專利名稱：用于治療代謝紊亂的化合物的制作方法
背景技術(shù)：
糖尿病是導(dǎo)致發(fā)病和死亡的一個(gè)主要原因。長期升高的血糖會(huì)引起衰竭性的并發(fā)癥腎病，通常需要透析或者腎移植；外周神經(jīng)病變；導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜病變；導(dǎo)致截肢的腿腳潰瘍；脂肪性肝病，有時(shí)發(fā)展成肝硬化；以及容易罹患冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗塞。
糖尿病主要有兩種類型。I型，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，它是由于胰島中生成胰島素的β細(xì)胞發(fā)生自身免疫性破壞而引起的。該疾病通常在兒童期或青春期發(fā)病。治療方法主要包括每日多次注射胰島素，同時(shí)經(jīng)常檢測血糖水平以指導(dǎo)對胰島素劑量的調(diào)節(jié)，因?yàn)檫^量的胰島素會(huì)導(dǎo)致低血糖并且隨之引起大腦和其他功能的損傷。
II型，即非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，通常在成年期發(fā)病。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等葡萄糖利用組織對胰島素作用的抵抗有關(guān)。最初，胰島β細(xì)胞代償性分泌過量胰島素。胰島的最終損傷導(dǎo)致代償失調(diào)和慢性高血糖癥。相反地，中度胰島功能不全可以先于或同步于外周胰島素抵抗。有幾類藥物對治療NIDDM有效1)胰島素釋放劑，用于直接刺激胰島素釋放，但會(huì)帶來患低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)；2)膳食胰島素釋放劑，用于加強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類，包括二甲雙胍，該類藥物削弱了肝臟的糖異生作用(在糖尿病中，該作用反常地升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，該類藥物改善了對胰島素的外周響應(yīng)，但是有諸如發(fā)胖、浮腫和偶發(fā)肝毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當(dāng)長期過度刺激已使胰島衰退時(shí)，該類藥物經(jīng)常是必需的。
在未發(fā)現(xiàn)顯著高血糖的情況下也可能會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，這通常與動(dòng)脈硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓有關(guān)。這一連串的異常癥狀構(gòu)成了“代謝綜合征”或“胰島素抵抗綜合征”。胰島素抵抗還與脂肪性肝病有關(guān)，脂肪性肝病可能會(huì)發(fā)展成慢性炎癥(NASH“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纖維化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰島素抵抗綜合征已日趨成為40歲以上人群發(fā)病或死亡的諸多主要原因的基礎(chǔ)。
盡管有這些藥物，糖尿病仍然成為主要且不斷增長的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發(fā)癥消耗了大量的國家衛(wèi)生保健資源。需要新的口服活性治療劑，該藥物應(yīng)有效地致力于克服胰島素抵抗和胰島衰退的主要缺陷，同時(shí)其副作用應(yīng)比現(xiàn)有藥物更少或更弱。
目前對脂肪性肝病還沒有安全和有效的治療手段。因此，該治療手段對于治療此癥是很有價(jià)值的。
WO 02/100341(Wellstat Therapeutics公司)披露了下述的硫被氧代替而得到的化合物，該化合物例如為4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供了如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥或動(dòng)脈硬化的藥物中的用途。本發(fā)明提供了對患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥或動(dòng)脈硬化的哺乳動(dòng)物患者進(jìn)行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的下述生物活性劑。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含如下所述的生物活性劑和藥學(xué)可接受載體。
本發(fā)明的生物活性劑是式I所示的化合物 其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；
A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個(gè)或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價(jià)鍵合；和X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自獨(dú)立地為氫或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)是氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或羥基，另一個(gè)是氫；或者，當(dāng)R1是氫時(shí)，所述的生物活性劑可以是式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
上述的生物活性劑在下述的生物活性檢測中具有活性，所述生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認(rèn)的動(dòng)物模型。因此，該類生物活性劑對于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征是有效的。所例舉的化合物在這種生物活性檢測中表現(xiàn)出了活性。
具體實(shí)施例方式
定義本文使用的術(shù)語“烷基”指直鏈的或支鏈的烷基。已指定具有一定數(shù)量的碳原子的烷基指的是具有該特定數(shù)量的碳原子的任意烷基。例如，具有3個(gè)碳原子的烷基可以是丙基或異丙基；具有4個(gè)碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文使用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘中的一種或多種物質(zhì)。
本文在諸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的術(shù)語“全氟”指在所述的基團(tuán)中所有氫原子均被氟原子所代替。
本文使用的術(shù)語“Ac”指CH3C(O)-基團(tuán)。
本文中，采用化學(xué)名稱或如下所示的雙字母代碼表示特定化合物。
化合物CS包含在如上所示的式I的范圍內(nèi)。
CS4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸本文使用的過渡術(shù)語“包含”是開放式的。利用該術(shù)語的權(quán)利要求可以包含除在該權(quán)利要求中提到的要素以外的要素。
本發(fā)明的化合物在上述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的實(shí)施方案中，n是1；q是0；t是0；R9是氫；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在更具體的實(shí)施方案中，A是2，6-二甲基苯基。該化合物的實(shí)例包括化合物CS。
在本發(fā)明的生物活性劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，這些活性劑基本上(至少98％)為純態(tài)。
反應(yīng)方案可以通過反應(yīng)方案1制備以下的式I的化合物，其中X是-CH2CR12R13-，q是0，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 其中，A為如上所述，R12和R13獨(dú)立地為氫或甲基。
在反應(yīng)方案1中，A、t、n、R12、R13和R9為如上所述。R6是含有1至7個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，Y是鹵素基團(tuán)。
可通過步驟(a)的反應(yīng)，使用諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等適當(dāng)?shù)膲A，用式III的化合物將式II的化合物烷基化來制備式IV的化合物。通常在諸如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。制備硫醚中適用的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(a)的反應(yīng)。
可通過步驟(b)的反應(yīng)，使用式V的化合物將式IV的化合物烷基化，以將式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式VI的化合物。該反應(yīng)利用將苯乙酮轉(zhuǎn)化為3-酮酸酯(即γ-酮酸酯)的常規(guī)堿來進(jìn)行。通常優(yōu)選利用六甲基二硅氮烷的堿金屬鹽(例如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)來進(jìn)行該反應(yīng)。
通常，在諸如四氫呋喃01，3-二甲基-3，4，5，6，-四氫-2(1H)-嘧啶酮(5∶1)等惰性溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。通常在-65℃至25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)?？赏ㄟ^諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)分離和提純該產(chǎn)物。
式VI的化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式I的化合物。通過酯水解可以將式VI的化合物轉(zhuǎn)化為游離酸，即轉(zhuǎn)化為其中R1是H的式I的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法均可以生成其中R1是H的式I的化合物。
反應(yīng)方案1 可以通過反應(yīng)方案2的反應(yīng)制備以下的式I的化合物，其中X是-CH2CR12R13-，q是1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基，R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 其中，A如上所述，R12和R13獨(dú)立地為氫或甲基。
在反應(yīng)方案2中，t、n、A、R9、R12、R13和R5為如上所述。R6是具有1至7個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。Y1是氯或溴。
在反應(yīng)方案2中，可通過步驟(c)的反應(yīng)將式VII的化合物甲磺酸化以提供式VIII的化合物。甲磺酸化反應(yīng)中所使用的任何常規(guī)條件均可用于進(jìn)行該反應(yīng)。然后將式VIII的化合物與式IX的化合物一同加熱，以生成式X的化合物?？梢允褂蒙砂被嫉娜魏纬Ｒ?guī)條件來進(jìn)行步驟(d)的反應(yīng)。
在式X的化合物中，通過步驟(e)的反應(yīng)，使用亞硫酰氯、溴、三溴化磷等、四溴化碳等來處理式X化合物，可使醇被氯或溴所置換，從而生成式XI的化合物。可以使用以氯或溴置換醇的任何常規(guī)條件來進(jìn)行該反應(yīng)。
在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺等適當(dāng)?shù)膲A的存在下，可使式XI的化合物與式II的化合物進(jìn)行反應(yīng)?？梢栽谥T如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)，以通過步驟(f)的反應(yīng)生成相應(yīng)的式XII的化合物。
通過步驟(g)的反應(yīng)，使用式V的化合物將式XII的化合物烷基化，可以將式XII的化合物轉(zhuǎn)化為式XIII的化合物。該反應(yīng)在大約等摩爾當(dāng)量的諸如六甲基二硅烷基鋰或六甲基二硅烷基鈉等適宜的堿的存在下進(jìn)行。按照與方案1的步驟(b)的反應(yīng)所述的相同方法進(jìn)行該反應(yīng)。所得產(chǎn)物可通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)進(jìn)行分離和提純。
式XIII的化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的式I的化合物。通過酯水解可以將式XIII的化合物轉(zhuǎn)化為游離酸，即R1為H的式I的化合物?？刹捎悯ニ獾娜魏纬Ｒ?guī)方法來生成其中R1是H的式I的化合物。
反應(yīng)方案2 可以通過反應(yīng)方案3制備式I的化合物，其中X是-CH2CH(NHAc)-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基，R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；即下式的化合物 其中，A如上所述。
在反應(yīng)方案3中，t、n、m、A，R1、R9和R5為如上所述。R7是具有1至7個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
式IV或XII的化合物分別按照與前述反應(yīng)方案1或2中相同的方式進(jìn)行制備。
通過步驟(h)的反應(yīng)，利用CuBr2處理式IV或XII的化合物，可使甲基酮部分進(jìn)行選擇性溴化，從而將式IV或XII的化合物轉(zhuǎn)化為式XIV的化合物。將甲基酮轉(zhuǎn)化為1-溴代酮的任何選擇性溴化條件均可用于進(jìn)行步驟(h)的反應(yīng)。
通過步驟(i)的反應(yīng)，利用式XV的化合物處理式XIV的化合物，可將式XIV的化合物轉(zhuǎn)化為式XVI的化合物。該反應(yīng)通常在大約等摩爾當(dāng)量的諸如乙醇鈉或甲醇鈉等適宜的堿的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在諸如乙醇、甲醇等常規(guī)的溶劑中進(jìn)行，以制備相應(yīng)的式XVI的化合物。該烷基化反應(yīng)中適用的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(i)的反應(yīng)。
通過步驟(j)的反應(yīng)，可利用4當(dāng)量的氫氧化鈉進(jìn)行脫酯化反應(yīng)，以將式XVI的化合物轉(zhuǎn)化為式XVII的化合物。在最初的單脫酯化后，可觀察到剩余乙酯的緩慢水解反應(yīng)。除去溶劑，在乙酸中溫浴殘留物，以生成式XVII的化合物。
式XVII的化合物是其中R1為H的式I的化合物。
利用1，3-二環(huán)己基碳二亞胺作為脫水縮合劑，通過羧酸與式XVIII的化合物的酯化反應(yīng)，可將式XVII的化合物轉(zhuǎn)化為其中R7為具有1至7個(gè)碳原子的烷基鏈的式XIX的化合物。該反應(yīng)中適用的任何常規(guī)條件均可用于進(jìn)行步驟(k)的反應(yīng)。
通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
式XIX的化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基鏈的式I的化合物。
反應(yīng)方案3 可以通過反應(yīng)方案4制備以下的式I的化合物，其中X是-CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是甲基或乙基，R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 其中，A為如上所述。
在反應(yīng)方案4中，t、n、m、A、R9和R5為如上所述。R15是乙基或甲基。
通過步驟(l)的反應(yīng)，在諸如N，N-二甲基甲酰胺等適宜的溶劑中，可利用諸如氫化鈉等堿對式IV或XII的化合物(分別采用與前述反應(yīng)方案1或2中相同的方式進(jìn)行制備)進(jìn)行處理，然后加入式XX的C-1或C-2烷基碳酸酯，可生成式XXI的化合物。
通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
式XXI的化合物是其中R1為乙基或甲基的式I的化合物。
反應(yīng)方案4 可通過反應(yīng)方案5制備以下的式I的化合物，其中X是-CH2CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)為羥基，另一個(gè)為氫，R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 其中A為如上所述。
在反應(yīng)方案5中，t、n、m、A、R9、R10、R11和R5為如上所述。R1是H。
通過與諸如亞硫酰氯或草酰氯等氯化劑的反應(yīng)，可將式VI或XIII的化合物(分別采用與前述反應(yīng)方案1或2中相同的方式進(jìn)行制備)轉(zhuǎn)化為式XXII的化合物。該反應(yīng)通常在諸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、或二者混合的溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)適宜的反應(yīng)溫度為0℃至70℃。通過步驟(m)的反應(yīng)，在諸如四氫呋喃∶水(5∶1)的混合物以及乙醇等溶劑的存在下，利用諸如三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀等過量的堿，可使?；戎虚g體與鹽酸肼反應(yīng)，生成式XXII的化合物。
通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
可通過反應(yīng)方案5制備以下的式I的化合物，其中X是-CH2CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是NR10R11，其中R10和R11為氫，R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 其中A為如上所述。
在反應(yīng)方案5中，t、n、m、A、R9、R10、R11和R5為如上所述。R1是H。
通過步驟(n)的反應(yīng)，首先在諸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑的存在下，利用例如苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽等將式VI或XIII的化合物(分別采用與前述反應(yīng)方案1或2中相同的方式進(jìn)行制備)活化，然后加入水性氫氧化銨或氨水，可將VI或XIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XXIII的化合物。酰胺合成的任何常規(guī)反應(yīng)條件均可用以進(jìn)行步驟(n)的反應(yīng)。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
可通過反應(yīng)方案5制備以下的式I的化合物，其中X是-CH2CH2-，q是0或1，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，Q是NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地為氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基，R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物
其中A為如上所述。
在反應(yīng)方案5中，t、n、m、A、R9、R10、R11和R5為如上所述。R1是H。
通過步驟(o)的反應(yīng)，通過首先與諸如亞硫酰氯或草酰氯等氯化劑的反應(yīng)，可將式VI或XIII的化合物(分別采用與前述反應(yīng)方案1或2中相同的方式進(jìn)行制備)轉(zhuǎn)化為式XXIV的化合物。該反應(yīng)通常在諸如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、或二者混合的溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)適宜的反應(yīng)溫度為0℃至70℃。利用諸如吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀等常規(guī)的堿，可使酰基氯中間體與相應(yīng)的胺縮合。也可利用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水縮合劑使式VI或XIII的化合物與相應(yīng)的胺縮合。使酸轉(zhuǎn)化為酰胺的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(o)的反應(yīng)。
通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
反應(yīng)方案5 可利用反應(yīng)方案6制備以下的式III的化合物，其中t是0或1，n是1或2，即下式的化合物A(CH2)t+n-Y其中A為如上所述，Y是鹵素基團(tuán)。
通過步驟(p)的反應(yīng)可將式XXV的化合物還原為式XXVI的化合物。使用常規(guī)還原劑諸如堿金屬氫化物等來進(jìn)行該反應(yīng)，所述堿金屬氫化物是例如氫化鋁鋰等。在諸如四氫呋喃等適當(dāng)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。該還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可以用于進(jìn)行步驟(p)的反應(yīng)。
通過用優(yōu)選為溴或氯的鹵素基團(tuán)來置換羥基，可以將式XXVI的化合物轉(zhuǎn)化為式XXVII的化合物。適當(dāng)?shù)柠u化試劑包括但不限于亞硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該類鹵化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進(jìn)行步驟(q)的反應(yīng)。式XXVII的化合物是其中t為0并且n為1的式III的化合物。
通過使式XXVII的化合物與諸如氰化鈉或氰化鉀等堿金屬氰化物進(jìn)行反應(yīng)，可以將式XXVII的化合物轉(zhuǎn)化為式XXVIII的化合物?？稍谥T如二甲基亞砜等適當(dāng)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。制備腈時(shí)常用的任何條件均可用于進(jìn)行反應(yīng)(r)的反應(yīng)。
通過步驟(s)的反應(yīng)進(jìn)行酸水解或堿水解，可以將式XXVIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XXIX的化合物。在進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選地使用堿水解，例如以氫氧化鈉水溶液進(jìn)行水解。用于腈水解的任何常規(guī)條件均可用于進(jìn)行步驟(s)的反應(yīng)。
通過步驟(t)的反應(yīng)可以將式XXIX的化合物還原以得到式XXX的化合物。可以按照與前述步驟(p)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行該反應(yīng)。
可以按照與前述步驟(q)的反應(yīng)相同的方式通過步驟(u)的反應(yīng)將式XXX的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXI的化合物。
式XXXI的化合物是其中t為1并且n為1的式III的化合物。
使用諸如氫化鈉等適當(dāng)?shù)膲A，可以使式XXXI的化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到式XXXII的化合物。在諸如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等適當(dāng)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。該類烷基化反應(yīng)中所常用的任何條件均可用于進(jìn)行步驟(v)的反應(yīng)。
通過步驟(w)的反應(yīng)，可利用酸或堿來使式XXXII的化合物水解，從而得到式XXXIII的化合物。
通過步驟(x)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(p)的反應(yīng)相同的方式將式XXXIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXIV的化合物。
通過步驟(y)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(q)的反應(yīng)相同的方式將式XXXIV的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXV的化合物。
式XXXV的化合物是其中t為1并且n為2的式III的化合物。
反應(yīng)方案6 可以通過反應(yīng)方案7制備式II的化合物，其中m是0，R9是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 在反應(yīng)方案7中，m和R9為如上所述。
利用J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中所描述的方法，通過步驟(z)的反應(yīng)，可將式XXXVI的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXVII的化合物。
通過步驟(a’)的反應(yīng)，可將式XXXVII的化合物中的硝基還原為氨基從而得到式XXXVIII的化合物?？衫帽绢I(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
通過步驟(b’)的反應(yīng)，對氨基進(jìn)行重氮化，然后用巰基取代，可將式XXXVIII的化合物轉(zhuǎn)化為式II的化合物?？衫帽绢I(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
反應(yīng)方案7 通過反應(yīng)方案8可以制備式II的化合物，其中m是0，R9為具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；即下式的化合物 在反應(yīng)方案8中，m和R9為如上所述。
利用J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中所描述的方法，通過步驟(c’)的反應(yīng)，可將式XXXIX的化合物轉(zhuǎn)化為式XL的化合物。
通過步驟(d’)的反應(yīng)，利用1至3個(gè)碳原子的烷基鹵化物，通過對羥基進(jìn)行烷基化，可將式XL的化合物轉(zhuǎn)化為式XLI的化合物。通常在諸如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等適當(dāng)溶劑中利用諸如碳酸鉀、氫化鈉等常規(guī)堿來進(jìn)行該反應(yīng)。該類烷基化反應(yīng)中所常用的任何條件均可用于進(jìn)行步驟(d’)的反應(yīng)。
通過步驟(e’)的反應(yīng)，可將式XLI的化合物中的硝基還原為氨基從而得到式XLII的化合物?？衫帽绢I(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
通過步驟(f’)的反應(yīng)，對氨基進(jìn)行重氮化，然后用巰基取代，可將式XLII的化合物轉(zhuǎn)化為式II的化合物。可利用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
反應(yīng)方案8 通過反應(yīng)方案9可以制備式II的化合物，其中m是1，R9是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；即下式的化合物 在反應(yīng)方案9中，m和R9為如上所述。
通過步驟(g’)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(p)的反應(yīng)相同的方式將式XXXVI的化合物還原為式XLIII的化合物。
通過步驟(h’)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(q)的反應(yīng)相同的方式將式XLIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XLIV的化合物。
通過步驟(i’)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(r)的反應(yīng)相同的方式將式XLIV的化合物轉(zhuǎn)化為式XLV的化合物。
利用J.C.S.Perkin I，1980，1555中所描述的方法，通過步驟(j’)的反應(yīng)，可將式XLV的化合物轉(zhuǎn)化為式XLVI的化合物。
通過步驟(k’)的反應(yīng)利用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟，可將式XLVI的化合物中的硝基還原為氨基從而得到式XLVII的化合物。
通過步驟(l’)的反應(yīng)，對氨基進(jìn)行重氮化，然后用巰基取代，可將式XLVII的化合物轉(zhuǎn)化為式II的化合物。可利用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
反應(yīng)方案9 通過反應(yīng)方案10可以制備式II的化合物，其中m是1，R9為具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；即下式的化合物
在反應(yīng)方案10中，m和R9為如上所述，R14是具有1至2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
通過步驟(m’)的反應(yīng)，利用1至3個(gè)碳原子的烷基鹵化物，通過對羥基進(jìn)行烷基化，可將式XLVIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XLIX的化合物。通常在諸如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等適當(dāng)溶劑中利用諸如碳酸鉀、氫化鈉等常規(guī)堿來進(jìn)行該反應(yīng)。該類烷基化反應(yīng)中所常用的任何條件均可用于進(jìn)行步驟(m’)的反應(yīng)。
通過步驟(n’)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(p)的反應(yīng)相同的方式將式XLIX的化合物還原為式L的化合物。
通過步驟(o’)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(q)的反應(yīng)相同的方式將式L的化合物轉(zhuǎn)化為式LI的化合物。
通過步驟(p’)的反應(yīng)，可以按照與上述有關(guān)步驟(r)的反應(yīng)相同的方式將式LI的化合物轉(zhuǎn)化為式LII的化合物。
利用J.C.S.Perkin I，1980，1555中所描述的方法，通過步驟(q’)，可將式LII的化合物轉(zhuǎn)化為式LIII的化合物。
通過步驟(r’)的反應(yīng)，可將式LIII的化合物中的硝基還原為氨基從而得到式LIV的化合物?？衫帽绢I(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
通過步驟(s’)的反應(yīng)，對氨基進(jìn)行重氮化，然后用巰基取代，可將式LIV的化合物轉(zhuǎn)化為式II的化合物?？衫帽绢I(lǐng)域中公知的常規(guī)反應(yīng)步驟來進(jìn)行該反應(yīng)。
反應(yīng)方案10 通過反應(yīng)方案11可以制備式XLVIII的化合物，其中R14是具有1至2個(gè)碳原子的烷基；即下式化合物 在反應(yīng)方案11中，R14如上所述。
通過步驟(t’)的反應(yīng)，利用甲醇或乙醇進(jìn)行酯化，可將式XXXIX的化合物轉(zhuǎn)化為式XLVIII的化合物。該反應(yīng)可利用諸如H2SO4、TsOH等催化劑來進(jìn)行，也可利用二環(huán)己基碳二亞胺作為脫水縮合劑來進(jìn)行。該類酯化反應(yīng)中所適用的任何常規(guī)條件均可用于進(jìn)行步驟(t’)的反應(yīng)。
反應(yīng)方案11
在治療方法中的用途本發(fā)明提供了一種對患有下述疾病狀態(tài)的哺乳動(dòng)物患者進(jìn)行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征和糖尿病(包括諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發(fā)性糖尿病和繼發(fā)的非原發(fā)性糖尿病)，所述方法包括給所述患者施用可有效治療上述疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以減輕糖尿病的癥狀或減少發(fā)展為糖尿病癥狀的機(jī)會(huì)，所述糖尿病癥狀是與糖尿病相關(guān)的以下癥狀例如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和白內(nèi)障。本發(fā)明還提供了一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。如實(shí)施例所示，該類化合物可以降低高脂血癥動(dòng)物體內(nèi)的血清三酸甘油酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了一種治療惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療惡病質(zhì)的量的所述生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種對選自動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化的疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療所述疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。無論患者是否患有糖尿病或胰島素抵抗綜合征，本發(fā)明的活性劑都可以有效地治療高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥或動(dòng)脈硬化?？梢酝ㄟ^全身給藥的任何常規(guī)途徑來施用本發(fā)明的生物活性劑。該生物活性劑優(yōu)選以口服給藥。因此，優(yōu)選將所述藥物配制成用于口服給藥的形式。根據(jù)本發(fā)明，可以使用其他的給藥途徑包括直腸給藥、通過注射(例如靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)或腹腔內(nèi)注射)的非腸道給藥或鼻腔給藥。
本發(fā)明的各種治療的用途和方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案均包括施用上述任一實(shí)施方案所述的生物活性劑。為了避免贅述，并未對每種生物活性劑及每組生物活性劑進(jìn)行重復(fù)描述，但它們均包含于對治療的用途和方法的描述中，就像它們被重復(fù)描述一樣。
本發(fā)明的化合物所針對的眾多的疾病或紊亂可以分成兩大類胰島素抵抗綜合征，以及慢性高血糖癥所導(dǎo)致的后果。能量代謝(fuelmetabolism)失調(diào)、特別是胰島素抵抗可以在本身不存在糖尿病(持續(xù)性高血糖癥)時(shí)發(fā)生，并與各種癥狀有關(guān)，這些癥狀包括高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、肥胖癥、原發(fā)性高血壓、脂肪性肝病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，尤其在患有癌癥或全身炎性疾病的情況下還包括惡病質(zhì)。惡病質(zhì)還會(huì)在患有I型糖尿病或II型糖尿病晚期的情況下發(fā)生。本發(fā)明的生物活性劑通過改善組織能量代謝可用于預(yù)防或改善與胰島素抵抗有關(guān)的疾病和癥狀，這一點(diǎn)在實(shí)施例中在動(dòng)物中得到了驗(yàn)證。盡管在單個(gè)患者身上會(huì)共存一系列的與胰島素抵抗有關(guān)的征候和癥狀，但是由于受胰島素抵抗影響的許多生理系統(tǒng)在易感性方面有個(gè)體差異，因此在許多情況下只有一種癥狀處于主導(dǎo)地位。但是，由于胰島素抵抗是許多疾病狀態(tài)的主要病因，因此針對這種細(xì)胞和分子缺陷的藥物對于預(yù)防或改善由胰島素抵抗引起的或由于胰島素抵抗而加重的任何器官系統(tǒng)中的幾乎任何癥狀都是有用的。
當(dāng)胰島素抵抗和并發(fā)性的胰島分泌胰島素不足的癥狀相當(dāng)嚴(yán)重時(shí)，會(huì)出現(xiàn)慢性高血糖癥，這意味著II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了上述的與胰島素抵抗相關(guān)的代謝紊亂之外，高血糖的繼發(fā)性疾病癥狀也會(huì)出現(xiàn)在患有NIDDM的患者體內(nèi)。這些癥狀包括腎病、外周神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、微脈管病變、四肢潰瘍和蛋白質(zhì)非酶糖基化作用引起的后果，例如膠原質(zhì)和其他結(jié)締組織的損傷。高血糖癥的減輕降低了糖尿病的這些后果的發(fā)作率和嚴(yán)重程度。如在實(shí)施例中所驗(yàn)證的，由于本發(fā)明的生物活性劑和藥物組合物有助于降低糖尿病中的高血糖，因此它們對于預(yù)防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥是有用的。
本發(fā)明的治療方法可以對人和非人類的哺乳動(dòng)物患者進(jìn)行治療。本發(fā)明的特定生物活性劑對于特定患者的最佳劑量可以由熟練的臨床醫(yī)生在臨床環(huán)境中確定。當(dāng)對人進(jìn)行口服施用以治療與胰島素抵抗相關(guān)的紊亂、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)或肥胖癥時(shí)，該活性劑通常以1mg至400mg的日劑量進(jìn)行施用，每天分1次或2次給藥。當(dāng)口服施用至小鼠時(shí)，該生物活性劑通常以每1千克體重1mg至300mg的日劑量進(jìn)行施用。本發(fā)明的生物活性劑可以被用作治療糖尿病或胰島素抵抗綜合征的單一療法，或者可以與諸如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍類或胰島素本身等一種或多種對這些疾病有效的其它藥物組合使用。這些附加藥物的施用與標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐相一致。在一些情況下，本發(fā)明的生物活性劑將改善其他類別藥物的功效，使得這些藥物能夠以更低劑量(因此更低毒性)施用至患者且能取得令人滿意的療效。代表性的化合物在人體內(nèi)已確定的安全有效的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天至2550mg/天；格列本脲1.25mg/天至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復(fù)合劑)格列本脲1.25mg/天～20mg/天和二甲雙胍250mg/天～2000mg/天；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/天～2400mg/天；羅格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自我施用一劑或數(shù)劑胰島素來對疾病進(jìn)行控制，并經(jīng)常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的劑量和時(shí)機(jī)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。慢性高血糖癥引起諸如腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍等并發(fā)癥以及早期死亡等；由于過量的胰島素給藥導(dǎo)致的低血糖癥可引起認(rèn)知功能紊亂或意識不清。對于治療患有I型糖尿病的患者，本發(fā)明的活性劑的劑量為1mg/天～400mg/天，以片劑或膠囊劑的形式單劑量或分次劑量進(jìn)行治療。預(yù)期的效果將是將血糖維持在一個(gè)令人滿意的范圍所需要的胰島素的施用劑量或施用頻率將會(huì)降低，并且低血糖發(fā)作率和嚴(yán)重程度將會(huì)降低。臨床效果通過下述指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)控血糖和糖基化血紅蛋白(表示數(shù)月內(nèi)綜合的血糖控制是否適當(dāng)?shù)闹笜?biāo))的測量，以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)作率和嚴(yán)重程度的降低?？山Y(jié)合胰島移植來施用本發(fā)明的生物活性劑，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。
II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通過膳食安排和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來對疾病進(jìn)行控制，盡管所有這些藥物都能對一些患者在血糖控制方面提供一些改進(jìn)，但沒有一種無副作用，或者會(huì)由于疾病的發(fā)展而導(dǎo)致最終的治療失敗。隨著時(shí)間的推移，患有NIDDM的患者的胰島發(fā)生故障，對大部分患者都必須注射胰島素?？梢灶A(yù)計(jì)，使用本發(fā)明的生物活性劑(無論是與附加的其它的抗糖尿病藥物合用還是單獨(dú)使用)進(jìn)行日常的治療將會(huì)改進(jìn)血糖控制，減少胰島發(fā)生故障的幾率，以及降低糖尿病典型癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。另外，本發(fā)明的生物活性劑將會(huì)降低血清甘油三酯和游離脂肪酸的升高，因此降低了患心血管疾病的幾率，心血管疾病是糖尿病患者的一個(gè)主要死因。與其它所有的糖尿病治療藥物的情況相同，應(yīng)針對個(gè)體患者根據(jù)需要、臨床效果和對副作用的易感性對劑量進(jìn)行優(yōu)化。
高脂血癥血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平對相當(dāng)多的人群產(chǎn)生影響，并且是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要致病因素。本發(fā)明的生物活性劑可用于降低高脂血癥患者體內(nèi)循環(huán)的甘油三酯和游離脂肪酸。同時(shí)高脂血癥患者往往血液膽固醇水平升高，血液膽固醇水平的升高也增大了患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。除了本發(fā)明的活性劑以外，還可以將降膽固醇藥物諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)施用至高脂血癥患者，并且選擇性地將兩者混入同一藥物組合物。
脂肪性肝病脂肪性肝病，也稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，對相當(dāng)多的人群產(chǎn)生影響；NASH通常也與肥胖癥和糖尿病相關(guān)。甘油三酯液滴存在于肝細(xì)胞，即肝脂肪性病變使得肝容易發(fā)生慢性炎癥(在活組織切片樣品檢查中表現(xiàn)為炎性白細(xì)胞的浸潤)，慢性炎癥可以導(dǎo)致纖維化和硬化。雖然經(jīng)常需要活組織切片檢查確診脂肪性肝病，但通?？赏ㄟ^觀察肝特異性酶如ALT和AST轉(zhuǎn)氨酶血清水平的升高來檢測到脂肪性肝病，其中上述兩種轉(zhuǎn)氨酶血清水平的升高為肝細(xì)胞損傷的信號。也可以通過一些癥狀的存在來檢測脂肪性肝病，這些癥狀包括疲勞和肝區(qū)疼痛。預(yù)計(jì)的效果為肝臟炎癥和脂肪含量的降低，使得NASH向纖維化和硬化轉(zhuǎn)變的進(jìn)程減緩、停止或逆轉(zhuǎn)。
藥物組合物本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有本文所述的生物活性劑和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明藥物組合物進(jìn)一步的實(shí)施方案含有上述的生物活性劑的任一實(shí)施方案。為避免贅述，并未對該生物活性劑及生物活性劑組逐一進(jìn)行重復(fù)描述，但它們均包含于對藥物組合物的描述中，如同它們被重復(fù)描述一樣。
該藥物組合物優(yōu)選制成適于口服施用的形式，例如可為下述形式片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑。口服的藥物組合物通常含有1mg至400mg該生物活性劑。對于患者，每天吞服一或兩個(gè)片劑、包衣片劑、糖衣劑、明膠膠囊是方便的。然而，該藥物組合物也可以制成適于通過其它任意常規(guī)的全身給藥方式進(jìn)行施用的形式，所述給藥方式包括直腸給藥，例如以栓劑的形式；非腸道給藥，例如注射液的形式；或鼻腔給藥。
可以將該生物活性劑與藥學(xué)上惰性的、無機(jī)或有機(jī)的載體一起進(jìn)行加工來制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可以用作例如用于片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬膠囊等的載體。對軟膠囊適宜的載體為諸如植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)的和液態(tài)的多元醇等。然而，當(dāng)為軟膠囊時(shí)，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，一般除軟明膠本身外無需外加載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體例如為水、多元醇、甘油、植物油等。對于栓劑，適宜的載體例如為天然油或氫化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)的多元醇等。
此外，該藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。還可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，尤其是抗糖尿病劑或降脂劑，這些藥劑發(fā)揮作用時(shí)所遵循的機(jī)理不同于作為本發(fā)明化合物的療效的基礎(chǔ)的機(jī)理。可以有利地在單一制劑中與本發(fā)明的化合物合用的藥劑包括但不限于雙胍，如二甲雙胍；胰島素釋放劑，如磺酰脲類胰島素釋放劑格列本脲和其它磺酰脲類胰島素釋放劑；降膽固醇藥物，諸如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等“他汀類”HMG-CoA還原酶抑制劑；PPAR-α激動(dòng)劑，如氯貝丁酯和吉非羅齊；PPAR-γ激動(dòng)劑，如噻唑烷二酮類(如羅格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖(其抑制淀粉消化)；以及膳食胰島素釋放劑，如瑞格列奈。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的互補(bǔ)性藥劑的量與標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐中使用的劑量一致。某些代表性化合物的公知的安全有效的劑量范圍已在上文中給出。
參照如下所列舉的實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于本文所述的這些實(shí)施例。
實(shí)施例14-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸 步驟A4’-巰基苯乙酮的制備按照WO 94/17054中所述的步驟進(jìn)行合成。
步驟B2，6-二甲基芐基氯的制備在室溫下向2，6-二甲基芐基醇(9.94g，73mmol)的攪拌溶液中加入亞硫酰氯(81.55g，685mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，減壓濃縮，所得濃縮物無需進(jìn)一步純化即進(jìn)行使用。
步驟C4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯乙酮的制備向溶于無水THF(20ml)和無水DMF(5ml)的NaH(60％溶于油中，1.7g，51.1mmol)的攪拌溶液中加入4’-巰基苯乙酮(步驟A，5.18g，34mmol)，然后逐滴加入稀釋于無水THF(5ml)中的2，6-二甲基芐基氯(步驟B，4.39g，28.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后用0℃的水緩慢進(jìn)行冷卻。有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，然后以鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4干燥，并進(jìn)行過濾、濃縮。在硅膠柱上利用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)通過快速柱色譜進(jìn)行純化，得到所述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.6(s，3H)；4.2(s，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.4(d，2H)；7.9(d，2H)。
步驟D4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備在-60℃，在氬氣氣氛下，向溶于無水THF(10ml)和DMPU(3ml)的4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯乙酮(步驟C，0.693g，2.57mmol)的攪拌溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M，3ml)。在-60℃攪拌10分鐘后，快速加入溴乙酸乙酯(4.51g，3.8mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，然后加溫至室溫并持續(xù)4小時(shí)。將粗混合物放入EtOAc并以水和鹽水洗滌。將水性層用EtOAc萃取1次或多次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并進(jìn)行過濾、濃縮，然后通過在硅膠柱上(乙酸乙酯∶己烷1∶4)通過快速柱色譜以進(jìn)行純化，得到所述化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.2(s，2H)；4.4(q，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.4(d，2H)；7.9(d，2H)。
步驟E4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸的制備在室溫下，以1N NaOH(3ml)對溶于無水乙醇(20ml)中的4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸乙酯(步驟D，0.680g，2mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后以1M HCl進(jìn)行酸化并進(jìn)行濃縮。將殘留物轉(zhuǎn)移至氯仿中，并以0.1M HCl和鹽水進(jìn)行洗滌，然后以Na2SO4進(jìn)行干燥，并進(jìn)行過濾和濃縮。通過在硅膠柱上(氯仿∶甲醇(95∶5)并摻有乙酸)通過快速柱色譜進(jìn)行純化，得到乳白色的標(biāo)題化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；4.2(s，2H)；6.9-7.1(m，3H)；7.4(d，2H)；7.9(d，2H)。
實(shí)施例2化合物CS對db/db小鼠的抗糖尿病效果C57BL/Ksola(db/db)小鼠在瘦素(Leptin)信號通路方面具有缺陷，因而會(huì)導(dǎo)致攝食過量、肥胖癥和糖尿病。而且，與C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，對于C57BLKS背景的db/db小鼠，其產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞功能缺失，導(dǎo)致其由高胰島素血癥(與外周胰島素抵抗相關(guān))發(fā)展為低胰島素血癥性糖尿病(hypoinsulinemic diabetes)。
約8周齡的雄性肥胖(db/db純合體)C57BL/Ksola小鼠獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室(巴港(Bar Harbor)，緬因州)，將其分成每組7只，使得各組之間在體重(40g至45g)和血清葡萄糖水平(在飼喂?fàn)顟B(tài)下≥300mg/dl)相似。小鼠到來后使其適應(yīng)至少7天的時(shí)間。將所有動(dòng)物飼養(yǎng)在受控的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)和光照(7:00至19:00)的條件下，并允許其自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，馬里蘭州)和水。
每天對各組小鼠施用口服劑量的賦形劑(1％羥丙基甲基纖維素)或化合物CS(60mg/kg)，持續(xù)17天。治療期結(jié)束時(shí)，收集血液樣品，對血清葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸進(jìn)行測定。
表I化合物CS在db/db糖尿病小鼠模型中的作用

權(quán)利要求
1.一種生物活性劑，所述活性劑是由下式I表示的化合物 其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個(gè)或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價(jià)鍵合；并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自獨(dú)立地為氫或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)是氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基、或羥基，另一個(gè)是氫；或者，當(dāng)R1是氫時(shí)，所述的生物活性劑是式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的生物活性劑，其中n是1；q是0；t是0；R9是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的生物活性劑，其中A是2，6-二甲基苯基。
4.如權(quán)利要求3所述的生物活性劑，所述生物活性劑為4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
5.一種生物活性劑在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療選自胰島素抵抗綜合征和包括I型糖尿病和II型糖尿病在內(nèi)的糖尿病的疾病狀態(tài)；或用于治療與糖尿病相關(guān)的下述疾病狀態(tài)或用于降低發(fā)展為所述與糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)的可能性，所述疾病狀態(tài)為動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍或白內(nèi)障；或用于治療選自高脂血癥、惡病質(zhì)和肥胖癥的疾病狀態(tài)；其中，所述活性劑是由下式I表示的化合物 其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個(gè)或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價(jià)鍵合；并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自獨(dú)立地為氫或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)是氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基、或羥基，另一個(gè)是氫；或者，當(dāng)R1是氫時(shí)，所述的生物活性劑是式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中n是1；q是0；t是0；R9是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的生物活性劑為4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
9.如權(quán)利要求5～8任意一項(xiàng)所述的用途，其中將所述藥物配制成用于口服給藥的形式。
10.對患有選自下述的疾病狀態(tài)的哺乳動(dòng)物患者進(jìn)行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化，所述方法包括對所述患者施用一定量的生物活性劑，其中所述生物活性劑為下式I所示的化合物 其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個(gè)或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價(jià)鍵合；并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自獨(dú)立地為氫或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)是氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基、或羥基，另一個(gè)是氫；或者，當(dāng)R1是氫時(shí)，所述的生物活性劑是式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中n是1；q是0；t是0；R9是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中A是2，6-二甲基苯基。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的生物活性劑為4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
14.如權(quán)利要求10～13任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者是人。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的活性劑以1毫克/天至400毫克/天的量口服施用。
16.如權(quán)利要求10～15任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的疾病狀態(tài)是胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。
17.如權(quán)利要求10～16任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的治療減輕了糖尿病的癥狀或者降低了發(fā)展為糖尿病癥狀的可能性，其中所述的癥狀選自與糖尿病相關(guān)的下述癥狀動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和白內(nèi)障。
18.用于對選自下述的疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的藥物組合物，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化，所述藥物組合物適宜口服給藥，并含有藥學(xué)可接受的載體以及1mg至400mg的生物活性劑，其中所述生物活性劑為下式I所示的化合物 其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；R9是氫、鹵素、具有1至3個(gè)碳原子的烷基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個(gè)或2個(gè)環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價(jià)鍵合；并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自獨(dú)立地為氫或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)是氫、具有1至3個(gè)碳原子的烷基、或羥基，另一個(gè)是氫；或者，當(dāng)R1是氫時(shí)，所述的生物活性劑是式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中n是1；q是0；t是0；R9是氫；并且A是苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代鹵素、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個(gè)或2個(gè)碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中A是2，6-二甲基苯基。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述的生物活性劑為4-(4-[(2，6-二甲基芐基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。
22.權(quán)利要求18～21任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為口服劑型。
23.本發(fā)明基本如上所述。
全文摘要
本發(fā)明披露了對治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化等各種代謝紊亂有效的藥劑。式I所示的化合物中，n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R
文檔編號C07C323/00GK1835743SQ200480023552
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月20日
發(fā)明者沙林·夏爾馬, 里德·W·馮博斯特爾, 科爾文·L·霍奇 申請人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司