專利名稱：香紫蘇內(nèi)酯前體的光學拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，更特別地涉及使用外消旋[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸衍生物作為開始材料，獲得通式(I)或(I’)的化合物的方法 其中X表示(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基銨的光學活性對映體。換言之，本發(fā)明的方法涉及使用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體作為拆解試劑進行的外消旋[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸衍生物的光學拆分。
背景技術(shù)：
乙酸，從現(xiàn)在開始也稱為(2R)-羥基-酸，可以是(+)-香紫蘇內(nèi)酯(sclareolide)的有用前體，即香水成分(-)-Ambrox合成中的中間體。
盡管如此，在現(xiàn)有技術(shù)中僅報導了由從現(xiàn)在開始也稱為(2RS)-羥基-酸的外消旋[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸或其鹽的光學拆分制備(2R)-羥基-酸或其鹽的幾種方法。
在EP550889中報導了(2RS)-羥基-酸的光學拆分方法，其中1-(芳基)乙胺用作拆解試劑。對于相同的工藝，但使用(2RS)-羥基-酸的鈉鹽作為開始材料，Koga等人在Tetrahedron Asymmetry，(1998)，9，3819中報導了除先前引用的1-(芳基)乙胺以外一些1，2-或1，3-氨基-醇用作拆解試劑。
然而，所有的現(xiàn)有技術(shù)過程具有的缺點是需要復雜過程，該復雜過程暗示緩慢和復雜結(jié)晶過程和/或再結(jié)晶。因此，通常(如果不總是)觀察到最終產(chǎn)物的低收率。
因此，需要能夠提供光學活性(2RS)-羥基-酸的光學活性對映體或其鹽，和具有改進的效率的方法。

發(fā)明內(nèi)容
為克服以上所述現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點，本發(fā)明涉及一種獲得通式(I)或(I’)的化合物的高度有效方法
其中X表示(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基銨的光學活性對映體；該方法的特征在于a)它包括采用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體對[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸處理，或采用銨鹽對[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸的堿性鹽處理，該銨鹽可通過2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體與pKa低于5的酸的反應(yīng)獲得；和b)在溶劑中進行該處理，其中通式(I)或(I’)的化合物具有不同的溶解度。
術(shù)語“pKa”具有本領(lǐng)域中的通常意義，和特別地它表示-log10Ka，其中Ka是在水中、在標準溫度和壓力下酸的離解常數(shù)。
化合物(I)是[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸鹽，而化合物(I’)是[(1S，2S，4aR，8aR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸鹽。
化合物(I)和(I’)也是本發(fā)明的目的。
2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇從現(xiàn)在開始也稱為假麻黃堿。
本發(fā)明的另一個目的也涉及假麻黃堿的光學活性對映體或以上定義的銨鹽分別用于(2RS)-羥基-酸或其堿性鹽光學拆分的用途。換言之它涉及獲得(2RS)-羥基-酸光學活性對映體或其堿性鹽的方法，該方法的特征在于(2RS)-羥基-酸或其堿性鹽分別與假麻黃堿的光學活性對映體或以上定義的其銨鹽反應(yīng)。
外消旋開始材料，即(2RS)-羥基-酸，或其堿性鹽也可以由如下物質(zhì)的水解獲得也稱為(±)-香紫蘇內(nèi)酯的(3aRS，5aSR，9aSR，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基十氫萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮。
可以根據(jù)在現(xiàn)有技術(shù)中描述的任何當前方法，如由Koga等人在Tetrahedron Asymmetry，(1998)，9，3819中或由Goro等人在EP550889中描述的方法進行水解。一般情況下，由如下方式進行水解在醇溶劑，如甲醇或乙醇中采用堿性堿，如NaOH、KOH或LiOH處理(±)-香紫蘇內(nèi)酯，以獲得(2RS)-羥基-酸的相應(yīng)堿性鹽。如需要，可以采用酸，優(yōu)選強無機酸如HCl、HBr、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、對甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸等。
如果使用的開始材料是(2RS)-羥基-酸的堿性鹽，則該鹽優(yōu)選是Na+、K+或Li+鹽，更優(yōu)選Na+鹽。
如前所述，使用假麻黃堿的光學活性對映體作為拆解試劑，從現(xiàn)在開始該物質(zhì)也稱為假麻黃堿對映體?？梢圆捎糜坞x堿或其銨鹽的形式使用該假麻黃堿對映體。
假麻黃堿對映體可以是(1S，2S)或(1R，2R)-2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇。使用的假麻黃堿對映體的對映體純度，或?qū)τ丑w過量(e.e.)會影響本發(fā)明方法的效率，假麻黃堿對映體的e.e.越高，(2RS)-羥基-酸或其堿性鹽的光學拆分越有效。優(yōu)選假麻黃堿對映體的e.e.高于50％，或更優(yōu)選高于95％，或甚至高于98％。
如果在根據(jù)本發(fā)明的光學拆分中，(2RS)-羥基-酸用作開始材料，則假麻黃堿對映體作為游離堿使用?；蛘撸绻褂?2RS)-羥基-酸的堿性鹽，則以銨鹽的形式使用假麻黃堿對映體。假麻黃堿對映體的銨鹽可以作為預(yù)形成的鹽用于本發(fā)明方法，或可以通過將游離堿和酸反應(yīng)在一起，例如以約一當量質(zhì)子每游離堿的數(shù)量而原位產(chǎn)生。合適的酸的pKa小于5，優(yōu)選5到-12。這種酸的非限制性例子選自HX，其中X是鹵素根、H2SO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、C1-C10磺酸、和C1-C10單、二或三羧酸。特別地人們可以引用如下的HCl、HBr、HClO4、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、對甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸、草酸、檸檬酸、乙酸或丙酸。
因此，銨鹽陰離子的非限制性例子可以是Cl-、Br-、ClO4-、SO42-、HSO4-、NO3-、H2PO4-、HPO42-、PF6-、BF4-、ClO4-、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根或丙酸根。
假麻黃堿對映體，以任何上述形式，可以采用如下數(shù)量加入相對于(2RS)-羥基-酸或(2RS)-羥基-酸堿性鹽的0.35-1.2摩爾當量，優(yōu)選0.5-1.0當量，甚至更優(yōu)選0.6-0.8當量。
本光學拆分的原理是基于通式(I)或(I’)非對映體鹽的溶解度差異。因此可以僅沉淀通式(I)或(I’)的化合物中的一種。
一般情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當使用(1R，2R)-假麻黃堿時，則沉淀物包括通式(I)的大多數(shù)化合物(其中X表示((1R，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基銨)，和溶液包括通式(I’)的大多數(shù)化合物。反之亦然，當使用使用(1S，2S)-假麻黃堿時，則溶液包括通式(I)的大多數(shù)化合物，和沉淀物包括通式(I’)的大多數(shù)化合物。
對于“大多數(shù)化合物”，我們在此表示通式(I)或(I’)化合物的至少60％，優(yōu)選至少75％，或甚至至少95％。
在溶劑中進行本發(fā)明方法的光學拆分其中通式(I)的化合物和通式(I’)的化合物具有不同的溶解度。這種溶劑的例子是C6-C9芳族溶劑，如甲苯、二甲苯或苯；C6-C10石油餾分或烴，如環(huán)己烷或庚烷；C1-C2鹵代溶劑，如氯仿或二氯甲烷；C4-C10醚，如四氫呋喃、茴香醚、叔戊基甲基醚或叔丁基甲基醚；C3-C10酯，如乙酸乙酯、丙酸乙酯或乙酸異丙酯；C3-C10醇，如異丙醇或環(huán)己基甲醇；或其混合物。該溶劑可以是無水的或包含至多它自身重量50％的水?！盁o水溶劑”在此表示包含小于它自身重量1％，或甚至小于0.5％水的溶劑。
優(yōu)選，溶劑選自無水四氫呋喃、甲苯、二甲苯、苯或環(huán)己烷。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明方法獲得的通式(I)或(I’)的化合物分別是制備(+)-香紫蘇內(nèi)酯((3aR，5aS，9aS，9bR)-3a，6，6，9a-四甲基十氫萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮)或(-)-香紫蘇內(nèi)酯((3aS，5aR，9aR，9bS)-3a，6，6，9a-四甲基十氫萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮)的有用中間體，或開始材料。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)或(I’)的化合物分別在(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯合成中的用途，和特別地，一種獲得(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯的方法，該方法的特征在于它包括i)采用pKa低于5的酸分別的對通式(I)或(I’)的化合物的處理，隨后ii)在60℃-150℃溫度下的熱處理。
此方法允許化合物(I)轉(zhuǎn)化成(+)-香紫蘇內(nèi)酯，或允許化合物(I’)轉(zhuǎn)化成(-)-香紫蘇內(nèi)酯。可以根據(jù)從羥基-酸或其鹽產(chǎn)生內(nèi)酯的任何標準方法進行此工藝。
例如，可以由如下方式進行化合物(I)向(+)-香紫蘇內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化例如在室溫下，采用如以上定義的強無機酸處理通式(I)的化合物，以回收(2R)-羥基-酸。這種酸的非限制性例子是HCl、HBr、HClO4、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、C1-C10磺酸鹽，如對甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸等。
隨后，采用催化量的酸如乙酸或丙酸處理(2R)-羥基-酸，但也可以使用強酸。以相對于通式(I)的化合物為0.95-1.05當量質(zhì)子的量使用強無機酸，和以相對于通式(I)的化合物為0.01-0.15，優(yōu)選0.03-0.10當量質(zhì)子的量使用催化酸，但也可以使用更高量的催化酸。
在溶劑存在下進行此反應(yīng)步驟。這種溶劑的非限制性例子包括C6-C9芳族溶劑，如苯、甲苯或二甲苯；C6-C10烴溶劑如環(huán)己烷；C4-C10醚或其混合物。然而優(yōu)選是芳族溶劑。在(+)-香紫蘇內(nèi)酯的形成期間，可以通過如共沸蒸餾除去形成的水是有用的。
由(2R)-羥基-酸向(+)-香紫蘇內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化可以在60℃-150℃的溫度下進行，優(yōu)選為95℃-125℃。
或者可以通過通式(I)的化合物與過量強酸直接反應(yīng)，例如以后者1.01-1.15當量質(zhì)子的量，和在60℃-150℃溫度下達到向(+)-香紫蘇內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化。
可以理解的是，如需要，可以應(yīng)用同樣的上述方法以獲得(-)-香紫蘇內(nèi)酯。
考慮到可以從外消旋(±)-香紫蘇內(nèi)酯獲得開始外消旋(2RS)-羥基-酸或其鹽，包括如下反應(yīng)步驟的方法允許從外消旋(±)-香紫蘇內(nèi)酯，以高收率，高e.e.和一般情況下，沒有任何再結(jié)晶或復雜過程，分離(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯，與之相反的情況描述于現(xiàn)有技術(shù)I)通過堿性堿，(±)-香紫蘇內(nèi)酯變成(2RS)-羥基-酸或其鹽的上述水解；II)以上定義的分離通式(I)或(I’)的化合物的方法；和III)由以上定義的方法，通式(I)或(I’)的化合物分別向(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化。這樣的方法是本發(fā)明的進一步目的。
這種方法的典型收率，它也是本發(fā)明的目的，在80％的范圍中，基于開始外消旋香紫蘇內(nèi)酯中存在的(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯數(shù)量，或甚至大于90％。在本發(fā)明此特定實施方案結(jié)束時獲得的(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯的典型e.e.高于50％，但優(yōu)選高于90％或甚至95％。考慮到以上引用的現(xiàn)有技術(shù)，這樣的結(jié)果是相當不可預(yù)料的。
現(xiàn)在通過如下實施例進一步詳細描述本發(fā)明，其中縮寫具有本領(lǐng)域中的通常意義，以攝氏度(℃)指示溫度；在400MHz下記錄1H-NMR光譜數(shù)據(jù)和在100MHz下在DMSO中記錄13C NMR光譜，以關(guān)于作為標準的TMS的ppm指示化學位移δ，以Hz表達偶合常數(shù)J和所有縮寫具有本領(lǐng)域中的通常意義。
實施例1(1R，2R)-1-羥基-N-甲基-1-苯基-2-丙銨[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸鹽(通式(I)的化合物)的分離在裝配有回流冷凝器，機械攪拌器和包含1.0升干燥四氫呋喃(THF)的2升三頸圓底燒瓶中引入268.4g(1.00摩爾)的(2RS)-羥基-酸(根據(jù)EP 550889獲得)和119.8g(0.725摩爾)的(1R，2R)-假麻黃堿。將獲得的懸浮液加熱到回流下1小時和然后在2小時30分鐘內(nèi)將溫度逐漸降低到室溫。過濾懸浮液和采用250ml干燥THF洗滌沉淀物兩次。在真空下干燥獲得的固體以得到199.1g(0.459摩爾，收率＝92％)標題鹽。
1H-NMR7.35-7.23(m，5H，Ph-H)；4.28(d，1H，J＝7.6Hz，CH(OH))；2.69(dq，J＝7.6和6.6Hz，1H，CH(NH2(CH3)))；2.36(s，3H，NH2CH3)；2.33(dd，J＝16，4.2Hz，1H，CHCOO)；2.02(dd，J＝16，6.3Hz，1H，CHCOO)；1.75(dd，J＝6.3，4.2Hz，1H，CH(CH2)COO)；1.72-1.03(m，10H，5CH2)；0.96(s，3H，CH3CH(OH))；0.91(m，1H，CHC(CH3)2)；0.84(s，3H，C(CH3)2)；0.76(s，3H，C(CH3)2)；0.75(d，J＝6.6Hz，3H，CH3CHNH2(CH3))；0.73(s，3H，CCH3).
13C-NMR176.6(s)；143.1(s)；127.8(d)；127.1(d)；127.0(d)；75.6(d)；70.9(s)；60.2(d)；56.3(d)；55.5(d)；43.7(t)；41.4(t)；38.57(s)；37.9(t)；33.2(q)；32.8(s)；32.5(q)；30.5(t)；24.0(q)；21.3(q)；19.9(t)；17.9(t)；14.9(q)；14.4(q).
實施例2(1R，2R)-1-羥基-N-甲基-1-苯基-2-丙銨[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸鹽向(+)-香紫蘇內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化在T＝20-5℃下和在30分鐘內(nèi)，向在550g甲苯中的199.1g根據(jù)實施例1獲得的通式(I)化合物的懸浮液中，滴加230g的10％硫酸水溶液。將反應(yīng)混合物加熱到50℃并在除去水相之后將有機層采用50ml水洗滌兩次。
向包含游離(2R)-羥基-酸的甲苯相中，加入6.9g乙酸和使用迪安斯塔克疏水器，在回流下加熱反應(yīng)混合物2.75小時以共沸除水。在回流時期結(jié)束時，將反應(yīng)混合物冷卻到大約50℃，采用100ml水洗滌和然后采用100ml的3％NaHCO3水溶液洗滌。因此獲得有機相，該有機相在溶劑的蒸發(fā)之后提供純度＞98％和e.e.＝99％的113.6g(91％收率)(+)-香紫蘇內(nèi)酯，由手性GC獲得純度和e.e.。
這樣獲得產(chǎn)物的NMR光譜符合現(xiàn)有技術(shù)中報導的那些。
權(quán)利要求
1.通式(I)或(I’)的化合物 其中X表示(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基銨的光學活性對映體。
2.一種獲得權(quán)利要求1定義的通式(I)或(I’)化合物的方法，其特征在于a)該方法包括采用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體對[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸處理，或采用銨鹽對[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸堿性鹽處理，該銨鹽通過2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體與pKa低于5的酸的反應(yīng)獲得；和b)在溶劑中進行該處理，其中通式(I)或(I’)的化合物具有不同的溶解度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中溶劑是C6-C9芳族溶劑、C6-C10石油餾分或烴、C1-C2鹵代溶劑、C4-C10醚、C3-C10酯、C3-C10醇或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中溶劑選自無水四氫呋喃、甲苯、二甲苯、苯或環(huán)己烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體是(1R，2R)-2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇或(1S，2S)-2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中pKa低于5的酸選自HX，其中X是鹵素根、H2SO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、C1-C10磺酸、和C1-C10單、二或三羧酸。
7.一種2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體或可通過2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光學活性對映體與pKa低于5的酸的反應(yīng)獲得的銨鹽分別在[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸或其堿性鹽的光學拆分中的用途。
8.權(quán)利要求1定義的通式(I)或(I’)的化合物作為中間體或開始材料分別在(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯的制備中的用途。
9.一種獲得(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯的方法，其特征在于該方法包括i)采用pKa低于5的酸對分別如權(quán)利要求1定義的通式(I)或(I’)的化合物的處理，和ii)在60℃-150℃溫度下的熱處理。
10.一種獲得(+)-香紫蘇內(nèi)酯或(-)-香紫蘇內(nèi)酯的方法，其特征在于該方法包括I)由(±)-香紫蘇內(nèi)酯變成相應(yīng)[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羥基-2，5，5，8a-四甲基十氫萘-1-基]乙酸或其鹽的水解，II)根據(jù)權(quán)利要求2的方法，和III)根據(jù)權(quán)利要求8的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，更特別地涉及香紫蘇內(nèi)酯前體的光學拆分新方法。該方法的特征為[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)－2－羥基－2，5，5，8a－四甲基十氫萘－1－基]乙酸或其堿性鹽分別與用作拆解試劑的2－(甲基氨基)－1－苯基－1－丙醇對映體或其銨鹽的反應(yīng)。
文檔編號C07C59/11GK1592726SQ03801551
公開日2005年3月9日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者亞歷山大·于布克斯 申請人:弗門尼舍有限公司