專利名稱：2，3－二甲氧基－5－甲基－1，4－苯醌(Ⅰ)的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬有機化學領域，是2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法 背景技術2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(I)是合成輔酶Q系列化合物(CoQ1-10)的重要起始原料。日本專利(特開昭54-106440)描述了用60％H2O2在0℃將3，4，5-三甲氧基甲苯(II)直接氧化制備(I)的方法，但此法需用大量強酸三氟乙酸作為催化劑，不僅價格較貴且對工業(yè)設備的腐蝕嚴重，收率也不高(68％)。日本專利(特開昭56-75450)也敘述了用(NH4)2S2O8將(II)直接氧化制備(I)的方法，但此法仍需用大量濃硫酸催化及提取，操作繁瑣且收率低(55％)，不適于工業(yè)大生產(chǎn)。中國專利(<公告號>1008053)改進了上述(NH4)2S2O8氧化法，收率有所提高，但仍需用大量的冰醋酸—濃硫酸作催化劑，對工業(yè)設備的腐蝕仍然較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種高效、簡便、價廉且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法。
本發(fā)明以3，4，5-三甲氧基甲苯(II)為原料，先與三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)進行vilsmeier反應，在苯環(huán)上引入醛基，反應結束后加入無機堿分解絡合物并中和過量的酸即生成2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)，隨后在有機酸催化下用H2O2將(III)氧化成酚(IV)，不經(jīng)分離純化，加入還原劑將過量H2O2完全除去后，在甲醇溶劑中，直接經(jīng)重鉻酸鹽繼續(xù)氧化制備(I)，總收率＞80％。其合成路線如下
在本發(fā)明的vilsmeier反應中，3，4，5-三甲氧基甲苯(II)∶三氯氧磷∶DMF的摩爾比為1∶1～1.8∶1～1.8。25℃～40℃滴加三氯氧磷到溶解有反應物(II)的DMF溶液中，加畢后繼續(xù)攪拌1h～2h，再于80℃～90℃攪拌1h～2h反應即完成。水解時加入的無機堿為NaHCO3，或Na2CO3，或NaOH的水溶液，所得產(chǎn)物2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)為白色固體?；衔?III)在有機酸催化下用H2O2氧化成酚(IV)，所用有機酸為對-甲基苯磺酸或高硼酸，氧化劑濃度為30％～50％?；衔?III)與H2O2的摩爾比為1∶1.2～4，與有機酸的摩爾比為1∶0.2～0.4。除去過量的H2O2所加入的還原劑為NaHSO3，或Na2S2O4，或FeSO4等無機還原劑的水溶液，濃度為10％～30％。用重鉻酸鹽進一步氧化生成產(chǎn)物(I)時，化合物(III)與重鉻酸鹽的摩爾比為1∶0.5～1.0，與甲醇的摩爾比為1∶20～140。
后兩步氧化反應簡化為one pot反應。甲醇為溶劑，其用量不是特別關鍵，只需將化合物(III)完全溶解即可。酸催化劑為對-甲基苯磺酸。30％～40％的H2O2在對-甲基苯磺酸的催化下均可高效地生成化合物(IV)，經(jīng)GC-MS鑒定，同時有少量終產(chǎn)物(I)生成。除去過量的氧化劑而加入的還原劑為NaHSO3，或Na2S2O4，或FeSO4等無機還原劑的水溶液，濃度為10％～30％，不宜用其飽和溶液，否則隨后加入的重鉻酸鹽難于溶解。加入的還原劑與過量H2O2反應大量放熱，須在冰水浴中進行，待反應液溫度降至20℃左右時方可加入重鉻酸鹽，否則副產(chǎn)物明顯增加。重鉻酸鹽可用重鉻酸鈉或重鉻酸鉀，可加固體，也可加入其水溶液，均在1h內(nèi)氧化完全。
化合物(IV)氧化生成產(chǎn)物(I)時也可用空氣為氧化劑，CuCl2·5H2O為催化劑，于25℃～30℃攪拌20h～28h即可。
本發(fā)明之氧化反應中，化合物(III)∶H2O2∶對-甲基苯磺酸∶重鉻酸鹽∶甲醇的最佳摩爾比為1∶1.5～2.5∶0.2～0.3∶0.8～1.0∶50～80，第一步氧化反應約需1.5h～2.5h，第二步氧化反應約需0.5h～1h，反應溫度均為25℃～30℃。
本發(fā)明的氧化反應為one pot反應，第一步氧化反應用少量有機酸催化且產(chǎn)物不需分離直接進行第二步氧化反應得到終產(chǎn)物(I)，為本發(fā)明的基本特點。
本發(fā)明方法避免了強酸對工業(yè)設備的腐蝕問題；反應條件溫和，試劑價廉易得，溶劑易于回收套用；時間短，成本低，收率高，操作簡便，環(huán)境污染小，有良好的工業(yè)化應用前景。
具體實施例方式
實施例(1)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛的制備實施例(1)250ml干燥三頸瓶置于冰水浴中，加入3，4，5-三甲氧基甲苯120克(0.66mol)和二甲基甲酰胺76ml(72g，0.99mol)，機械攪拌使其完全溶解。向其中緩慢滴加三氯氧磷72ml(120g，0.78mol)，加畢后于30℃攪拌2h，再升溫至90℃反應1h結束，得棕紅色粘稠液體。將其緩慢倒入冰水中，攪拌下加入2N氫氧化鈉水溶液至溶液呈弱堿性，收集析出的白色固體，水洗，真空干燥，得白色固體2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛133g，收率96％，Mp61℃。
實施例(2)100ml干燥三頸瓶置于冰水浴中，加入3，4，5-三甲氧基甲苯12g(0.065mol)和二甲基甲酰胺15ml，機械攪拌使其完全溶解。向其中緩慢滴加三氯氧磷11ml(18g，0.117mol)，加畢后于40℃攪拌1h，再升溫至80℃反應2h結束，得棕紅色粘稠液體。將其緩慢倒入冰水中，攪拌下加入飽和NaHCO3水溶液至溶液呈弱堿性，收集析出的白色固體，水洗，真空干燥，得白色固體2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛13.2g，收率96％，Mp58.5℃～59.0℃。
(2)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌的制備實施例(1)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛110g(0.52mol)置于3000ml燒瓶中，加入1000ml甲醇，機械攪拌下使其完全溶解，加入對-甲基苯磺酸16g(0.084mol)，冰水浴冷卻下，緩慢滴加70ml30％H2O2，于25℃攪拌1.5h，加入15％NaHSO3水溶液至過量H2O2完全除去。一次性加入150g(0.5mol)K2Cr2O7，繼續(xù)保持25℃攪拌2h結束。濾除不溶物，回收溶劑甲醇，剩余液用乙酸乙酯提取，至新加入的乙酸乙酯近乎無色，合并有機層，水洗，飽和NaHCO3水溶液洗至中性，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后得紅色溶液，冷卻即成固體，石油醚(60℃～90℃)重結晶，得紅色針狀晶體2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌78g，收率82％，Mp56.2℃～56.8℃。
實施例(2)100ml三頸燒瓶中加入30ml甲醇，3.1g(50mmol)高硼酸和2ml(2.5g，22mmol)30％H2O2，于40℃攪拌下緩慢滴加2.1g(10mmol)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛溶于10ml甲醇的溶液，保溫攪拌4h結束。加入10％Na2S2O4水溶液至過量H2O2完全除去。加入3g(10mmol)K2Cr2O7溶于20ml水中的溶液，繼續(xù)保溫40℃攪拌1.5h結束。濾除不溶物，回收溶劑，剩余液用乙酸乙酯提取，合并有機層，水洗，飽和NaHCO3水溶液洗至中性，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后得紅色溶液，冷卻即成固體，石油醚(60℃～90℃)重結晶，得紅色針狀晶體2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌1.5g，收率75％，Mp57.5℃～58.0℃。
實施例(3)1.5g(7mmol)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛溶于35ml甲醇，加入0.5g(2.8mmol)對-甲基苯磺酸，25℃攪拌下緩慢滴加1.8ml(21mmol)50％H2O2，保溫攪拌0.5h后加入30％FeSO4水溶液至過量H2O2完全除去。加入1.2g(7mmol)CuCl2·5H2O，繼續(xù)攪拌24h結束。濾除不溶物，回收溶劑，剩余液用乙酸乙酯提取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后得紅色溶液，冷卻即成固體，石油醚(60℃～90℃)重結晶，得紅色針狀晶體2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌1.1g，收率79％，Mp57℃～58℃。
本發(fā)明不限于上述實例。
權利要求
1.一種2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(1)的制備方法 其特征在于3，4，5-三甲氧基甲苯(II)先與三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)進行vilsmeier反應，在苯環(huán)上引入醛基，反應結束后加入無機堿分解絡合物并中和過量的酸即得到2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)，隨后在有機酸催化下用H2O2將(III)氧化成酚(IV)，不經(jīng)分離純化，加入還原劑將過量H2O2完全除去后在甲醇溶劑下直接用重鉻酸鹽進-步氧化生成2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(I)。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于具體制備條件為(1)3，4，5-三甲氧基甲苯(II)三氯氧磷DMF的摩爾比為1∶1～1.8∶1～1.8；(2)25℃～40℃滴加三氯氧磷到溶解有反應物(II)的DMF溶液中，加畢后繼續(xù)攪拌1h～2h，再于80℃～90℃攪拌1h～2h，化合物(III)即可獲得；(3)加入的無機堿為NaHCO3，或Na2CO3，或NaOH的水溶液；(4)所用的H2O2濃度為30％～50％，氧化反應溫度為25℃～35℃；(5)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)H2O2的摩爾比為1∶1.2～4；(6)有機酸為對-甲基苯磺酸，或高硼酸；(7)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)與有機酸的摩爾比為1∶0.2～0.4；(8)還原劑為NaHSO3，或Na2S2O4，或FeSO4的水溶液，濃度為10％～30％；(9)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)與重鉻酸鹽的摩爾比為1∶0.5～1.0，氧化反應溫度為25℃～35℃；(10)2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯甲醛(III)與甲醇的摩爾比為1∶20～140。
3.如權利要求2所述的制備2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(I)的方法，其特征在于具體制備條件是(1) 由化合物(II)制備化合物(III)時，保持反應液溫度35℃～40℃滴加三氯氧磷，加畢后繼續(xù)保溫攪拌1.5～2h，再于80℃～85℃攪拌1～1.5h反應即完成；(2) 由化合物(III)制備化合物(IV)所用的酸為對-甲基苯磺酸；(3) 由化合物(III)制備化合物(IV)所用的H2O2濃度為30％～40％；(4) 由化合物(III)制備化合物(I)時，化合物(III)H2O2∶對-甲基苯磺酸∶重鉻酸鹽∶甲醇的摩爾比為1∶1.0～2.0∶0.1～0.4∶0.8～1.0∶50～90；(5) 由化合物(III)制備化合物(I)時，反應溫度為25℃～30℃；(6)重鉻酸鹽是重鉻酸鉀或重鉻酸鈉。
4.如權利要求2所述，其特征在于化合物(IV)氧化生成產(chǎn)物(I)時用空氣為氧化劑，CuCl2·5H2O為催化劑，25℃～30℃下攪拌反應20h～28h即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2，3－二甲氧基－5－甲基－1，4－苯醒(I)的制備方法。以3，4，5－三甲氧基甲苯(II)為原料，先與三氯氧磷和N，N－二甲基甲酰胺進行vilsmeier反應，在苯環(huán)上引入醛基生成2，3，4－三甲氧基－6－甲基－苯甲醛(III)，隨后在室溫下，以少量有機酸催化用H
文檔編號C07C46/00GK1544408SQ20031010891
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月27日 優(yōu)先權日2003年11月27日
發(fā)明者楚勇, 陳芬兒, 楚 勇 申請人:復旦大學