專利名稱：一種頭孢烯類鎓鹽化合物及其制備方法和以該化合物合成硫酸頭孢吡唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于頭孢菌素類抗生素藥物合成領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種頭孢烯類鎓鹽化合物及其制備方法，及以該化合物為原料制備頭孢菌素類藥物(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑鎓內(nèi)鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑的合成方法。
背景技術(shù)：
硫酸頭孢吡唑的制備曾見于日本藤澤藥品工業(yè)株式會社坂根和夫，川瑞浩二報道的中國專利(88106644.3)及日本專利JP平4-173792。
中國專利88106644.3采用以7-叔丁氧羰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯為起始原料，經(jīng)與5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑反應(yīng)形成三位取代基，再與α-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-α-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰氯的反應(yīng)形成7-位的取代基后，最終制得頭孢吡唑的方法。該方法中使用的碘化鈉、硅烷酰胺類試劑價格較昂貴，同時上七位取代基時用到刺激性和腐蝕性較大的鹵化物試劑(如，五氯化磷、光氣等)。
日本專利JP平4-173792，是以7β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸為起始原料與1-〔(Z)-α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-甲氧亞氨乙?；潮讲⑷?3-氧化物反應(yīng)制備頭孢吡唑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種頭孢烯類鎓鹽化合物即合成硫酸頭孢吡唑的中間體7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽化合物(I)。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽化合物(I)的合成方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種以7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽化合物(I)為原料經(jīng)水解后，與α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巰基酯(簡稱AE活性酯)反應(yīng)制備硫酸頭孢吡唑的合成方法。
一種具有下式的頭孢烯類鎓鹽化合物其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式用(I)表示 本發(fā)明化合物名稱為7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
其中R1、R2、R3表示氫、低碳鏈烷基，如甲基、乙基或丙基，R1、R2、R3優(yōu)選為氫、甲基、乙基；n為0或1，當(dāng)n表示0時，R4為COO-，當(dāng)n表示1時，R4為COOH或保護(hù)的羧基；X-表示陰離子陰離子為來自反應(yīng)物離去基團(tuán)的陰離子，也可以是用常規(guī)方法由此轉(zhuǎn)化而來的另一個陰離子，最好為氯陰離子或可與之轉(zhuǎn)化而來的另一個有機(jī)酸或無機(jī)酸陰離子，如乙酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、溴陰離子、硫酸氫根或磷酸根等。
7β-(烷酰氨基)-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I)的合成方法包括以下步驟(1).按常規(guī)方法，將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯鹽酸鹽(II)，進(jìn)行7β位氨基?；Ｗo(hù)，制得7β-烷酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III)。
(2).按常規(guī)方法，將化合物(III)，進(jìn)行4-位脫羧基保護(hù)基的反應(yīng)，制得7β-烷酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV)。
(3).將化合物(IV)與5-烷酰氨基-1-(2-烷酰氧乙基)吡唑(VII)，以及適宜的堿以一定的比例在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)制得7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I)。
化合物IV化合物VII堿有機(jī)溶劑的摩爾比一般為1∶1-10∶0.1-10∶1-40(w/v)，較好為1∶1-6∶0.2-6∶2-10(w/v)，優(yōu)選1∶1-4∶0.3-4∶2-6(w/v)；反應(yīng)溫度一般在-20～60℃，較好為-5-35℃，優(yōu)選5-30℃；反應(yīng)1/6～20小時，優(yōu)選為1/2～8小時；適宜的有機(jī)溶劑包括芳烴如甲苯、二甲苯；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿；醚類如四氫呋喃、二氧六環(huán)；醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇；砜類如二甲基亞砜、環(huán)丁砜；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯；酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；以及酮類如丙酮、甲乙酮、丁酮，優(yōu)選的為醚類、砜類、酰胺類及酮類溶劑。適宜的堿一般為無機(jī)或有機(jī)堿，如堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣，以及堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，有機(jī)堿一般為乙酸鈉等。
用7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I)合成(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑鎓內(nèi)鹽，單硫酸鹽(VI)，即硫酸頭孢吡唑的合成方法，該方法包括以下步驟(1)在室溫條件下，(I)與醇及濃鹽酸反應(yīng)，其配比為1∶1～20∶1～10，攪拌反應(yīng)1～6小時，將混合物滴加到相當(dāng)于化合物(I)質(zhì)量1～80倍的乙酸乙酯中，制得7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸氯化物鹽酸鹽(V)。
(2)將化合物(V)、水及二甲基甲酰胺按1∶2～20∶2～20(W/V)混合，加入相當(dāng)于化合物(V)摩爾質(zhì)量1～2倍的α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(苯并噻唑-2-基)巰基酯(下稱AE活性酯，VIII)，用適宜的堿調(diào)反應(yīng)液pH至中性，反應(yīng)0.5-4小時后，用稀硫酸調(diào)pH＝1，將反應(yīng)液傾入相當(dāng)于化合物(V)重量2～100倍的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選2～60倍有機(jī)溶劑中，析出白色結(jié)晶(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑鎓內(nèi)鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI)。
適宜的堿一般為無機(jī)或有機(jī)堿，如堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣，以及堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等，有機(jī)堿一般為三乙胺、吡啶、叔丁胺等，特別優(yōu)選的是氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、吡啶等。適宜的有機(jī)溶劑同前所述。
本發(fā)明的7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I)及以此化合物為中間體合成(-)-5-氨基-2-[[(6 R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑鎓內(nèi)鹽，單硫酸鹽化合物(VI)，即硫酸頭孢吡唑的合成路線如下
R1、R2、R3表示氫、甲基或乙基； 等保護(hù)的羧基；R4b＝-COOH；R4c＝-COOH或-COO-n＝0，1，na＝0，1，2，3；X-陰離子為來自反應(yīng)物離去基團(tuán)的陰離子，也可以是用常規(guī)方法由此轉(zhuǎn)化而來的另一個陰離子。
本發(fā)明采用廉價易得的硫代活性酯(VIII)進(jìn)行七位?；磻?yīng)，反應(yīng)條件溫和、付產(chǎn)物易回收，三廢處理容易。避免了使用鹵化磷、光氣等刺激性、腐蝕性大的特殊試劑。同時在合成本發(fā)明化合物7β-烷酰氨基-3-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I)和將此作為中間體合成的硫酸頭孢吡唑(VI)時，也無需使用價格較昂貴的碘化鈉、硅烷酰胺類試劑。因此本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，無須使用特殊試劑，所得產(chǎn)品純度高，反應(yīng)路線簡便、易行。
具體實施例方式
制備本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)和中間體均可以從市場上買到(如化合物VIII)或容易地通過已知的方法制得。如化合物(II)可參照中國專利00121531.0的制備方法制得，化合物(VII)可參照中國專利88106644.3的制備方法制得。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，實施例僅僅是解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制備1.7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III-a)的制備取7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯鹽酸鹽(II)60g、四氫呋喃120ml，依次加入到250ml的反應(yīng)瓶中，冰浴下滴加三乙胺20.5ml，滴畢，撤冰浴，室溫攪拌1小時，過濾，四氫呋喃60ml分三次洗滌，濾液待用。
于另一個250ml反應(yīng)瓶中，加入甲酸27.3ml、乙酸酐68.4ml，于40～50℃攪拌反應(yīng)1小時，過濾，將上述待用濾液傾入，析出淺黃色結(jié)晶，繼續(xù)于45℃，保溫反應(yīng)1小時，降溫，冰浴攪拌1小時，過濾，乙醇洗，得38.1g類白色固體化合物(III-a)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.67(2H，ABq)、3.78(3H，S)、4.55(2H，bs)、5.22(1H，d)、5.27(2H，S)、5.87(1H，dd)、6.97(2H，D)、8.16(1H，S)、9.10(1H，d)。
IR(KBr，Max)1775、1719、1647cm-1制備2.7β-乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III-b)的制備取7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯鹽酸鹽(II)20g、四氫呋喃40ml，依次加入到100ml的反應(yīng)瓶中，冰浴下滴加三乙胺6.83ml，滴畢，撤冰浴，室溫攪拌1小時，過濾，四氫呋喃5ml×3洗滌，濾液待用。
將上述所得濾液和乙酸酐18.3ml，吡啶7.8ml依次加入到反應(yīng)瓶中，在25℃下將混合物攪拌2小時，將反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯200ml和氯化鈉的水溶液200ml的混合物中，然后向其中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH＝7，水層用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓蒸發(fā)得固體(III-b)14.4g。
IR(KBr，Max)1781、1729、1657、1514、1381cm-1制備3.7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV-a)的制備將7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐基酯(III)35g，二氯甲烷105ml，苯甲醚35ml依次加入500ml反應(yīng)瓶中，冰浴下滴加三氟乙酸135ml，室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)液倒入異丙醚400ml和乙酸乙酯400ml的混合液中，過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，得類白色固體化合物(IV-a)16.1g。
1H-NMR(100HZ，DMSO)δ3.63(2H，ABq)、4.55(2H，S)、5.15(1H，d)、5.79(1H，m)、8.12(1H，S)、9.10(1H，d)。
制備4.按與制備4相似的方法制備7β-乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV-b)。
實施例17β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I-a)的制備于250ml反應(yīng)瓶中，依次加入化合物7β-甲酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(IV-a)50g，二甲基甲酰胺200ml，碳酸氫鈉30g，以及5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(VIII)99g，室溫攪拌5小時后，過濾，將濾液傾入2000ml乙酸乙酯中，過濾，收集產(chǎn)生的沉淀物，得淺黃色固體化合物(I-a)75g。
IR(KBr，Max)3423、1770、1632、1574cm-1m/e424[M-H]+實施例27β-乙酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I-b)的制備于250ml三口瓶中依次加入7β-乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸20g，環(huán)丁砜40ml，碳酸鈉7.2g，以及5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(VII)15.5g，室溫攪拌2小時后，過濾，將濾液傾入800ml丙酮中，過濾，收集產(chǎn)生的沉淀物，得淺黃色固體化合物(I-b)29g。
IR(KBr，cm-1)實施例37β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸氯化物鹽酸鹽(V)的制備在室溫下，將濃鹽酸23ml加入化合物7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I-a)20g與甲醇100ml的混合物中，在同樣的溫度下，攪拌2小時后，將混合物滴加到乙酸乙酯200ml中，析出近白色固體，過濾，適量乙酸乙酯洗滌，得白色固體化合物(V)17g。
1H-NMR(D2O)δ3.16-3.31(6H，m)，3.57-3.60(2H，t)，4.09-4.37(2H，m)，4.85(1H，d)，5.01(1H，d).5.06-5.28(2H，g)，5.87(1H，d)，7.38(2H，s)，8.00(1H，d)IR(KBr，cm-1)3413，1786，1636，1592m/e340[M-H]+實施例47β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸氯化物鹽酸鹽(V)的制備在室溫下，將濃鹽酸14ml加入化合物7β-(乙酰氨基)-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(I-b)20g與甲醇80ml的混合物中，在同樣的溫度下，攪拌4小時后，將混合物滴加到丙酮200ml中，析出近白色固體，過濾，適量丙酮洗滌，得白色固體化合物(V)15g。
分析數(shù)據(jù)見實施例3實施例5(-)-5-氨基-2-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑鎓內(nèi)鹽，單硫酸鹽化合物(VI)，即硫酸頭孢吡唑的制備將化合物7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸氯化物鹽酸鹽(V)20g，水60ml、二甲基甲酰胺60ml的混合物，加入AE活性酯18g，室溫反應(yīng)3小時，反應(yīng)過程中用NaHCO3調(diào)反應(yīng)液為中性，反應(yīng)畢，過濾，濾液用硫酸溶液調(diào)pH＝1，然后，將反應(yīng)液慢慢傾入1L丙酮中，析出類白色結(jié)晶，過濾，適量丙酮洗滌，干燥，再用水-醇處理后得硫酸頭孢吡唑(VI)27g。
IR(KBr，Max)3217、1771、1661、1606、1036cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ3.19-3.33(2H，g)，3.57-3.60(2H，m)，3.82(3H，s)，4.03-4.33(2H，m)，5.10-5.31(2H，g)，5.16-5.17(1H，d)，5.80-5.82(1H，m)，5.89-5.90(1H，d)，6.74(1H，s)，7.34-7.40(4H，m)，7.98-7.99(1H，d)，9.64-9.66(1H，d)m/e621[M+H]+元素分析C19H22N8O6S2·H2SO4計算值實測值C 36.77 36.65H 3.90 3.77N 18.05 17.94S 15.50 15.39實施例67β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基3-頭孢烯-4-羧酸(I-a)鹽酸鹽的制備于反應(yīng)瓶中加入實施例1所得化合物10克，水60毫升。冰浴下，滴加濃鹽酸3.7毫升。攪拌反應(yīng)5分鐘后，冷凍干燥，經(jīng)乙醇洗，干燥后制得標(biāo)題化合物。
實施例77β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(I-a)對甲苯磺酸鹽的制備用對甲苯磺酸水溶液代替濃鹽酸參照實施例6相似的方法，制得標(biāo)題化合物。
實施例87β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(I-a)三氟乙酸鹽的制備用三氟乙酸代替濃鹽酸參照實施例6相似的方法，制得標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的頭孢烯類鎓鹽化合物如通式I所示 其中n＝0，1當(dāng)n表示0時，R4表示COO-；當(dāng)n表示1時，R4表示COOH或保護(hù)的羧基；R1、R2、R3表示氫、C1-C3烷基；X-表示陰離子陰離子為來自反應(yīng)離去基團(tuán)的陰離子，也可以是用常規(guī)方法由此轉(zhuǎn)化而來的另一個陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1、R2、R3為氫、甲基、乙基或丙基；X-表示陰離子可以是氯陰離子或可與之轉(zhuǎn)化而來的另一個有機(jī)酸或無機(jī)酸陰離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，化學(xué)名稱為7β-甲酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，化學(xué)名稱為7β-乙酰氨基-3-[3-乙酰氨基-2-(2-乙酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，化學(xué)名稱為7β-乙酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
6.權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于使化合物IV在適宜的堿性介質(zhì)中與化合物VII反應(yīng)，制備化合物I R1、R2、R3表示氫、甲基或乙基；R4b＝COOH。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述化合物的制備方法，其特征在于化合物IV與化合物VII，在堿存在下反應(yīng)，其摩爾比IV∶VII∶堿為1∶1～10∶0.1～10。
8.一種以化合物(I)為原料合成硫酸頭孢吡唑的制備方法，其特征在于a)使化合物I進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)合成化合物V；b)化合物V在有機(jī)或無機(jī)溶劑等條件下以一定比例與化合物VIII進(jìn)行取代反應(yīng)合成硫酸頭孢吡唑(VI)。 na＝0，1，2，全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成硫酸頭孢吡唑的重要中間體7β－烷酰氨基－3－[3－烷酰氨基－2－(2－烷酰氧乙基)－1－吡唑鎓基]甲基－3－頭孢烯－4－羧酸鹽(I)及其制備方法；同時也公開了以(I)為原料，經(jīng)水解后，與α－(2－氨基噻唑－4－基)－α－(Z)－甲氧亞氨基乙酸(苯并噻唑－2－基)巰基酯(簡稱AE活性酯)反應(yīng)，制備硫酸頭孢吡唑的合成方法。本發(fā)明采用的方法反應(yīng)條件溫和，原料廉價易得，避免了使用昂貴及刺激性大的特殊試劑，工藝簡單易行。
文檔編號C07D501/48GK1613860SQ20031010695
公開日2005年5月11日 申請日期2003年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者孟紅, 趙平, 劉志友, 王學(xué)知, 齊斌 申請人:天津藥物研究院