專利名稱：2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氨基-4′-氟-二苯甲酮是用于生產(chǎn)ITAVASTATIN的中間體，它是一種制備抗膽固醇類藥物(anti cholesterol drug)的中間體。
目前，制備2-氨基-4′-氟-二苯甲酮擬有三種合成方法第一種是以靛紅酸酐為原料，先與甲氧基甲胺反應(yīng)，然后與對(duì)氟溴苯進(jìn)行格氏反應(yīng)，再與丁基鋰存在下重排制得；第二種是以靛紅酸酐為原料，先與氯化亞砜作用生成異氰酸鄰氯甲?；锦?，再與氟苯進(jìn)行付—克反應(yīng)制得；第三種是以氨茴酸為原料，先以對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，然后氯化得酰氯，再與氟苯進(jìn)行付—克反應(yīng)并脫保護(hù)基制得。
在上述三種制備方法中，第一種方法要用格氏試劑和丁基鋰，反應(yīng)條件苛刻，操作要求嚴(yán)格，工業(yè)化生產(chǎn)困難，且收率41.2％；第二種方法付—克反應(yīng)副反應(yīng)多，收率亦只有44％；第三種方法的反應(yīng)步驟長(zhǎng)，總也只有收率49％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備方法。
本發(fā)明的制備方法是以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進(jìn)行付—克反應(yīng)得到2-對(duì)氟苯甲?；郊姿幔俳?jīng)酰氯化、酰胺化得到2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后經(jīng)過(guò)霍夫曼降解合成2-氨基-4′-氟-二苯甲酮，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，其總收率達(dá)到78.6％。
本發(fā)明中所用到化學(xué)物品為鄰苯二甲酸酐(C8H4O3)、氟苯(C6H5F)、無(wú)水三氯化鋁(AlCl3)、甲苯(C7H8)、氯化亞砜(SOCl2)、氫氧化鈉溶液(NaOH)、次氯酸鈉(NaClO)等，這些均為常規(guī)市購(gòu)化學(xué)品。
其反應(yīng)式為 本發(fā)明的制備步驟如下第一步2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酸的制備將鄰苯二甲酸酐和無(wú)水三氯化鋁加入氟苯中，反應(yīng)立即發(fā)生，放出氯化氫氣體，此時(shí)反應(yīng)液呈橘黃色，緩慢加熱，反應(yīng)劇烈進(jìn)行，反應(yīng)液逐漸變成暗紅色，繼續(xù)保溫3～4h，冷至室溫，在攪拌狀態(tài)下將反應(yīng)液緩慢倒入盛有鹽酸的冰水中，將反應(yīng)液調(diào)至PH1～PH3，分出有機(jī)層，水洗，減壓回收過(guò)量氟苯，冷至室溫，析出大量固體，過(guò)濾、水洗、烘干，得白色粉末的2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酸mp136～138℃。
第二步2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酰氨的制備將第一步驟獲得的2-對(duì)氟苯甲?；郊姿峒又良妆街校偌尤隓MF適量，加熱攪拌至固體全溶，在45℃～50℃滴加氯化亞砜，在0.5h內(nèi)滴畢，有氣體放出，繼續(xù)保溫反應(yīng)3h～6h，無(wú)尾氣放出時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓回收氯化亞砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，劇烈攪拌，在15℃～27℃溫度范圍內(nèi)通入氨氣，立即產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)通氨氣至固體完全析出為止，冷至0℃，過(guò)濾、處理，烘干得2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酰氨mp173℃～175℃。
第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備將第二步驟獲得的2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０奔又翚溲趸c溶液中，冰水浴冷卻下滴加NaClO水溶液，滴畢，固體逐漸溶解，當(dāng)溶液變澄清時(shí)加入適量水，逐漸升溫，大量黃色固體產(chǎn)生，保溫、冷卻、過(guò)濾、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脫色重結(jié)晶得菊黃色晶體2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～129℃，含量99％以上，用HPLC法測(cè)定。
具體實(shí)施例方式下面例說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方法第一步2-對(duì)氟苯甲?；郊姿岬闹苽鋵⑧彵蕉姿狒?5g(0.17mol)和無(wú)水三氯化鋁50g(0.375mol)加至氟苯120g(1.25mol)中，反應(yīng)立即發(fā)生，放出氯化氫氣體，用水吸收，此時(shí)反應(yīng)液呈橘黃色，緩慢加熱至55℃～70℃，反應(yīng)劇烈進(jìn)行，反應(yīng)液逐漸變成暗紅色，繼續(xù)保溫4h，冷至室溫，在攪拌狀態(tài)下將反應(yīng)液緩慢倒入盛有鹽酸的冰水中，將反應(yīng)液調(diào)至PH1，分出有機(jī)層，水洗，減壓回收過(guò)量氟苯，冷至室溫，析出大量固體，經(jīng)過(guò)濾、水洗、烘干得白色粉末40g，收率97.2％，mp136℃～138℃。
第二步2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０钡闹苽鋵⒌谝徊襟E獲得的2-對(duì)氟苯甲?；郊姿?5g(0.103mol)加至甲苯95g中，再加入DMF1ml，加熱攪拌至固體全溶，在45℃～50℃滴加氯化亞砜13.5g(0.114mol)，0.5h滴畢，有氣體放出，繼續(xù)保溫反應(yīng)5h，無(wú)尾氣放出，反應(yīng)結(jié)束，減壓回收氯化亞砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯125g，劇烈攪拌，15℃～27℃通入氨氣，立即產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)通氨氣1h，冷至0℃，過(guò)濾、處理、烘干得2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０?3.7g收率95.2％，mp173℃～175℃。
第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備將第二步驟獲得的2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０?3.7g(0.0975mol)加至10％氫氧化鈉溶液114mol中，冰水浴冷卻，在0℃～5℃滴加12％的NaClO66g(0.106mol)水溶液，滴畢，固體逐漸溶解，當(dāng)溶液變澄清時(shí)，加水63ml，逐漸升溫至75℃，大量黃色固體產(chǎn)生，保溫1h，冷至20℃，過(guò)濾、水洗、烘干得粗品19.5g，粗品用50ml乙醇加活性炭脫色重結(jié)晶得菊黃色晶體17.8g，收率為85％，mp128℃～130℃，用HPLC法可測(cè)定其含量為99.6％。
權(quán)利要求
1.一種制備2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的方法，其特征是以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進(jìn)行付—克反應(yīng)得到2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酸，再經(jīng)酰氯化、酰胺化得到2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０?，最后經(jīng)過(guò)霍夫曼降解合成2-氨基4′-氟-二苯甲酮，其反應(yīng)式為 其具體制備步驟如下第一步2-對(duì)氟苯甲?；郊姿岬闹苽鋵⑧彵蕉姿狒蜔o(wú)水三氯化鋁加入氟苯中，反應(yīng)立即發(fā)生，放出氯化氫氣體，此時(shí)反應(yīng)液呈橘黃色，緩慢加熱，反應(yīng)劇烈進(jìn)行，反應(yīng)液逐漸變成暗紅色，繼續(xù)保溫3h～4h，冷至室溫，在攪拌狀態(tài)下將反應(yīng)液緩慢倒入盛有鹽酸的冰水中，調(diào)至PH1～PH3，分出有機(jī)層，水洗，減壓回收過(guò)量氟苯，冷至室溫，析出大量固體，過(guò)濾、水洗、烘干，得白色粉末的2-對(duì)氟苯甲?；郊姿醡p136～138℃；第二步2-對(duì)氟苯甲酰基苯甲酰氨的制備將第一步驟獲得的2-對(duì)氟苯甲?；郊姿峒又良妆街?，再加入DMF適量，加熱攪拌至固體全溶，在45℃～50℃滴加氯化亞砜，在0.5h內(nèi)滴畢，有氣體放出，繼續(xù)保溫反應(yīng)4h～6h，無(wú)尾氣放出時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓回收氯化亞砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，劇烈攪拌，在15℃～27℃溫度范圍內(nèi)通入氨氣，立即產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)通氨氣至固體完全析出為止，冷至0℃，過(guò)濾、處理，烘干得2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０眒p173℃～175℃；第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備將第二步驟獲得的2-對(duì)氟苯甲?；郊柞０奔又翚溲趸c溶液中，冰水浴冷卻下滴加NaClO水溶液，滴畢，固體逐漸溶解，當(dāng)溶液變澄清時(shí)加入適量水，逐漸升溫，大量黃色固體產(chǎn)生，保溫、冷卻、過(guò)濾、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脫色重結(jié)晶得菊黃色晶體2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～130℃，含量99％以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的方法，以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進(jìn)行付—克反應(yīng)得到2－對(duì)氟苯甲?；郊姿?，再經(jīng)酰氯化、酰胺化得到2－對(duì)氟苯甲?；郊柞０?，最后經(jīng)過(guò)霍夫曼降解合成2－氨基－4′－氟－二苯甲酮，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，其總收率達(dá)到78.6％以上。
文檔編號(hào)C07C225/22GK1690042SQ20041001483
公開日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者莊羅元 申請(qǐng)人:莊羅元