專利名稱：普利沙星的合成新路線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法改進，更具體地說是一種具有抗菌活性的化合物普利沙星的制備方法。
背景技術(shù)：
普利沙星的化學(xué)名為(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(I)，為一種新的氟代喹啉羧酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 已有的合成路線主要是以5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)為原料，經(jīng)與哌嗪縮合、酯水解得到相應(yīng)的哌嗪衍生物，該哌嗪衍生物與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)得到最終產(chǎn)物普利沙星(I)。其中(II)可由不同原料經(jīng)不同合成方法制得(Segawa J，Kitano M等，J Med Chem 1992，354727-4738；Drugs ofthe Future.1996，21(8)805-810；劉明亮，郭惠元，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2000，31(11)527-528)。路線如Scheme 1所示。但該合成路線的最后一步，即哌嗪衍生物與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的反應(yīng)已在中國申請專利(黃瀨正博，北野正彥等，CN 1024194C，1988-11-5)。
該路線的關(guān)鍵中間體哌嗪衍生物由它的酯水解而得，因其結(jié)構(gòu)中同時含羧基和堿性氮原子，所以產(chǎn)物極性大、水溶性高，用有機溶劑提取困難，產(chǎn)率較低。另一關(guān)鍵中間體4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮化學(xué)性質(zhì)活潑，不能長期貯存，對工業(yè)生產(chǎn)不利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了尋找可替代現(xiàn)有路線的一條操作簡便、收率較高、成本較低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。
本發(fā)明通過如下路線實施本發(fā)明先將哌嗪與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮連接得到普利沙星結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈化合物1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)，再將化合物(III)與中間體(II)的水解產(chǎn)物(IV)反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物普利沙星(I)，反應(yīng)式如Scheme2所示。
其中化合物(III)的具體制備方法有多種。例如以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為起始原料經(jīng)NBS溴化制得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(V)，再與叔丁氧羰基哌嗪(BOC哌嗪)反應(yīng)得(VI)，最后脫去保護基即得化合物(III)，如Scheme 3所示。另一方法將(V)直接與過量的哌嗪反應(yīng)制備(III)，如Scheme 4所示。
本發(fā)明包括下列步驟(1)在光照下，以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為原料，經(jīng)NBS溴代制得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(V)。
(2)(V)在堿性條件下，與叔丁氧羰基保護的哌嗪反應(yīng)得到1-叔丁氧羰基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]哌嗪(VI)。常用堿如醇鈉、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有機堿，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機堿。
(3)化合物(VI)在酸性條件下脫去叔丁氧羰基保護基制得1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)。常用酸如甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸。
(4)化合物(V)在堿性條件下，與過量的哌嗪反應(yīng)制備(III)。常用堿如醇鈉、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有機堿，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機堿。
(5)5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)在酸性或堿性條件下水解得5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(IV)。常用酸是甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸。常用堿是醇鈉、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有機堿，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等無機堿。
(6)化合物(III)在堿性條件下，與化合物(IV)反應(yīng)制得普利沙星(I)。該步驟以有機堿或無機堿為去酸劑，有機堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺，若必要時可加入堿金屬碘化物，如碘化鉀，碘化鈉等作為反應(yīng)促進劑；無機堿為NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等。反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、乙二醇、乙醚、乙二醇二甲醚等，反應(yīng)溫度為0～200℃，反應(yīng)時間為1～74小時。
本發(fā)明有如下優(yōu)點本發(fā)明提供了一條操作簡便、收率較高、成本較低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，可替代現(xiàn)有路線。
(1)5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)的水解反應(yīng)比原路線中哌嗪衍生物水解反應(yīng)容易進行，產(chǎn)物水溶性較小、收率較高。
(2)1-叔丁氧羰基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]哌嗪(VI)和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)兩個中間體性質(zhì)較穩(wěn)定，便于工業(yè)生產(chǎn)過程中儲存和運輸。
具體實施例方式
實施例1 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(V)將4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(3g，0.026mol)、NBS(4.9g，0.028mol)和庚烷(30ml)混合，光照下回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液放冷至常溫(必要時可用冰水冷卻)，過濾，除去固體，濾液減壓濃縮至干，得溴代物V(4.3g，收率84.7％)。
實施例2 1-叔丁氧羰基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]哌嗪(VI)取V(3g，0.016mol)與BOC哌嗪(4.3g，0.023mol)、碳酸鉀(2g)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合，常溫攪拌20小時，TLC檢測基本無原料后，將反應(yīng)液倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯提取3次。有機相合并，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，濾液濃縮至小體積后，攪拌約半小時，即有固體析出。析出物濾出，用少量乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)物于50℃烘干，得VI(3.8g，收率82.0％)。
實施例3 1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)將VI(1g，0.003mol)與6mol/L鹽酸(10ml)混合，常溫攪拌1小時后，TLC檢測基本反應(yīng)完全。在冰水冷卻的情況下，用飽和碳酸鉀溶液將反應(yīng)液調(diào)至中性，用乙酸乙酯提取3次，有機相合并，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。干燥結(jié)束后，過濾除去硫酸鈉，濾液濃縮至干，得化合物III(0.43g，收率64.7％)。
實施例4 1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)與將哌嗪(6.9g，0.08mol)與碳酸鉀(1.8g)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)混合，于攪拌下緩慢滴加V(4.8g，0.025mol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液，常溫攪拌48小時，TLC檢測基本無原料后，將反應(yīng)液倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯提取3次。有機相合并，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，濾液濃縮至干，于50℃烘干，得III(4.55g，收率92.4％)。
實施例5 5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(IV)5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)(7.5g，0.024mol)與氫氧化鉀(3g，0.053mol)、叔丁醇(40ml)混合，于60℃下攪拌2小時，放冷，將反應(yīng)液潑入碎冰中，用冰醋酸中和，有固體析出。過濾，濾層用水洗，烘干得粗品。粗品用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶，得(IV)(5.6g，83.1％)實施例6 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸鉀(2g)，常溫攪拌10小時，TLC檢測基本反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水(300ml)中，用醋酸調(diào)至中性，乙酸乙酯提取3次，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，濾液濃縮至小體積，攪拌至有固體析出，析出物濾出，用乙酸乙酯洗滌，50℃烘干，得I(2.7g，收率82.8％)，用乙腈重結(jié)晶，必要時可加活性碳脫色，得精制品。mp 220℃。Rf＝0.4(乙酸乙酯∶甲醇∶氨水＝10∶4∶1)。
實施例7 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、氫氧化鉀(2g)，常溫攪拌10小時，其他操作同實施例6，得I(3.0g，收率92.0％)。
實施例8 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、吡啶(3ml)，常溫攪拌28小時，TLC檢測基本反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水(300ml)中，用2mol/L鹽酸調(diào)至中性，其他操作同實施例6，得I(2.5g，收率76.7％)。
實施例9 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入二氯甲烷(200ml)、碳酸鉀(2g)，常溫攪拌18小時，TLC檢測基本反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水(200ml)中，用醋酸調(diào)至中性，分取二氯甲烷層，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，濾液濃縮至小體積，加乙醇(約5ml)，有固體析出，析出物濾出，用乙酸乙酯洗滌，50℃烘干，得I(2.8g，收率85.9％)。
實施例10 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸鉀(2g)，80℃攪拌10小時，其他操作同實施例6，得I(2.1g，收率64.4％)。
實施例11 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸鉀(2g)，150℃攪拌10小時，其他操作同實施例6，得I(2.0g，收率61.3％)。
實施例12 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)將化合物(IV)(2g，0.007mol)與化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸鉀(2g)，常溫攪拌24小時，其他操作同實施例6，得I(2.6g，收率79.7％)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的普利沙星的合成方法由如下步驟組成 反應(yīng)式 (a)、哌嗪與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮連接得到普利沙星結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈化合物1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)；(b)、化合物II或以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為起始原料經(jīng)NBS溴化制得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(V)，再與叔丁氧羰基哌嗪(BOC哌嗪)反應(yīng)得(VI)，最后脫去保護基即得化合物(III)；在酸性或堿性條件下水解得IV；(c)、化合物III與化合物IV在堿性條件下縮合，得普利沙星I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步驟(c)中化合物III與化合物IV縮合，使用去酸劑為有機堿時，有機堿為醇鈉、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步驟(c)中化合物III與化合物IV縮合，使用去酸劑為無機堿時，無機堿為NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步驟(c)中反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、乙二醇、乙醚、乙二醇二甲醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步驟(c)中化合物III與化合物IV縮合的反應(yīng)溫度為0～200℃，反應(yīng)時間為1～72小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步驟(b)中化合物II水解或化合物VI采用酸水解的酸為甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，鹽酸、硫酸、磷酸無機酸，堿性水解的堿為醇鈉、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有機堿，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3無機堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步驟(a)中化合物III直接由哌嗪與4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮反應(yīng)獲得III或通過4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮NBS溴化得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮化合物(V)再與叔丁氧羰基哌嗪反應(yīng)得(VI)，最后脫去保護基即得化合物(III)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氟代喹啉羧酸類抗菌藥物——普利沙星的合成方法。先將哌嗪與4－溴甲基－5－甲基－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－2－酮連接得到普利沙星結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈化合物1－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧雜環(huán)戊烯－4－基)甲基哌嗪(III)，再與5，6－二氟－1－甲基－4－氧代－4H－[1，3]噻嗪并[3，2－a]喹啉－3－羧酸(IV)反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物普利沙星(I)。本發(fā)明所闡述的普利沙星的合成新方法，其制備方法簡單，反應(yīng)容易控制，中間體穩(wěn)定、易得、收率較高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)和儲運。
文檔編號C07D417/00GK1618797SQ20031010876
公開日2005年5月25日 申請日期2003年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者夏廣新, 賴順安, 索瑾, 彭愛明, 沈敬山 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 上海特化醫(yī)藥科技有限公司