施例177a-羧酸和酰胺
在氬氣下在0℃向攪拌的2.5g化合物1(6.59mmol)在50ml無水THF中的溶液中加入LHMDS(9.88mmol，9.9ml在THF中的1.0M的溶液)，混合物攪拌30分鐘，將溫度降到-78℃，加入785μl(9.88mmol)的氰基甲酸甲酯，2小時后，加入約75mL六水合硫酸銨(II)的水溶液(10％w/v)，然后混合物用乙酸乙酯提取三次，合并的有機提取物用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干，通過閃色譜分離，使用15％乙酸乙酯在己烷中進行洗脫，得到2.47g化合物2。
MS(ESI)m/z 424(MH+)。
在N2下在0℃向攪拌的2.47g的化合物2(5.65mmol)在50mL無水THF中的溶液中加入三溴化硼(11.3mmol)，混合物攪拌約30分鐘，反應(yīng)混合物用約50mL二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH，到約pH＝4，混合物用二氮甲烷提取三次，合并的有機提取物用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到2.32g化合物3。
MS(ESI)m/z 424.1(MH+)。

實施例17HA 4(68mg)、EDCl(2eq.)、HOBT(2eq.)和NH3水溶液(3eq.)在2mLDMF中的混合物在室溫攪拌16小時。用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液洗，MgSO4干燥，過濾，濃縮并通過制備TLC純化，得到18mg的5，Ex.17H.MS419.1(MH+)。
使用類似的方法，制備以下化合物


實施例187a羥基甲基
在氬氣下在-10℃向在元水THF中的0.65g(1.71mmol)的化合物1中加入LHMDS(2.06mmol)，混合物攪拌30分鐘。然后加入芐基氯甲基醚(2.57mmol)，60分鐘后，將混合物傾入到氯化銨水溶液中，用乙醚提取三次，合并的有機提取物用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干，通過閃色譜分離，得到0.69g的化舍物6。
MS(ESI)m/z 500(MH+)。
向在無水二氨甲烷中的2.19g(4.38mmol)的化合物6中加入三甲基碘硅烷(87.6mmol)，混合物在氬氣球下加熱回流2.5小時，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入到碳酸氫鈉水溶液上，用二氯甲烷提取三次，合并的有機提取物用亞硫酸鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干，通過閃色譜分離，得到化合物7。
MS(ESI)m/z 410.1(MH+)。

使用類似的方法，制備以下化合物
實施例197a-羥基甲基到7a-氨基甲基
在0℃向在10mL無水二氯甲烷中的0.15g化合物7中加入77μL三乙胺(1.5eq.)和34μL的甲烷磺酰氨(1.2eq.)，混合物在N2下攪拌1小時，用二氨甲烷稀釋，用NaHCO3水溶液洗兩次，用鹽水洗一次，有機相用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到0.145g甲磺酸酯。
向在10mL的DMSO中的該產(chǎn)物中加入0.290g疊氮化鈉(15eq.)，混合物加熱到65℃并同時在N2下攪拌3天，將反應(yīng)混合物傾入到H2O上，用乙酸乙酯提取三次，合并的提取物用鹽水洗，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到65mg的疊氮化物。
在0℃向該疊氮化物在5mL乙酸乙酯和50μL H2O中的溶液中加入300μl的1M三甲基膦(2eq.)的THF溶液，使混合物回溫到室溫同時在氬氣下攪拌，24小時后，反應(yīng)蒸發(fā)至干，通過閃色譜分離，得到0.053g的胺8。
MS(ESI)m/z 409(MH+)。
實施例207a-氨基化化學(xué)
在0℃向9(1.01g，2.57mmol)在20ml THF中的溶液中加入LHMDS在THF(3.34ml)中的1M溶液，攪拌20分鐘，將其冷卻到-78℃，加入在2.5ml THF中的二叔丁基偶氮二羧酸酯(890mg，3.87mmol)，在-78℃攪拌2小時，在0℃攪拌1小時，通過加入NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅，水層用EtOAc提取，MgSO4干燥并濃縮。
將粗產(chǎn)物與5ml DCM和10ml三氟乙酸在0℃攪拌1小時，濃縮并懸浮在100ml K2CO3水溶液中，水層用DCM提取，得到粗品酰肼。
將粗物質(zhì)融解在10ml冰醋酸和2ml丙酮中，向其中分批加入2gZn粉，懸浮液劇烈攪拌2小時，通過celiteTM墊過濾，用大量DCM洗，DCM層用水洗，然后用NaHCO3水溶液和鹽水洗，MgSO4干燥，濃縮并通過色譜分離，得到500mg的10。MS409.2(MH+)。
使用類似的方法，制備以下的化合物

實施例217a-氟代類似物
在0℃向11(300mg，0.83mmol)在5ml THF和2ml DMF中的溶液中加入LHMDS在THF中的1M溶液(1.1ml，1.3eq.)，溶液在0℃攪拌20分鐘，冷卻到-78℃，加入在THF中的N-氟代苯磺酰胺(400mg，1.27mmol，1.5eq.)，混合物攪拌過夜，并回溫到室溫，用EtOAc稀釋，用K2CO3水溶液洗兩次，用H2O和鹽水洗兩次，MgSO4干燥，過濾，濃縮并用20％EtOAc在己烷中進行色譜分離，得到260mg的12。
HRMS380.2032(MH+)，計算值380.2026。
使用類似的方法，制備以下的化合物
HRMS394.2188(MH+)，計算值394.218。
本發(fā)明另外的實施方案包括將本發(fā)明的式I化合物與至少一種另外的心血管藥物一起給藥。所考慮的另外的心血管藥物為在原子構(gòu)成或排列上不同于式I化合物的那些藥物?？膳c本發(fā)明的新的化合物組合使用的另外的心血管藥物包括具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄和/或抗凝血活性的藥物。這種藥物可用于治療血栓形成相關(guān)疾病，包括血栓癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓性中風(fēng)和血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、其它心血管疾病、腦缺血、炎性疾病和癌癥、以及其中凝血醇及其受體發(fā)揮病理學(xué)作用的其它疾病。適當(dāng)?shù)男难芩幬镞x自凝血烷A2生物合成抑制劑如阿司匹林；凝血烷拮抗劑如塞曲司特、吡考他胺和雷馬曲班；腺苷二磷酸(ADP)抑制劑如氯吡格雷；環(huán)氧化酶抑制劑如阿司匹林、美洛昔康、羅非昔布和塞來昔布；血管緊張素拮抗劑如纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦(candesartran)、苊倍沙坦(irbesartran)、氯沙坦和依普羅沙坦；內(nèi)皮素拮抗劑如替唑生坦(tezosentan)；磷酸二酯酶抑制劑如milrinoone和依諾昔酮；血管緊張素轉(zhuǎn)化醇抑制劑如卡托普利、依那普利、enaliprilat、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫昔普利、和苯扎普利；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑如坎沙曲爾和依卡曲爾；抗凝血劑如希美加曲(ximelagatran)、fondaparin和依諾肝素(enoxaparin)；利尿藥如氯噻嗪、氫氯噻嗪、依他尼酸、呋喃苯胺酸和阿米洛利；血小板聚集抑制劑如阿昔單抗和埃替非巴肽(eptifibatide)；和GP IIB/IIIa拮抗劑。
用于與本發(fā)明的新的化合物組合使用的優(yōu)選藥物類型為凝血烷A2生物合成抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑和ADP拮抗劑。特別優(yōu)選用于組合使用的是阿司匹林和氯吡格雷硫酸氫鹽。
當(dāng)本發(fā)明包括式I化合物和另一種心血管藥物的組合時，兩種活性組分可同時或順序地共同給藥，或者可以給予在可藥用載體中包括式I化合物和另一種心血管藥物的單一的藥學(xué)組合物。組合的組分可以以任何常規(guī)劑型如膠囊、片劑、粉末、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等形式分別地給藥或一起給藥?？梢詮墓_資料中確定心血管藥物的劑量，其可為每劑量1到1000mg。
在本說明書中，術(shù)語“至少一種式I化合物”是指可將一種到三種不同的式I化合物用于藥學(xué)組合物或治療方法中。優(yōu)選使用一種式I化合物。類似地，術(shù)語“一種或多種另外的心血管藥物”是指可將一種到三種另外的藥物與式I化合物組合給藥；優(yōu)選將一種另外的化合物與式I化合物組合給藥。另外的心血管藥物可以與式I化合物順序地或同時地給藥。
當(dāng)將分離的式I化合物和其它心血管藥物作為分離的組合物給藥時，它們可以在包括單個包裝的藥包中提供，一個容器包括在可藥用載體中的式I化合物，與之分開的單獨容器包含在可藥用載體中的另一種心血管藥物，并且式I化合物和其它心血管藥物的含量為使得其組合具有治療有效性。藥包對于組合給藥是有利的，例如，當(dāng)組分必須以不同的時間間隔給藥時或當(dāng)它們?yōu)椴煌膭┬蜁r。
以下制劑示例性地說明本發(fā)明的一些劑型。在每個劑型中，“活性物質(zhì)”是指式I化合物。
實施例A-片劑 生產(chǎn)方法 在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦袑㈨椖烤幪?和2混合10-15分鐘?；旌衔锱c項目編號3進行制粒。如有必要，研磨濕顆粒使其通過大孔篩(如，1/4″，0.63cm)。將濕顆粒干燥。如有必要，將干顆粒過篩并與項目編號4混合，混合進行10-15分鐘。加入項目編號5并混合1-3分鐘。在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C上將混合物壓縮到適當(dāng)?shù)某叽绾椭亓俊?br> 實施例B-膠囊 生產(chǎn)方法 將項目編號1、2、和3在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦谢旌?0-15分鐘。加入項目編號4并混合1-3分鐘。在適當(dāng)?shù)难b囊機上將混合物填充到適合的對開式(two-piece)硬膠囊中。
式I的化合物的活性可以通過以下方法測定。
凝血酶受體拮抗劑的體外試驗方法 [3H]haTRAP的制備 將A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)懸浮在DMF(250μl)和二異丙基乙胺(10μl)中。將容器與氚氣管線連接，在液氮中冷凍并排氣。然后向燒瓶中加入氚氣(342mCi)，將其在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，除去過量的氚氣，并將反應(yīng)后的肽溶液用DMF(0.5ml)稀釋，并過濾以除去催化劑。將收集的粗肽的DMF溶液用水稀釋并進行冷凍干燥以除去不穩(wěn)定的氚。將固體肽再溶解在水中并重復(fù)冷凍干燥過程。將氚化的肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml的0.1％TFA水溶液并通過使用以下條件的HPLC純化柱，VydacTM C18，25cm×9.4mm I.D.；流動相，(A)0.1％TFA在水中，(B)0.1％TFA在CH3CN中；梯度，(A/B)在30分鐘內(nèi)從100/0到40/60；流速，5ml/min；檢測器，UV，在215nm。通過HPLC分析[3H]haTRAP的放射化學(xué)純度為99％。得到了比放射性為18.4Ci/mmol的14.9mCi物料。
血小板膜的制備 用Natarajan等人(Natarajan等人，Int.J.Peptide Protein Res.45145-151(1995))的方法的改進方法，使用得自the North JerseyBlood Center(East Orange，NJ)的20單位的血小板濃縮物在收集48小時內(nèi)制備血小板膜。所有步驟都在4℃下在經(jīng)過批準(zhǔn)的生物危險安全條件下進行。將血小板在4℃下以100xg離心20分鐘以除去紅細胞。傾析上清液并以3000xg離心15分鐘以使血小板變?yōu)樾∏?。將血小板再次懸浮?0mM的Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、5mMEDTA中到總?cè)莘e為200ml并以4400xg離心10分鐘。再另外重復(fù)這一步驟兩次。將血小板再次懸浮在5mM Tris-HCl(pH7.5)、5mMEDTA中到最終客積為約30ml，并在DounceTM均化器中均化20次。以41,000xg使膜變成小球，再次懸浮在40-50ml的20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫蘇糖醇中，并將10ml小份樣品在液氮中冷凍并在-80℃下儲存。為了完成膜制備，將小份樣品解凍，集中，并在Dounce勻漿器中均化5次。使膜變成小球并在10mM三乙醇胺-HCl(pH7.4)、5mM EDTA中洗滌3次，并再次懸浮在20-25ml的50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、和1％DMSO中。將小份的膜樣品在液氮中冷凍并在-80℃下儲存。將膜穩(wěn)定至少3個月。20單位的血小板濃縮物通常得到250mg的膜蛋白。蛋白質(zhì)濃度通過Lowry試驗(Lowry等人，J.Biol.Chem.，193265-275(1951))測定。
高通量凝血酶受體放射性配體結(jié)合試驗 使用Ahn等人(Ahn等人，Mol.Pharmacol.，51350-356(1997))的凝血酶受體放射性配體結(jié)合試驗的改進方法篩選凝血酶受體拮抗劑。試驗在96孔Nunc板(商品目錄編號269620)中以200μl的最終試驗容積為條件進行。將血小板膜和[3H]haTRAP分別在結(jié)合緩沖液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)中稀釋到0.4mg/ml和22.2nM。將試驗化合物的原液(10mM，在100％DMSO中)在100％DMSO中進一步稀釋。除非另外說明，將10μl稀釋后的化合物溶液和90μl放射性配體(最終濃度為10nM，在5％DMSO中)加入到各個孔中，通過加入100μl的膜(40μg蛋白質(zhì)/孔)引發(fā)反應(yīng)。結(jié)合沒有被5％DMSO顯著地抑制?；衔镌谌齻€濃度(0.1、1和10μM)下進行試驗。將板覆蓋并在室溫下在Lab-LineTM Titer PlateShaker上進行溫和的渦流混合1小時。將Packard UniFilterTM GF/C濾板在0.1％聚乙烯亞胺中浸漬至少1小時。使用Packard FilterMateTMUniversal Harvester收獲經(jīng)過培養(yǎng)的膜并用300μl的經(jīng)冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA迅速地洗滌四次。向各個孔中加入MicroScintTM 20閃爍雞尾酒(scintillation cocktail)(25μl)并將板在Packard TopCountTM Microplate Scintillation Counter中計數(shù)。特異性結(jié)合定義為總結(jié)合數(shù)減去在過量(50μM)的未標(biāo)記haTRAP的存在下時觀察到的非特異性結(jié)合。從以下關(guān)系式計算化合物對[3H]haTRAP與凝血酶受體結(jié)合的抑制率％
材料 由AnaSpec Inc.(San Jose，CA)定制合成A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2。這些肽的純度＞95％。氚氣(97％)購自EG&G Mound，Miamisburg，Ohio.隨后將氣體裝載并儲存在IN/US Systems Inc.Trisorber上。MicroScintTM 20閃爍雞尾酒得自Packard Instrument Co.。
獼猴(Cynomolgus)全血中間接體內(nèi)(Ex vivo)血小板凝集方案 給藥和血液收集 將有意識的固定在托架上的獼猴平衡30分鐘。將針導(dǎo)管插入到臂靜脈中用于注入試驗藥物。將另一個針導(dǎo)管插入到其它臂或隱靜脈(saphenous)的靜脈中并用于采血。在其中口服供應(yīng)化合物的那些試驗中只使用一個導(dǎo)管。在包含凝血抑制因子CVS 2139(100μg/0.1ml鹽水)作為抗凝血劑的收集管(vacutainer tube)中收集基線血樣(1-2ml)。然后在30分鐘的時間內(nèi)靜脈注入藥物。在藥物注入過程中的5、10、20、30分鐘和藥物注入結(jié)束后的30、60、90分鐘收集血樣(1ml)。在PO實驗中，使用管飼法插管對動物劑量給藥。在劑量給藥之后的0、30、60、90、120、180、240、300、360分鐘收集血樣。將0.5ml的血液用于全血凝集，另外的0.5ml用于測定藥物或其代謝物的血漿濃度。在收集血樣之后立即進行如下所述的凝集。
全血凝集 將0.5ml的血樣加入到0.5ml的鹽水中并在Chronolog全血凝集計中升溫到37℃。同時，將阻抗電極在鹽水中升溫到37℃。將具有攪拌棒的血樣置于加熱塊的孔中，將阻抗電極置于血樣中并開動收集軟件。運行軟件直到基線穩(wěn)定，然后進行20Ω的校驗(calibrationcheck)。20Ω等于計算機軟件產(chǎn)生的圖上的4個決。通過可調(diào)節(jié)的刻度吸管(5-25μl)加入激動劑(haTRAP)并記錄聚積曲線10分鐘。供應(yīng)激動劑之后6分鐘的最大聚積為記錄值。
體外血小板凝集方法 根據(jù)Bednar等人(Bednar，B.、Condra，C.、Gould，R.J.、和Connolly，T.M.，Throm.Res.，77453-463(1995))的方法運行血小板凝集研究。通過使用ACD作為抗凝血劑的靜脈穿刺從未使用阿司匹林至少7天的健康的人類主體獲得血液。通過在15℃以100xg離心15分鐘制備血小板富集的血漿。以3000xg離心使血小板成成小球，并在包含1mM EGTA和20μg/ml三磷酸腺苷雙磷酸酶的緩沖鹽水中洗滌兩次以抑制聚集。在室溫下在補充有0.2mg/ml人纖維蛋白酶原的緩沖鹽水中進行聚集。將試驗化合物和血小板在96孔平底板中預(yù)培養(yǎng)60分鐘。通過加入0.3μM haTRAP或0.1U/ml凝血酶并用Lab LineTM Titer Plate Shaker(速度7)使混合物迅速地渦流而開始聚集。隨著SpectromaxTM Plate Reader中在405nm下透光率的增加監(jiān)控聚集％。
體內(nèi)抗癌程序 根據(jù)S.Even-Ram等人，Nature Medicine，4，8(1988)，p.909-914中報告的方法進行在裸鼠中的人乳癌模型中的試驗。
大麻素CB2受體結(jié)合試驗 使用Showalter等人(1996，J.Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的方法(稍有改進)進行與人大麻素CB2受體的結(jié)合試驗。所有的試驗都在100μl的最終容積中進行。將試驗化合物再次懸浮在DMSO中到10mM，然后在50mM Tris pH7.1、3mM MgCl2、1mMEDTA、50％DMSO中連續(xù)地稀釋。然后將各稀釋后樣品的小份樣品(10μl)轉(zhuǎn)移到96孔微量滴定板的各個孔中。將得自人CB2的轉(zhuǎn)染CHO/Ki細胞(Receptor Biology，Inc)的膜再次懸浮在結(jié)合緩沖液(50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％不合脂肪酸的牛血清白蛋白)中，然后加到結(jié)合反應(yīng)中(每個試驗中，為～15μl在50μl中)。通過加入在結(jié)合緩沖液(比放射性＝180Ci/mmol；New England Nuclear，Boston，Mass.)中稀釋的[3H]CP-55,940引發(fā)反應(yīng)。在結(jié)合反應(yīng)中最終的配體濃度為0.48nM。在室溫下培養(yǎng)2小時之后，使用TomTecTTM Mach 3U 96孔細胞收集器(Hamden，Ct)通過經(jīng)過預(yù)先處理(0.5％聚乙烯亞胺；Sigma P-3143)的GF-C濾板(Unifilter-96，Packard)過濾收獲膜。將板在100μl結(jié)合緩沖液中洗滌10次，并使膜經(jīng)過空氣干燥。在加入Packard OmniscintTM 20閃爍流體之后使用TopCountTM NXT Microplate Scintillation和熒光計數(shù)器

uminescence Counter)(Packard，Meriden，Ct)測定膜上的放射性。使用PrismTM 20b(GraphPad Software，San Diego，Ca)進行非線性回歸分析。
使用上述試驗方法，發(fā)現(xiàn)代表性的I化合物的凝血酶受體IC50值(即，觀察到的凝血酶受體50％抑制時的濃度)為1到1000nM，優(yōu)選1-100nM，更優(yōu)選1-20nM。CB2Ki值為1到1000nM，優(yōu)選1-200nM，更優(yōu)選1-100nM。例如，實施例8BU、8CA、8CB、8CL、17H、20E、20F、20G和20H的IC50值為1-100nM。
權(quán)利要求
1.由下式的任一種表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽、溶劑化物或多晶型物。
2.包括有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
3.抑制凝血酶受體的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。
4.抑制大麻素受體的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。
5.治療血栓癥、血小板凝集、凝結(jié)、癌癥、炎性疾病或呼吸系統(tǒng)疾病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。
6.治療動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、腦缺血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性疾病、可逆性氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。
7.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
8.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
9.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
10.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
11.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
12.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
13.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
14.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
15.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
16.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
或其可藥用異構(gòu)體、鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明公開了由文中結(jié)構(gòu)式表示的化合物，或其可藥用異構(gòu)體、鹽、溶劑化物和多晶型物。還公開了含有所述化合物的藥物組合物，以及它們用作凝血酶受體拮抗劑和大麻素受體結(jié)合劑的應(yīng)用。
文檔編號C07D417/14GK101128457SQ200480027826
公開日2008年2月20日 申請日期2004年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者S·契卡拉曼尼爾, M·V·契利亞, 研 夏 申請人:先靈公司