專利名稱：固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑。
背景技術(shù)：
已知后述式(I)表示的黃嘌呤衍生物[以下稱為化合物(I)]或其藥理學(xué)上允許的鹽顯示腺苷A2受體拮抗作用，對(duì)基于腺苷A2受體的功能亢進(jìn)作用的各種疾病，例如帕金森病、老年癡呆癥、抑郁病等治療等有用(例如，歐洲專利第0590919號(hào)說(shuō)明書(shū)等)。
另外，已知例如含有乳糖、馬鈴薯淀粉、羥丙基纖維素以及(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(以下，稱為化合物1)的片劑等(特開(kāi)平6-211856號(hào)公報(bào))。但是，在如特開(kāi)平6-211856號(hào)公報(bào)中記載的那樣的包含具有一般組成的化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑，作為其制劑特性存在下述問(wèn)題(a)硬度不足，(b)崩解時(shí)間長(zhǎng)，(c)具有溶出延遲的傾向，(d)穩(wěn)定性差等，希望開(kāi)發(fā)克服了這些問(wèn)題的含有化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供制劑特性(例如硬度、崩解性、溶出性、穩(wěn)定性等)優(yōu)異的含有化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑。
本發(fā)明涉及以下(1)-(22)。
(1)固體制劑，含有式(I)表示的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽以及微晶纖維素，
式(I) [式中，R1，R2和R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的雜環(huán)基，n表示0-4的整數(shù))、或者式(II) (其中，Y1和Y2相同或不同，表示氫原子、鹵素、或低級(jí)烷基，Z表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的雜環(huán)基)。
(2)根據(jù)上述(1)所述的固體制劑，其中R4是式(II) (其中Y1，Y2和Z各自與前述同義)。
(3)根據(jù)上述(2)所述的固體制劑，其中Y1和Y2是氫原子。
(4)根據(jù)上述(2)或(3)所述的固體制劑，其中Z為取代或非取代的芳基或者式(III) (其中，R6表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基或氨基，m表示1-3的整數(shù))。
(5)固體制劑，含有式(IA)表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮或其藥理學(xué)上允許的鹽以及微晶纖維素。
(6)根據(jù)上述(1)-(5)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，含有糖類。
(7)根據(jù)上述(6)所述的固體制劑，其中，糖類的含量相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份為1.0-9.0重量份。
(8)根據(jù)上述(6)所述的固體制劑，其中，糖類的含量相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份為1.0-5.0重量份。
(9)根據(jù)上述(6)所述的固體制劑，其中，糖類的含量相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份為1.5-3.0重量份。
(10)根據(jù)上述(6)-(9)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，糖類是乳糖、白糖、葡萄糖、環(huán)糊精或甘露醇。
(11)根據(jù)上述(6)-(9)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，糖類是乳糖。
(12)根據(jù)上述(1)-(11)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，含有粘合劑。
(13)根據(jù)上述(12)所述的固體制劑，其中，粘合劑是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、或聚乙烯醇。
(14)根據(jù)上述(12)所述的固體制劑，其中，粘合劑是聚乙烯醇。
(15)根據(jù)上述(13)-(14)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，粘合劑的含量為固體制劑的總重量的0.1-10.0％。
(16)根據(jù)上述(1)-(15)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，含有崩解劑。
(17)根據(jù)上述(16)所述的固體制劑，其中，崩解劑是交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、或羧甲基淀粉鈉(Sodium Starch Glycolate)。
(18)根據(jù)上述(16)所述的固體制劑，其中，崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
(19)根據(jù)上述(16)-(18)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，崩解劑的含量為固體制劑總重量的0.5-20.0％。
(20)根據(jù)上述(1)-(19)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，固體制劑的劑型是片劑。
(21)根據(jù)上述(1)-(20)的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，固體制劑是薄膜包衣的固體制劑。
(22)固體制劑中的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的穩(wěn)定化方法，其特征為在含有式(I)表示的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑中存在微晶纖維素， (其中，R1，R2，R3及R4分別與前述的意義相同)。
式(I)的各基團(tuán)的定義中，作為低級(jí)烷基以及低級(jí)烷氧基的低級(jí)烷基部分，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)1-6的烷基，具體地，可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
作為低級(jí)鏈烯基，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)2-6的鏈烯基，具體地，可舉出乙烯基、烯丙基、甲基丙烯基(methacryl)、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。
作為低級(jí)炔基，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)2-6的炔基，具體地，可舉出乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
作為環(huán)烷基，可舉出碳數(shù)3-8的環(huán)烷基，具體地，可舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
鹵素指的是氟、氯、溴、碘各原子。
作為芳基，可舉出碳數(shù)6-14的芳基，具體地可舉出苯基、萘基、蒽基等。
作為雜環(huán)基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子、硫原子中至少1個(gè)原子的5員或6員單環(huán)雜環(huán)基、3-8員環(huán)稠合的二環(huán)或三環(huán)且含有選自氮原子、氧原子、硫原子中至少1個(gè)原子的稠環(huán)性雜環(huán)基等，具體地，可舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepinyl，吲唑基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘亞甲基吖嗪基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、吡唑基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并吡喃基等。
作為取代芳基以及取代雜環(huán)基中的取代基，相同或不同，可舉出例如取代數(shù)為1-3的，具體地，低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、羥基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基、酰基、酰氧基、芳基烷酰氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲酰基、二低級(jí)烷基氨基甲酰基、磺基、低級(jí)烷氧基磺?；⒌图?jí)烷基氨磺?；?、二低級(jí)烷基氨磺?；?。
這里所示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲?；⒍图?jí)烷基氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基磺?；?、低級(jí)烷基氨磺酰基、以及二低級(jí)烷基氨磺?；牡图?jí)烷基部分，與前述的低級(jí)烷基同義，鹵素、低級(jí)鏈烯基以及低級(jí)炔基各自與前述同義。二低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基甲?；约岸图?jí)烷基氨磺?；亩€(gè)低級(jí)烷基部分各自可以相同或不同。芳基以及芳氧基的芳基部分與前述芳基同義，芳烷基以及芳烷氧基的芳烷基部分，可舉出芐基、苯乙基等。芳?；约胺减Ｑ趸姆减；糠?，例如有苯甲酰基、萘甲酰基等。芳基烷酰氧基的芳基烷基部分，可舉出例如芐基、苯乙基等。取代低級(jí)烷氧基的取代基，可以相同或不同，例如可舉出取代數(shù)1-3的具體的羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、疊氮基、羧基、低級(jí)烷氧羰基等。這里，低級(jí)烷氧基以及低級(jí)烷氧羰基的低級(jí)烷基部分，與前述的低級(jí)烷基同義，鹵素與前述同義。
作為化合物(I)的藥理學(xué)上的允許的鹽，可舉出例如藥理學(xué)上允許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。
作為化合物(I)的藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等有機(jī)酸鹽，作為藥理學(xué)上允許的金屬鹽，可舉出例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等，作為藥理學(xué)上允許的銨鹽，可舉出例如氨、四甲基銨等的鹽，作為藥理學(xué)上允許的有機(jī)胺加成鹽，可舉出例如嗎啉、哌啶等的加成鹽，作為藥理學(xué)上允許的氨基酸加成鹽，可舉出例如賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等加成鹽。
本發(fā)明的固體制劑中，(i)化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽，例如式(IA)表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物1)或其藥理學(xué)上允許的鹽的制造方法沒(méi)有特別的限定，例如通過(guò)特開(kāi)平6-211856號(hào)公報(bào)、歐洲專利第0590919號(hào)說(shuō)明書(shū)、特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)等記載的方法或以它們?yōu)榛鶞?zhǔn)的方法獲得。
化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽只要是固體，粉末狀、結(jié)晶狀、塊狀等任意形狀都可以用于本發(fā)明的固體制劑，沒(méi)有特別的限定，具體地，可舉出例如結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽。其中優(yōu)選結(jié)晶化度在30％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽，進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)晶化度在40％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽?；衔?I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的結(jié)晶化度是指“化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”中的“結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”的含量，通過(guò)下述算式算出。
結(jié)晶化度(％)＝[“結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”的量/“化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”的量]×100“化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”的量是指“結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”的量和“非結(jié)晶性化合物1或其藥理學(xué)上允許的鹽”的量的總量。
例如利用粉末X射線衍射裝置(例如JDX8030；日本電子株式會(huì)社等)通過(guò)測(cè)定特定的衍射角2θ的衍射峰的積分強(qiáng)度算出。即，以相對(duì)于“結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽”的含量為100％的標(biāo)準(zhǔn)試樣(結(jié)晶化度100％)的衍射峰的積分強(qiáng)度所測(cè)定的試樣的衍射峰的積分強(qiáng)度的比率，求算該結(jié)晶化度。這些結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽可通過(guò)特開(kāi)平6-211856號(hào)公報(bào)、歐洲專利第0590919號(hào)說(shuō)明書(shū)、特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)等記載的方法或以它們?yōu)榛鶞?zhǔn)的方法獲得。
另外，結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽中，還優(yōu)選平均粒徑小于50μm的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中，優(yōu)選具有0.5-20μm平均粒徑的結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽。再有，這些的平均粒徑使用例如激光衍射·散射式粒度分布測(cè)定裝置(例如MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN公司制等)或圖像解析裝置(例如LUZEXAP；株式會(huì)社NIRECO社制等)等測(cè)定，作為從粒度分布求出來(lái)的平均值算出。這些通過(guò)將采用例如通過(guò)特開(kāi)平6-211856號(hào)公報(bào)、歐洲專利第0590919號(hào)說(shuō)明書(shū)、特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)等記載的方法或以它們?yōu)榛鶞?zhǔn)的方法獲得的結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽粉碎及/或篩分調(diào)制，粉碎以及/或者篩分也可以對(duì)其適當(dāng)組合進(jìn)行數(shù)次。粉碎可以使用一般所使用的粉碎機(jī)，例如乳缽、Mechanomill(岡田精工株式會(huì)社制)、噴射磨等粉碎機(jī)進(jìn)行。該粉碎中，通過(guò)例如適當(dāng)調(diào)整粉碎機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度、結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的供給速度、粉碎時(shí)間等粉碎條件可得到具有期望的平均粒徑以及/或者結(jié)晶化度的化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽。其中，優(yōu)選通過(guò)噴射磨的粉碎，例如使結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的供給速度為10-1000g/分、粉碎壓力為0.01-1.0MPa，可以粉碎結(jié)晶化度在20％以上的結(jié)晶性化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽。
本發(fā)明中的固體制劑中的化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的含量沒(méi)有特別的限制，例如化合物1的場(chǎng)合，優(yōu)選固體制劑的總重量的1-50％，更優(yōu)選2-30％，進(jìn)一步優(yōu)選5-20％。
(ii)作為微晶纖維素，只要是口服給藥用制劑中通常所用的，可以使用任意一種，沒(méi)有特別的限定，例如使用市售的微晶纖維素、粉末纖維素等。
本發(fā)明的固體制劑中的微晶纖維素的含量沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選固體制劑的總重量的1-75％，更優(yōu)選5-50％，進(jìn)一步優(yōu)選10-30％。
本發(fā)明的固體制劑也可以含有口服給藥用制劑中通常所用的添加劑，例如優(yōu)選含有淀粉、糖類等賦形劑，粘合劑，崩解劑等的固體制劑，賦形劑中優(yōu)選糖類。
(iii)作為糖類，只要是口服給藥用制劑通常所用的糖類，任一種均可，沒(méi)有特別的限制，例如使用乳糖、白糖、葡萄糖、環(huán)糊精、甘露醇等，其中優(yōu)選乳糖。
本發(fā)明的固體制劑中的糖類的含量沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選固體制劑總重量的1-95％，更優(yōu)選5-80％，進(jìn)一步優(yōu)選20-65％。
本發(fā)明的固體制劑含有糖類和微晶纖維素二者的場(chǎng)合，本發(fā)明的固體制劑中的糖類和微晶纖維素的配合比例相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份，優(yōu)選糖類為1.0-9.0重量份，更優(yōu)選1.0-5.0重量份，進(jìn)一步優(yōu)選1.5-3.0重量份。
(iv)作為粘合劑，只要是口服給藥用制劑通常所用的粘合劑，任一種均可，沒(méi)有特別的限制，例如使用羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、聚乙烯醇等，其中優(yōu)選聚乙烯醇。另外，作為聚乙烯醇，優(yōu)選聚合度為250-5000的聚乙烯醇，其中更優(yōu)選聚合度為500-5000的聚乙烯醇。
本發(fā)明的固體制劑中的粘合劑的含量沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選固體制劑總重量的0.1-10.0％，更優(yōu)選0.5-7.0％，進(jìn)一步優(yōu)選1.0-5.0％。
(v)作為崩解劑，只要是口服給藥用制劑通常所用的崩解劑，任一種均可，沒(méi)有特別的限制，例如使用海藻酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(商品名Actizol，旭化成株式會(huì)社制等)、羧甲基淀粉鈉(商品名Exprotab，Penwest Pharmaceuticals制等)、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮等，其中優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
本發(fā)明的固體制劑中的崩解劑的含量沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選固體制劑總重量的0.5-20.0％，更優(yōu)選1.0-15.0％，進(jìn)一步優(yōu)選3.0-10.0％。
作為本發(fā)明的固體制劑的劑型，可舉出例如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
本發(fā)明的片劑可以通過(guò)例如在壓縮成型等制劑學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域中一般所用的方法來(lái)制造，作為具體的方法，可舉出將上述的各成分用混合機(jī)等混合，使用壓縮打片機(jī)，對(duì)得到的混合物直接進(jìn)行打片形成片劑的方法，用上述各成分一次調(diào)制顆粒，對(duì)得到的顆粒進(jìn)行打片形成片劑的方法等。打片壓力可以適當(dāng)在例如300-3000kg/cm2的范圍選擇。片劑的尺寸沒(méi)有特別的限制，例如優(yōu)選每1片的重量為20-3000mg，片劑的直徑為5-15mm。
顆粒的調(diào)制例如可以通過(guò)濕式造粒法、干式造粒法等進(jìn)行。濕式造粒法，可舉出例如流動(dòng)床造粒等，更具體地，可舉出例如(1)將化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽、糖類以及微晶纖維素以及根據(jù)需要的崩解劑混合，(2)對(duì)得到的混合物進(jìn)行噴霧粘合劑溶液來(lái)造粒，(3)對(duì)得到的造粒物進(jìn)行干燥的方法等。作為噴霧中使用的粘合劑溶液，可舉出例如水、乙醇、異丙醇或它們的混合溶劑中溶解粘合劑的溶液等，但粘合劑的水溶液最合適。作為干式造粒法，可舉出例如(1)使用市售的干式造粒機(jī)形成薄片，或采用打片機(jī)形成顆粒，(2)對(duì)得到的薄片或顆粒使用市售的粉碎機(jī)或整粒機(jī)進(jìn)行破碎，得到顆粒的方法等。
顆粒劑的調(diào)制可通過(guò)與例如上述片劑的制備中的顆粒的調(diào)制方法同樣進(jìn)行。
膠囊劑的調(diào)制可以采用將例如與上述片劑的制備中的顆粒的調(diào)制方法同樣得到的顆粒填充入膠囊中進(jìn)行。
本發(fā)明的固體制劑也可以將上述得到的顆粒劑、片劑等作為核心部分，用衣膜(皮膜形成性物質(zhì))包衣，形成包衣膜。作為該衣膜，只要是含有包衣劑的包衣組合物，可以是任意的，沒(méi)有特別的限定。作為該包衣劑，只要是口服給藥用制劑中通常所用的包衣劑，可以是任意的，沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選在投與固體制劑后活性成分迅速溶出那樣的例如水溶性、胃溶性、腸溶性等包衣劑。
具體地，可舉出乳糖、HPMC、HPC、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯縮醛二乙基氨基醋酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(商品名Eudragit E和Eudragit L，Rhm and Parma公司制等)等。
包衣組合物的使用量?jī)?yōu)選相對(duì)于核心部分為1-20重量％，更優(yōu)選3-10重量％。
另外，本發(fā)明的固體制劑中根據(jù)需要還可以進(jìn)一步配合例如潤(rùn)滑劑、表面活性劑、增塑劑等其他通常所用的添加劑。作為潤(rùn)滑劑，可舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕質(zhì)二氧化硅、含水二氧化硅等。作為表面活性劑，可舉出例如磷脂、甘油脂肪酸酯(例如甘油三乙酸酯等)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙烯醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等。作為增塑劑，可舉出例如甘油三乙酸酯、植物油、聚乙二醇等。
另外，這些固體制劑根據(jù)需要，也可以適當(dāng)組合制劑學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域中熟知的混合工序、粉碎工序、篩分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、打片工序、干燥工序、膠囊填充工序、包衣工序等制劑化工序進(jìn)行制造。
本發(fā)明的穩(wěn)定化方法，可以通過(guò)例如如上所述的本發(fā)明的固體制劑的調(diào)制方法實(shí)施。即，通過(guò)使微晶纖維素存在那樣，將化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽制劑化來(lái)實(shí)施。利用以下的試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明的效果進(jìn)行更具體的說(shuō)明。
試驗(yàn)例1(片劑硬度測(cè)定)使用片劑硬度計(jì)(PTB-311；Pharmatest制)，分別測(cè)定實(shí)施例1中獲得的片劑1和比較例1和2中各自所得的片劑2和3的片劑硬度。
試驗(yàn)例2(崩解試驗(yàn))根據(jù)第14局改正日本藥局方第一部的崩解試驗(yàn)記載的方法，分別測(cè)定實(shí)施例1中獲得的片劑1和比較例1和2中各自所得的片劑2和3的崩解所要的時(shí)間(崩解時(shí)間)。試驗(yàn)使用精制水作為試驗(yàn)液進(jìn)行。
上述試驗(yàn)例1的片劑硬度測(cè)定和試驗(yàn)例2的崩解試驗(yàn)的結(jié)果如表1所示。
表1片劑硬度和崩解時(shí)間

從表1可知，現(xiàn)有的包含一般組成的片劑2和3崩解時(shí)間在20分鐘以上，沒(méi)有迅速崩解。另一方面，可知包含本發(fā)明的組成的片劑1比片劑2和3具有更高的硬度，而且在短時(shí)間內(nèi)迅速崩解。
試驗(yàn)例3(溶出試驗(yàn))根據(jù)第14局改正日本藥局方第一部的溶出試驗(yàn)法記載的第2法(槳法)，分別對(duì)實(shí)施例1中獲得的片劑1和比較例1和2中各自所得的片劑2和3的進(jìn)行溶出試驗(yàn)。作為試驗(yàn)液，使用2.0重量％Tween80(和光純藥株式會(huì)社制造)的水溶液900mL，槳的旋轉(zhuǎn)數(shù)是每分鐘50轉(zhuǎn)，進(jìn)行試驗(yàn)。溶出試驗(yàn)開(kāi)始后，經(jīng)時(shí)對(duì)試驗(yàn)液取樣，用高效液相色譜法(HPLC)分析求出從各自片劑中的化合物1的溶出量。HPLC分析條件如下。
<HPLC分析條件>
柱Inertsil ODS-2GL Science公司制造)4.6mm I.D.×150mm柱溫25℃洗脫溶劑0.05mol/L磷酸緩沖液(pH 6.1)/乙腈＝3/2洗脫溶劑的流量使化合物1的保留時(shí)間為約12分鐘那樣地調(diào)整(1.2mL/分)檢測(cè)器紫外吸收光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)250nm)溶出試驗(yàn)的結(jié)果如

圖1所示。由圖1可知，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的包含一般組成的片劑2和3的迅速溶出。另一方面可知，包含本發(fā)明的組成的片劑1顯示了30分鐘80％以上的溶出率，化合物1從片劑1中迅速溶出。
試驗(yàn)例4(固體制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn))
根據(jù)日美EU三極醫(yī)藥品認(rèn)可審查調(diào)和國(guó)際會(huì)議(ICH)中的新原料藥以及新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)指南(1996年11月6日)，對(duì)于實(shí)施例1得到的片劑1以及比較例1-3中分別獲得的片劑2-4，分別進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。作為光源，使用氙燈在1200000Lux·hr或更高的總照度分別對(duì)各個(gè)片劑進(jìn)行曝光。曝光后，進(jìn)行取樣，用HPLC分析求出各制劑中的光分解過(guò)程產(chǎn)生的化合物1的分解物的總量。HPLC分析條件與試驗(yàn)例3中所示的條件相同。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
表2穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果

由表2可判斷，含有微晶纖維素的片劑1與不含微晶纖維素的片劑2-4相比，化合物1的分解物的生成顯著受到抑制。
由以上可判斷，本發(fā)明的固體制劑具有良好的硬度、崩解性、溶出性、穩(wěn)定性等優(yōu)異的制劑特性。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1表示實(shí)施例1中獲得的片劑1和比較例1和2中各自獲得的片劑2和3的各自的化合物1的溶出性?？v坐標(biāo)表示化合物1的溶出率(％)，橫坐標(biāo)表示溶出時(shí)間(分)。圖上的各符號(hào)的意義如下。
-●-片劑1中的化合物1的溶出率(％)-○-片劑2中的化合物1的溶出率(％)

-△-片劑3中的化合物1的溶出率(％)具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不受到這些實(shí)施例的限定。
實(shí)施例1 片劑(20mg，素片)的調(diào)制根據(jù)后述的表3記載的處方，按照以下調(diào)制片劑。即，使用流化床造粒包衣裝置(FLO-5型，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制造)，將根據(jù)特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法得到的化合物1(230.8g)、乳糖(804.2g，Parmatose，200M Lactose，DMV International制造)、微晶纖維素(345.0g，Avicel PH301，旭化成株式會(huì)社制造)以及交聯(lián)聚維酮(75.0g，PVPP，XL-10，ISP制造)混合，在混合物中噴霧聚乙烯醇(EG-05，日本合成化學(xué)株式會(huì)社制造)的8.0重量％水溶液(375.0g)進(jìn)行造粒。干燥后，對(duì)得到的造粒顆粒用整粒機(jī)(FioleF-O型，德壽制作所株式會(huì)社制造)粉碎，作為整粒顆粒。通過(guò)使用混合機(jī)(V型混合機(jī)V-10型，德壽制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)混合得到的整粒顆粒(1358.8g)以及硬脂酸鎂(13.7g，HyQual，Mallinckrodt公司制造)，得到打片用顆粒。使用打片機(jī)(Correct 12，菊水制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)對(duì)得到的打片用顆粒打片，得到片劑1(片劑的重量130.0mg，片劑的形狀圓形片(7.0mmφ))。
實(shí)施例2 薄膜包衣片(10mg片)的調(diào)制根據(jù)后述的表3記載的處方，按照以下調(diào)制素片。即，使用流化床造粒包衣裝置(GrattWSG-15型，Powrex株式會(huì)社制造)，將根據(jù)特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法得到的化合物1(1153.8g)、乳糖(8850.0g，Parmatose，200M Lactose，DMV International制造)、微晶纖維素(3796.2g，Avicel PH301，旭化成株式會(huì)社制造)以及交聯(lián)聚維酮(750.0g，PVPP，XL-10，ISP制造)混合，噴霧聚乙烯醇(EG-05，日本合成株式會(huì)社制造)的8.0重量％水溶液(3750.0g)進(jìn)行造粒。干燥后，對(duì)得到的造粒顆粒用整粒機(jī)(Fiole F-0型，德壽制作所株式會(huì)社制造)粉碎，作為整粒顆粒。通過(guò)使用混合機(jī)(TBM-25型，德壽制作所株式會(huì)社制造)，混合得到的整粒顆粒(6930.0g)以及硬脂酸鎂(70.0g，HyQual，Mallinckrodt公司制造)，得到打片用顆粒。使用打片機(jī)(Correct 12，菊水制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)對(duì)得到的打片用顆粒打片，得到素片(重量130.0mg，片劑的形狀圓形片(7.0mmφ))。根據(jù)表2記載的處方，將調(diào)制成的包衣組合物溶解以及分散在精制水中，調(diào)制成固體成分濃度10重量％的包衣液。使用Hi-Coater(HCT-30，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制造)，對(duì)上述獲得的素片(1000.0g)進(jìn)行包衣，使相對(duì)于素片100重量份包衣皮在干燥狀態(tài)下為5重量份，由此得到薄膜包衣片。
比較例1 片劑2(20mg，素片)的調(diào)制根據(jù)后述的表3記載的處方，按照以下調(diào)制片劑。即，使用攪拌造粒裝置(VG-05型，Powrex株式會(huì)社制造)，將根據(jù)特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法得到的化合物1(100.0g)、乳糖(717.0g，Parmatose，200M Lactose，DMV制造)、馬鈴薯淀粉(150.0g，日淀化學(xué)株式會(huì)社制造)以及羥丙基纖維素(20.0g，HPC-L，日本曹達(dá)株式會(huì)社制造)混合，噴霧混合羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達(dá)株式會(huì)社制造)的7.7重量％水溶液(130.0g)。干燥后，對(duì)得到的造粒顆粒用整粒機(jī)(Comil197S型，Powrex株式會(huì)社制造)粉碎，作為整粒顆粒。
通過(guò)使用混合機(jī)(V型混合機(jī)V-10型，德壽制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)混合得到的整粒顆粒(802.1g)以及硬脂酸鎂(2.4g，HyQual，Mallinckrodt公司制造)，得到打片用顆粒。使用打片機(jī)(Correct 12，菊水制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)對(duì)得到的打片用顆粒打片，得到片劑2(重量200.0mg，片劑的形狀圓形片(8.0mmφ))。
比較例2片劑3(20mg，素片)的調(diào)制根據(jù)后述的表3記載的處方，按照以下調(diào)制片劑。即，使用攪拌造粒裝置(VG-05型，Powrex株式會(huì)社制造)，將根據(jù)特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法得到的化合物1(200.0g)、乳糖(734.0g，Parmatose，200M Lactose，DMV international制造)、馬鈴薯淀粉(300.0g，日淀化學(xué)株式會(huì)社制造)以及羥丙基纖維素(50.0g，HPC-L，日本曹達(dá)株式會(huì)社制造)混合，噴霧混合羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達(dá)株式會(huì)社制造)的5.0重量％水溶液(200.0g)。干燥后，對(duì)得到的造粒顆粒用整粒機(jī)(Comil197S型，Powrex株式會(huì)社制造)粉碎，作為整粒顆粒。
通過(guò)使用混合機(jī)(V型混合機(jī)V-10型，德壽制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)混合得到的整粒顆粒(1196.6g)以及硬脂酸鎂(7.2g，HyQual，Mallinckrodt公司制造)，得到打片用顆粒。使用打片機(jī)(Correct 12，菊水制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)對(duì)得到的打片用顆粒打片，得到片劑3(重量130.0mg，片劑的形狀圓形片(7.0mmφ))。
比較例3 片劑4(20mg，素片)的調(diào)制根據(jù)后述的表3記載的處方，按照以下調(diào)制片劑。即，使用流化床造粒包衣裝置(FLO-2型，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制造)，將根據(jù)特開(kāi)平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法得到的化合物1(200.0g)、乳糖(697.0g，Parmatose，200M Lactose，DMV International制造)、部分α化淀粉(299.0g，Starch 1500G，Colorcon制造)以及交聯(lián)聚維酮(65.0g，PVPP，XL-10，ISP制造)混合，在得到的混合物中噴霧聚乙烯醇(EG-05，日本合成化學(xué)株式會(huì)社制造)的8.0重量％水溶液(325.0g)進(jìn)行造粒。干燥后，對(duì)得到的造粒顆粒用整粒機(jī)(Comil197S型，Powrex株式會(huì)社制造)粉碎，作為整粒顆粒。
使用混合機(jī)(TBM-8型，德壽制作所株式會(huì)社制)，通過(guò)混合得到的整粒顆粒(990.0g)以及硬脂酸鎂(10.0g，HyQual，Mallinckrodt公司制造)，得到打片用顆粒。使用打片機(jī)(Correct 12，菊水制作所株式會(huì)社制造)，通過(guò)對(duì)得到的打片用顆粒打片，得到片劑4(片劑的重量130.0mg，片劑的形狀圓形片(7.0mmφ))。
表3實(shí)施例和比較例中的處方(mg)

*HPMC 2910(TC-5E；信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制)，乳糖(Parmatose，200M Lactose；DMV International制造)，聚乙二醇4000(日本油脂株式會(huì)社制造)，甘油三乙酸酯(有機(jī)合成藥品工業(yè)株式會(huì)社制造)，滑石(Risuburan；Kiharakasei株式會(huì)社制造)根據(jù)本發(fā)明，提供制劑特性(例如硬度、崩解性、溶出性、穩(wěn)定性等)優(yōu)異的含有化合物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑。
權(quán)利要求
1.固體制劑，含有式(I)表示的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽以及微晶纖維素，式(I) 式中，R1，R2和R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、或低級(jí)炔基，R4表示環(huán)烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的雜環(huán)基，n表示0-4的整數(shù))或者式(II) 其中，Y1和Y2相同或不同，表示氫原子、鹵素、或低級(jí)烷基，Z表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中R4是式(II) 其中Y1，Y2和Z各自與前述同義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其中Y1和Y2是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的固體制劑，其中Z為取代或非取代的芳基或者式(III) 其中，R6表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基或氨基，m表示1-3的整數(shù)。
5.固體制劑，含有式(IA)表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮或其藥理學(xué)上允許的鹽以及微晶纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中含有糖類。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體制劑，其中，糖類的含量相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份為1.0-9.0重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體制劑，其中，糖類的含量相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份為1.0-5.0重量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體制劑，其中，糖類的含量相對(duì)于微晶纖維素1.0重量份為1.5-3.0重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，糖類是乳糖、白糖、葡萄糖、環(huán)糊精或甘露醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-9的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，糖類是乳糖。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，含有粘合劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的固體制劑，其中，粘合劑是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮或聚乙烯醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的固體制劑，其中，粘合劑是聚乙烯醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，粘合劑的含量為固體制劑的總重量的0.1-10.0％。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，含有崩解劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的固體制劑，其中，崩解劑是交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、或羧甲基淀粉鈉。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的固體制劑，其中，崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，崩解劑的含量為固體制劑總重量的0.5-20.0％。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，固體制劑的劑型是片劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20的任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中，固體制劑是薄膜包衣的固體制劑。
22.固體制劑中的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的穩(wěn)定化方法，其特征為在含有式(I)表示的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的固體制劑中存在微晶纖維素， 其中，R1，R2，R3及R4分別與前述的意義相同。
全文摘要
式(I)，式(II)(式中，R
文檔編號(hào)C07D473/04GK1822842SQ20048002032
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月17日
發(fā)明者內(nèi)田晶博, 石川康裕, 上野靖彥, 梶喜一朗, 鳥(niǎo)取恒彰 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社