專利名稱：新的2,3－二氫－4(1h)－吡啶酮衍生物、制備它們的方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮化合物、制備它們的方法及含有它們的藥物組合物以及它們作為記憶識別功能增強劑和鎮(zhèn)痛(antalgic)藥的用途。
由于預(yù)期壽命的延長，人口老齡化使由于正常腦老化和在如阿爾茨海默病的神經(jīng)變性疾病進(jìn)程中發(fā)生的病理性腦老化相關(guān)的認(rèn)知障礙顯著增加。
現(xiàn)今用于治療老齡化相關(guān)認(rèn)知障礙所用的大部分藥物均是通過增強中樞系統(tǒng)的膽堿能系統(tǒng)發(fā)揮作用-或者如作為乙酰膽堿酯酶抑制劑(他可林、多奈哌齊)和膽堿能激動劑(奈非西坦)直接起作用，或者如作為促智藥(吡拉西坦、普拉西坦)和腦血管舒張藥(長春西汀)間接起作用。
直接作用于中樞系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)的藥物除了增強認(rèn)知的性質(zhì)外還有令人不悅的降低體溫的性質(zhì)。
因此，人們需要合成新的能夠治療老齡化相關(guān)認(rèn)知障礙和/或改善認(rèn)知過程的化合物以及具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)化合物，這些化合物不具有降低體溫的活性。
在文獻(xiàn)(J.Org.Chem.1988，53，2426；Liebigs Ann.Chem.1986，11，1823；Synlett 1993，9，657；Tet.Lett.1998，39(3/4)，217)中已經(jīng)描述了4-羥基或4-氧代的1-氮雜-2-烷基-6-芳基-環(huán)烷烴和1-氮雜-2-烷基-6-芳基-環(huán)烯烴，但是未描述這些化合物的藥理活性。歐洲專利申請EP 0119087描述了作為鎮(zhèn)痛劑的1-氮雜-2-烷基-6-芳基-環(huán)烷烴。
具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽
其中☆R1代表氫原子或烷基部分可為線性或支鏈的芳基(C1-C6)烷基、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、線性或支鏈(C1-C6)?；?、線性或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、其中烷氧基部分為線性或支鏈的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，☆R2代表線性或支鏈(C1-C6)烷基，☆X代表氧原子或者NOR3，其中*R3代表氫原子或由選自羥基、氨基(由一個或兩個線性或支鏈(C1-C6)-烷基任選取代)及線性或支鏈(C1-C6)烷氧基的相同或不同的一個或多個基團任選取代的線性或支鏈的(C1-C6)烷基，☆A(yù)r代表芳基或雜芳基，可以理解，芳基為苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，其中每一個基團可以由一個或多個相同或不同的選自鹵素、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、羥基、線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基、三鹵甲基、硝基和氨基(由一個或多個線性或支鏈(C1-C6)-烷基任選取代)的取代基任選取代，并且將雜芳基理解為芳族的單環(huán)或雙環(huán)的5至12元的含有一個、兩個或三個選自氧、氮和硫的雜原子的基團，該雜芳基可由一個或多個相同或不同的選自鹵素、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、羥基、線性或支鏈(C1-C6)烷氧基、三鹵甲基、硝基和氨基(由一個或多個線性或支鏈(C1-C6)烷基任選取代)的取代基任選取代。在雜芳基中，可以提及噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基，但并不限于此。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸等，但不限于此。
優(yōu)選的式(I)化合物為其中X代表氧原子的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，R1基團優(yōu)選為氫原子或線性或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基。
在關(guān)于式(I)的基團Ar的定義中，所用的術(shù)語芳基優(yōu)選為任選取代的苯基。
在關(guān)于式(I)的基團Ar的定義中，所用的術(shù)語芳基更優(yōu)選為取代的苯基。
在關(guān)于式(I)的基團Ar的定義中，所用的術(shù)語雜芳基優(yōu)選為任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基。
本發(fā)明涉及的式(I)化合物優(yōu)選為●2-甲基-4-氧代-6-(2-噻吩基)-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●2-甲基-6-(2-噻吩基)-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，●2-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●2-甲基-6-苯基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，●6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●6-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮。
本發(fā)明也包括優(yōu)選化合物的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使4-甲氧基吡啶依次與氯甲酸苯酯、式(II)的有機鎂化合物及叔丁醇鉀反應(yīng)，所述式(II)化合物如下R2MgBr (II)其中R2如式(I)所定義，從而得到式(III)化合物
其中R2如前文所述，使式(III)化合物與丁基鋰和碘反應(yīng)，產(chǎn)生碘化的式(IV)化合物 其中R2如前文所述，在四(三苯膦)鈀(0)存在下，使式(IV)化合物與式(V)ArB(OH)的硼酸反應(yīng)，產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/a)化合物 其中Ar和R2如前文所述，根據(jù)有機合成的常規(guī)技術(shù)，任選將式(I/a)化合物的胺官能團去保護(hù)，從而產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/b)化合物
其中R2和Ar如前文所述，任選使式(I/b)化合物與式R′1Y化合物(其中R′1代表烷基為線性或支鏈的芳基(C1-C6)烷基、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、線性或支鏈(C1-C6)酰基、線性或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、烷氧基部分為線性或支鏈的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙?；?，Y代表離去基團)反應(yīng)，產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/c)化合物 其中Ar、R′1和R1如前文所述，式(I/b)化合物與式(I/c)化合物構(gòu)成式(I/d)化合物 其中Ar、R1和R2如前文所述，任選使式(I/d)化合物與H2N-OR3化合物(其中R3如式(I)所定義的)反應(yīng)，產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/e)化合物
其中Ar、R1、R2和R3如前文所述，式(I)化合物包括式(I/a)至式(I/e)化合物，如果需要，可根據(jù)常規(guī)的純化技術(shù)將它們純化，如果需要，也可根據(jù)常規(guī)的分離技術(shù)將它們分離成它們的異構(gòu)體，并且如果需要，也可將它們轉(zhuǎn)化為它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
除了本發(fā)明化合物是新的這樣一個事實外，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出增強認(rèn)知功能的性質(zhì)和鎮(zhèn)痛的性質(zhì)，因而可將它們用于治療腦老化和如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科爾薩科夫綜合征以及前葉和皮質(zhì)下癡呆的病理性神經(jīng)變性相關(guān)的認(rèn)知缺陷和治療疼痛。
本發(fā)明也涉及含有作為活性成分的式(I)化合物和一種或多種適當(dāng)?shù)亩栊浴o毒的賦形劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，在藥物組合物中，可提及那些適于口服、胃腸外(靜脈或皮下)和鼻部給藥的，片劑或糖錠劑、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠、注射劑、飲用混懸液等形式的藥物組合物。
根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和患者的年齡和體重來調(diào)整用藥劑量。每天劑量為1-500mg，可分一次或多次給藥。
如下實施例僅用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明。
所用的原料為已知的或可根據(jù)已知方法制備。
根據(jù)常規(guī)的分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜分析)測定實施例中所描述的化合物的結(jié)構(gòu)。
制備14-甲氧基-2-甲基-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氬氣下，將37.81mmol的氯甲酸乙酯加入到溶于100ml無水四氫呋喃中已冷卻到-25℃的37.43mmol 4-甲氧基吡啶溶液中。在-25℃下攪拌一個小時后，逐滴加入39.30mmol 3M的溴化甲基鎂。在-25℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。然后加入100ml水并用乙醚萃取水相兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾然后在減壓濃縮。在100ml無水四氫呋喃中吸收所得的油狀物，然后將溶液冷卻到-40℃，并加入0.15mmol的叔丁醇鉀。在-40℃下攪拌反應(yīng)混合物2個小時并在室溫下攪拌1個小時，然后加入100ml水。用乙醚萃取水相兩次，然后將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并壓下濃縮，得到所需產(chǎn)物。
制備26-碘-2-甲基-4-氧代-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氬氣下將40.48mmol的正丁鋰加入到溶于100ml無水四氫呋喃中已冷卻到-60℃的37.73mmol制備1的化合物溶液中。在-60℃下攪拌30分鐘，然后加入37.11mmol的碘。在-60℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌1小時，然后將100ml 1N的鹽酸水溶液加入到反應(yīng)混合物中。用乙醚萃取水相兩次，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾然后減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(乙醚/石油醚4/6)純化，得到所需產(chǎn)物。
IR(KBr)VC＝O＝1668，1722cm-1實施例12-甲基-4-氧代-6-(2-噻吩基)-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯將4.45mmol的制備2化合物、0.22mmol四(三苯膦)鈀(0)和20ml二甲氧基乙烷注入100ml燒瓶內(nèi)，然后再注入溶解于20ml水中的5.34mmol噻吩-2-硼酸和11.12mmol碳酸氫鈉?；亓骷訜岵娏嚢璺磻?yīng)混合物約5小時。冷卻后，用氯仿萃取水相兩次并將有機相經(jīng)氯化鈣干燥、過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(乙醚/石油醚4/6)純化，得到所需產(chǎn)物。
熔點90℃IR(KBr)VC＝O＝1659，1718cm-1元素分析％C％H ％N計算值61.416.53 4.77實測值61.346.71 4.86實施例22-甲基-6-(2-噻吩基)-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮將2.73mmol的實施例1化合物、10ml的二氯甲烷和27.27mmol三氟乙酸混合。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后通過加入飽和的碳酸鉀水溶液來使溶液呈堿性。用二氯甲烷萃取水相兩次并將有機相混合，然后經(jīng)氯化鈣干燥、過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物。
熔點155℃IR(KBr)VC＝O＝1605cm-1；VNH＝3288cm-1元素分析％C％H％N計算值 62.15 5.74 7.24實測值 62.34 5.62 7.02實施例32-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1中所描述的方法，采用苯基硼酸制備，得到所需產(chǎn)物。
熔點99℃IR(KBr)VC＝O＝1655，1709cm-1元素分析％C％H％N計算值 71.067.374.87實測值 70.927.514.71實施例42-甲基-6-苯基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮根據(jù)實施例2中所描述的方法，采用實施例3的化合物作為原料制備，得到所需產(chǎn)物。
熔點161℃IR(KBr)VC＝O＝1605cm-1；VNH＝3268cm-1元素分析％C ％H ％N計算值 76.98 7.00 7.48實測值 77.21 7.06 7.22
實施例56-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1中所描述的方法，采用3-氯代苯硼酸制備，得到所需產(chǎn)物。
熔點101℃IR(KBr)VC＝O＝1674，1714cm-1元素分析％C％H ％N計算值 63.456.26 4.35實測值 63.396.36 4.21實施例66-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮根據(jù)實施例2所描述的方法，采用實施例5的化合物作為原料制備，得到所需產(chǎn)物。
熔點133℃IR(KBr)VC＝O＝1605cm-1；VNH＝3255cm-1元素分析％C ％H％N計算值65.02 5.466.32實測值65.15 5.596.13實施例72-甲基-4-氧代-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1所描述的方法，采用6-氯吡啶-3-硼酸制備，得到所需產(chǎn)物。
熔點115℃IR(KBr)VC＝O＝1660，1711cm-1元素分析％C ％H ％N計算值59.54 5.93 8.68實測值59.75 5.88 8.42
實施例86-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2，3-二-氫-4(1H)-吡啶酮根據(jù)實施例2所描述的方法，采用實施例7的化合物作為原料制備，得到所需產(chǎn)物。
熔點216℃IR(KBr)VC＝O＝1613cm-1；VNH＝3256cm-1元素分析％C％H ％N計算值 59.334.98 12.58實測值 59.195.08 12.39本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例9對NMRI小鼠體溫的影響本發(fā)明化合物對體溫的影響可通過對成年雄性NMRI小鼠的影響來評估。在用待研究的化合物或它們的載體進(jìn)行藥理學(xué)治療(腹腔內(nèi)給藥途徑)前，先測定小鼠(18-20g)的直腸溫度。將小鼠放置在單獨的籠子(10×10×10cm)內(nèi)，并在治療后2個小時內(nèi)每隔30分鐘測定直腸體溫一次。所得值為平均值(℃)±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤，可通過單因素方差分析(如果適合，可選擇Dunnett檢驗)進(jìn)行組間比較。
結(jié)果顯示，在劑量高至20mg/kg時，本發(fā)明化合物也不具有降低體溫的性質(zhì)。
實施例10對由苯基-對苯醌(PBQ)引起的NMRI小鼠腹部收縮的影響經(jīng)腹腔給予PBQ醇溶液引起小鼠腹部痙攣(SIEGMUND等，Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。痙攣的特征在于腹部肌肉的重復(fù)收縮，并伴有后肢的伸展。許多鎮(zhèn)痛藥可對抗這種腹部痙攣(COLLIER等，Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分鐘時，稱重動物并經(jīng)腹腔給予待研究的化合物。對照組動物給予化合物所用的溶劑。在t＝30分鐘時，每只小鼠經(jīng)腹腔給予(0.2％)PBQ醇溶液0.25ml。給予PBQ后立即將動物放置于有機玻璃圓筒(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)內(nèi)。從t＝35分鐘至t＝45分鐘內(nèi)，觀察動物的反應(yīng)并且記錄每只動物腹部痙攣的總數(shù)。下表顯示了在所研究化合物有效劑量時，相對于對照動物所測定的腹部痙攣數(shù)量的抑制百分比。
所得結(jié)果顯示本發(fā)明化合物具有鎮(zhèn)痛的性質(zhì)。
實施例11對Wistar大鼠的社會認(rèn)知功能的影響最初在1982年由THOR和HOLLOWAY描述(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)，隨后社會認(rèn)知實驗被許多作者(DANTZER等，Psychopharmacology，1987，91，363-368；PERIO等，Psychopharmacology，1989，97，262-268)提出用于研究新化合物對記憶認(rèn)知的作用。該實驗是基于大鼠天生的嗅覺記憶和它天生的遺忘傾向，從而可通過成年大鼠的對年幼同基因異系動物的識別來評價記憶。隨機選取一年幼大鼠(21日齡)，將它放置在住有成年大鼠的籠內(nèi)5分鐘。通過影像裝置觀察成年大鼠的社會認(rèn)知行為并測定持續(xù)時間。然后將幼鼠從成年大鼠的籠內(nèi)移開并且在第二次放入前一直放置在自己的籠內(nèi)。然后給予(經(jīng)腹腔)成年大鼠實驗化合物，2小時后再將幼鼠放置(5分鐘)。然后再觀察社會認(rèn)知行為并測定持續(xù)時間。下表顯示兩次識別時間的差異(T2-T1)(以秒表示)。
所得結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物甚至在低劑量的情況下也極大地增強了記憶功能。
實施例12藥物組合物每片含有10mg活性成分，制備1000片的配方
實施例1的化合物 ………………………………………10g羥丙基纖維素……………………………………………2g小麥淀粉…………………………………………………10g乳糖………………………………………………………100g硬脂酸鎂…………………………………………………3g滑石粉……………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽 其中☆R1代表氫原子或烷基部分可為線性或支鏈的芳基(C1-C6)烷基、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、線性或支鏈(C1-C6)?；?、線性或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、其中烷氧基部分為線性或支鏈的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，☆R2代表線性或支鏈(C1-C6)烷基，☆X代表氧原子或者NOR3，其中*R3代表氫原子或由選自羥基、氨基(由一個或兩個線性或支鏈(C1-C6)-烷基任選取代)及線性或支鏈(C1-C6)烷氧基的相同或不同的一個或多個基團任選取代的線性或支鏈的(C1-C6)烷基，☆A(yù)r代表芳基或雜芳基，可以理解，芳基為苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，其中每一個基團任選由一個或多個相同或不同的選自鹵素、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、羥基、線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基、三鹵甲基、硝基和氨基(由一個或多個線性或支鏈(C1-C6)-烷基任選取代)的取代基取代，并且將雜芳基理解為芳族的單環(huán)或雙環(huán)的5至12元的含有一個、兩個或三個選自氧、氮和硫的雜原子的基團，該雜芳基可由一個或多個相同或不同的選自鹵素、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、羥基、線性或支鏈(C1-C6)烷氧基、三鹵甲基、硝基和氨基(由一個或多個線性或支鏈(C1-C6)烷基任選取代)的取代基任選取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，其特征在于X代表氧原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，其特征在于R1基團代表氫原子或線性或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，其特征在于Ar代表任選取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，其特征在于Ar代表取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，其特征在于Ar代表任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物為●2-甲基-4-氧-6-(2-噻吩基)-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●2-甲基-6-(2-噻吩基)-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，●2-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●2-甲基-6-苯基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，●6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●6-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2，3-二氫-4(1H)-吡啶酮，它們的對映體、非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
8.制備式(I)化合物的方法，其特征在于使4-甲氧基吡啶依次與氯甲酸苯酯、式(II)的有機鎂化合物及叔丁醇鉀反應(yīng)，所述式(II)的有機鎂化合物如下R2MgBr (II)其中R2如式(I)所定義，從而產(chǎn)生式(III)化合物 其中R2如前文所述，使式(III)化合物與丁基鋰和碘反應(yīng)，產(chǎn)生碘化的式(IV)的化合物 其中R2如前文所述，在四(三苯膦)鈀(0)存在下，使式(IV)化合物與式(V)的硼酸ArB(OH)2(V)反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/a)化合物 其中Ar和R2如前文所述，根據(jù)有機合成的常規(guī)技術(shù)，任選將式(I/a)化合物的胺官能團去保護(hù)，產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/b)化合物 其中R2和Ar如前文所述，任選使式(I/b)化合物與式R′1Y化合物反應(yīng)，在式R′1Y中，R′1代表烷基為線性或支鏈的芳基(C1-C6)烷基、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、線性或支鏈(C1-C6)?；?、線性或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、烷氧基部分為線性或支鏈的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，Y代表離去基團，產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/c)化合物 其中Ar、R′1和R1如前文所述，式(I/b)化合物與式(I/c)化合物構(gòu)成式(I/d)化合物 其中Ar、R1和R2如前文所述，任選使式(I/d)化合物與H2N-OR3化合物反應(yīng)，在H2N-OR3中，R3如式(I)所定義，產(chǎn)生式(I)化合物的特定形式，式(I/e)化合物 其中Ar、R1、R2和R3如前文所述，式(I)化合物包括式(I/a)至式(I/e)化合物，如果需要，可根據(jù)常規(guī)的純化技術(shù)將它們純化，如果需要，也可根據(jù)常規(guī)的分離技術(shù)將它們分離成它們的異構(gòu)體，并且如果需要，也可將它們轉(zhuǎn)化為它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
9.藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的式(I)化合物作為活性成分，或者該藥物組合物還含有一種或多種惰性、無毒的藥學(xué)上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的式(I)化合物作為活性成分，用于增強記憶和認(rèn)知功能。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的式(I)化合物作為活性成分，用作鎮(zhèn)痛藥。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)化合物、它們的異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，在該式中，R
文檔編號C07D409/04GK1705660SQ200380101823
公開日2005年12月7日 申請日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月5日
發(fā)明者S·勞爾, N·萊夫勒姆, P·達(dá)勒馬涅, P·萊斯塔格, B·洛克哈特, L·達(dá)諾貝爾, B·普菲伊費爾, P·勒納德 申請人:瑟維爾實驗室