專利名稱：胍鹽的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物或其酸加成鹽的結(jié)晶方法， 其中R1為R4SO2-或A。
R2和R3相互獨立，為H、Hal、具有1-12個碳原子的烷基、R4SO2-、Ar或Het，R4為具有1-12個碳原子的烷基或芳基，Het為含有一個或多個雜原子的飽和的、不飽和的或芳香性的、單或二環(huán)、雜環(huán)或線性或分枝有機基團，該基團為未取代的或被A、COAr、COHet和/或Hal單或多取代，Ar為苯基，其為未取代的或被A和/或Hal、OH、OA、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CF3或SO2A取代，A為具有1-10個碳原子直鏈或支鏈烷基或羥基烷基、具有2-10個碳原子的烯基或烷氧基烷基，Hal為F、Cl、Br、I，其特征在于各式I化合物或其帶有雜質(zhì)的混合物溶于一定溫度的、實際上用至少一種與水不互溶的溶劑飽和并任選包含一種或多種與水互溶的溶劑的水中，并使式I化合物在低溫結(jié)晶。
式I化合物可具有一個或多個手性中心。其可相應(yīng)地出現(xiàn)各種外消旋形式，并以外消旋形式或光學(xué)活性形式出現(xiàn)。因此本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋體、非對映體及其水合物和溶劑化物。本發(fā)明還涉及式I化合物的互變異構(gòu)形式。
磺?；郊柞；以贓P0 758 644 A1中有介紹和敘述。這些物質(zhì)為細胞Na+/H+反向轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，即抑制細胞Na+/H+交換機理的活性成分(Düsing等，Med.Klin.1992，87，367-384)并因此為良好的抗心率失常藥，特別適用于治療缺氧引起的心率失常。
這些物質(zhì)顯示出良好的心臟保護作用并因此特別適用于急性心肌梗死的治療、梗死的預(yù)防、梗死后的治療、慢性心臟功能不全以及心絞痛的治療。它們還對抗所有病理性缺氧和局部缺血損傷，幫助治療由此引起的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病。這些活性成分可能非常適于預(yù)防性應(yīng)用。
由于這些物質(zhì)在病理性缺氧或局部缺血情況下的保護作用，由此產(chǎn)生其它潛在用途應(yīng)用于外科手術(shù)以保護暫時性供應(yīng)不足的器官、應(yīng)用于器官移植體以保護離體的器官、應(yīng)用于血管發(fā)育障礙性血管或心臟手術(shù)、應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、應(yīng)用于治療中風(fēng)和預(yù)防特發(fā)性壓力過高。
這些化合物還可進一步用作細胞增殖引起的疾病的治療藥，諸如動脈硬化、糖尿病和糖尿病晚期并發(fā)癥、腫瘤、纖維變性疾病，尤其是肺、肝和腎的疾病，以及器官肥大或增生。此外，該化合物適于診斷性使用以識別伴有Na+/H+反向轉(zhuǎn)運蛋白(例如紅細胞、血小板或白細胞中的這種蛋白)活性增強的疾病。
該化合物可因此用作人和獸藥中的藥物活性成分。它們還可用作中間體以進一步制備藥物活性成分。
可根據(jù)EP 0 758 644制備式I化合物。在這些方法中，獲得的活性中間體的含量通常為95-99％HPLC峰面積，滿足不了藥用活性成分的要求。需要另外的純化操作。
然而，從水或常規(guī)有機溶劑中重結(jié)晶實際上是不可能的。除了產(chǎn)物的溶解度低(甚至在高溫下)引起重結(jié)晶收率低之外，獲得的晶體也不夠純。甚至從水或常規(guī)有機溶劑重復(fù)結(jié)晶也不能產(chǎn)生足夠純的物質(zhì)。
有可能通過以下方式達到粗品的純化溶于過量的水中，然后減壓濃縮該水溶液至原始體積的幾分之一，在此過程中結(jié)晶出產(chǎn)物。此方法的缺點是時間長(水溶液的濃縮在大批量的情況下需要許多天)以及水解導(dǎo)致的后續(xù)產(chǎn)品損失。
因此本發(fā)明的目的是提供改進的工業(yè)化大規(guī)模使用的式I化合物及其酸加成鹽的結(jié)晶方法。
此目的已經(jīng)通過本發(fā)明結(jié)晶式I化合物的方法達到，其特征在于各式I化合物或其帶有雜質(zhì)的混合物溶于一定溫度的、實際上用至少一種與水不互溶的溶劑飽和并任選包含一種或多種與水互溶的溶劑的水中，并使式I化合物在低溫結(jié)晶。
在式I化合物中，基團具有以下優(yōu)選的含義R1優(yōu)選表示R4SO2-或A。
R2在式I化合物中優(yōu)選在胍基的鄰位，優(yōu)選表示H或具有1-7個碳原子的烷基，尤其是H或甲基。
R3優(yōu)選表示H、具有1-7個碳原子的烷基、R4SO2-或Het，尤其是R4SO2-或Het。
R4優(yōu)選表示苯基、鄰、間或?qū)妆交?、乙基、異丙基、正丁基或正戊基。特別優(yōu)選甲基或乙基，尤其是甲基。
Ar優(yōu)選表示苯基、鄰、間或?qū)谆蚣籽趸交?br> Het優(yōu)選表示 或 Hal優(yōu)選表示Cl或Br，尤其是F或Cl。
本發(fā)明方法特別適用于結(jié)晶式Ia-Ie化合物或其酸加成鹽
本發(fā)明方法的反應(yīng)簡單易行，如果所用溶劑為實際上與水不互溶的溶劑飽和的水，在此情況下式I化合物可被重結(jié)晶。這是完全意想不到的，因為式I化合物在純?nèi)軇?，即在水或在一或多種與水不互溶的溶劑中的溶解度不足以產(chǎn)生有效的重結(jié)晶。然而，用本發(fā)明溶劑系統(tǒng)可獲得出色的時空產(chǎn)率，同時純度非常高(＞99.7％HPLC峰面積)，甚至在大批量時也不例外。
就實際操作而言，不一定精確設(shè)定兩種溶劑的飽和混合比率。優(yōu)選使用過量的與水不互溶的溶劑。在高溫將產(chǎn)物溶于溶劑混合物中后，優(yōu)選分離出過量的與水不互溶的溶劑，并使溶液冷卻以結(jié)晶。因為不完全除去過量與水不互溶的溶劑不會對結(jié)晶有不利的影響，所以也可直接從兩相混合物中結(jié)晶。
用于本發(fā)明方法的合適的與水不互溶的溶劑通常是大致上與水不能互溶的所有已知溶劑。這些優(yōu)選是相對長鏈與水不互溶的酮如甲乙酮，或烷酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯或丙酸乙酯。此外，可優(yōu)選使用芳族溶劑或高級醇如丁醇。特別優(yōu)選甲苯或二甲苯。然而，比較所有相關(guān)參數(shù)(產(chǎn)率、純度、價格、環(huán)境接受度等)后，優(yōu)選烷酸烷基醇，特別是乙酸乙酯，而不是其它溶劑。
如果使用多組分混合物，則在實際應(yīng)用中本發(fā)明方法可進一步優(yōu)化。優(yōu)選水、與水不互溶的溶劑和醇的混合物，尤其是水、乙醇和乙酸乙酯的混合物。優(yōu)選的濃度范圍以加入到溶劑混合物中的醇不引起水和與水不互溶的溶劑的完全互溶為度?？梢允褂玫拇继貏e優(yōu)選乙醇、甲醇、正丙醇或異丙醇。
除醇外，也可能使用酮和腈。優(yōu)選水溶性酮，特別是丙酮。
式I化合物優(yōu)選在高溫溶于各溶劑混合物中，溫度優(yōu)選在30-180℃，特別是在60-100℃，非常特別優(yōu)選在60-70℃，并使其在低溫結(jié)晶，優(yōu)選在室溫結(jié)晶。
結(jié)晶反應(yīng)的時間取決于所選的反應(yīng)條件。通常，結(jié)晶時間為0.5小時至2天，優(yōu)選1-15小時。
在一個本發(fā)明結(jié)晶方法的優(yōu)選實施方案中，在結(jié)晶前或結(jié)晶中，在合適的酸幫助下(例如在鹽酸鹽的情況下用HCl，在甲磺酸鹽的情況下用甲磺酸)調(diào)pH至1-3.5，特別是1-2。
此外，在結(jié)晶前或結(jié)晶中加入的酸為與式I化合物形成生理可接受和承受的鹽的酸。
為此目的，優(yōu)選使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳脂性(araliphatic)酸、芳族酸或雜環(huán)性單或多羧基酸、磺酸或亞磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯甲磺酸、對甲苯磺酸、萘單或二磺酸、月桂基硫酸。
特別優(yōu)選氫氯酸或甲磺酸。
用于本發(fā)明結(jié)晶的溶劑混合物的量不是關(guān)鍵因素，每g要溶解的式I化合物可優(yōu)選使用10g-500g溶劑混合物。
甚至無需進一步的實施方案，可以設(shè)想本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠在最大范圍內(nèi)利用以上說明書。優(yōu)選的實施方案因此應(yīng)僅被視為描述性公開，其決不是以任何方式限制本發(fā)明。
以下實施例旨在解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。除非另有說明，百分率指重量百分率。所用溫度以攝氏度表示。
實施例1 將30.00g待純化的化合物1和300ml乙酸乙酯在攪拌下于約73℃加入到550ml水中。于75℃攪拌混合物40分鐘，形成清晰的兩相。分離出水相，經(jīng)蒸汽加熱的21 Seitz濾器(filter K900)過濾。使水相在攪拌下冷卻過夜，并在冰冷卻下再攪拌3小時。分離出形成的晶體，用冷水沖洗，于50℃干燥，得到純度99.9％的化合物1。
實施例2將65g實施例1的污染的化合物1和300ml乙酸乙酯于71℃加入到550ml水和100ml乙醇的混合物中。將混合物于70℃攪拌30分鐘，形成清晰的兩相。分離出水相，通過蒸汽加熱的Seitz濾器(BecoSD30)過濾。添加1.5g甲磺酸調(diào)pH至1.5。使水相在攪拌下冷卻過夜，并在冰冷卻下再攪拌3小時。分離出形成的晶體，用冷水沖洗，于50℃干燥，得到純度99.9％的化合物1，與實施例1相比產(chǎn)率提高。
實施例3 將17.80g待純化的化合物2和454ml乙酸乙酯于約70℃在攪拌下加入到182ml水中。將混合物于65℃攪拌40分鐘，形成清晰的兩相。分離出水相并用鹽酸調(diào)pH至1.0。使水相在攪拌下冷卻過夜，并在冰冷卻下再攪拌3小時。分離出形成的晶體，用冷水沖洗，于50℃干燥，得到純度99.9％的化合物2的水合物。
實施例4將35.80g待純化的化合物2和456ml乙酸乙酯于約70℃在攪拌下加入到501ml水中。將混合物于65℃攪拌40分鐘，形成清晰的兩相。分離出水相并用鹽酸調(diào)pH至1.4。使水相在攪拌下冷卻過夜，并在冰冷卻下再攪拌3小時。分離出形成的晶體，用冷水沖洗，于50℃干燥，得到純度99.9％的化合物2的水合物。
實施例5將40.00g待純化的化合物2和113.2g的乙酸乙酯于約70℃在攪拌下加入到282ml的水和51.7g乙醇的混合物中。將混合物于約65℃攪拌10分鐘，形成清晰的兩相。隨后將另外的30.00g待純化的化合物2在攪拌下于15分鐘內(nèi)加入。分離出水相并用鹽酸水溶液調(diào)至pH1.2。使水相在攪拌下冷卻過夜，并在冰冷卻下再攪拌1小時。分離出形成的晶體，用冷水沖洗，于50℃干燥，得到純度99.9％的化合物2的水合物。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其酸加成鹽的結(jié)晶方法， 其中R1為R4SO2-或A，R2和R3相互獨立，為H、Hal、具有1-12個碳原子的烷基、R1SO2-、Ar或Het，R4為具有1-12個碳原子的烷基或芳基，Het為含有一個或多個雜原子的飽和的、不飽和的或芳香性的、單或二環(huán)、雜環(huán)或線性或分枝有機基團，該基團為未取代的或被A、COAr、COHet和/或鹵素單或多取代，Ar為苯基，其為未取代的或被A和/或鹵素、OH、OA、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、NHCOA、CF3或SO2A單或多取代，A為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基烷基、具有2-10個碳原子的烯基或烷氧基烷基，Hal為F、Cl、Br、I，其特征在于將各式I化合物或其帶有雜質(zhì)的混合物溶于一定溫度的、實際上用至少一種與水不互溶的溶劑飽和并任選包含一種或多種與水互溶的溶劑的水中，并使式I化合物在低溫結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法用于結(jié)晶式Ia-Ie的化合物或其酸加成鹽
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用過量的與水不互溶的溶劑。
4.前述權(quán)利要求中一項或多項的方法，其特征在于所用的與水不互溶的溶劑為烷酸烷基酯或芳族溶劑。
5.前述權(quán)利要求中一項或多項的方法，其特征在于使用水、一種或多種與水不互溶的溶劑和一種或多種醇的混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于所用的醇為乙醇、甲醇、正丙醇或異丙醇。
7.權(quán)利要求5和/或6的方法，其特征在于將醇以不促進水和與水不互溶的溶劑完全互溶的量加入到溶劑混合物中。
8.前述權(quán)利要求中一項或多項的方法，其特征在于在結(jié)晶之前或之中在合適的酸幫助下調(diào)pH至1-3.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其酸加成鹽的結(jié)晶方法，其中R
文檔編號C07D207/32GK1784381SQ200480011857
公開日2006年6月7日 申請日期2004年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月6日
發(fā)明者M·柯施鮑姆, E·巴特曼, D·本辛格, A·哈斯, R·利佩爾特 申請人:默克專利股份公司