專利名稱：具有抗腫瘤活性的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物及其合成，更具體的說是涉及一種具有抗腫瘤活性的雙酰氨基雜環(huán)類衍生物及其制備方法，以及含治療有效量的此類衍生物的藥物組合物和該組合物在治療慢性粒細胞白血病(CML)、成人急性淋巴細胞白血病(ALL)、神經(jīng)母細胞瘤、人髓樣紅白血病及黑色素瘤等多種惡性腫瘤方面的應用。
背景技術：
癌癥是嚴重威脅人類健康的一大類疾病，尋找有效的治療方法去征服癌癥，一直是人們密切關注的研究領域。傳統(tǒng)的抗癌藥物主要為細胞毒藥物，它們依賴腫瘤細胞與正常細胞的生長、修復、死亡的動力學之間的差異來殺傷腫瘤細胞，因此這類藥物不可避免的會影響正常細胞，在臨床上的治療窗非常窄，同時也限制了多藥聯(lián)合治療的實施。無選擇性的細胞殺傷治療，永遠無法真正達到治愈癌癥的目的。近年來，有許多針對分子靶點的抗癌藥物相繼出現(xiàn)，這類藥物的針對性強，效果顯著，就好像擊靶一樣，因此可以稱為“靶標藥物”。早在100年前Paul Ehrlich就提出了靶向治療(targetingtherapy)的概念，隨著分子生物學的發(fā)展及人們對癌癥發(fā)生機制研究的深入，針對特定致癌機制的靶標藥物在近些年得到了很快的發(fā)展，如小分子的藥物依馬替尼(ImatmibMesilate，STI-571)能夠直接攻擊致癌的病因，選擇性強，臨床試驗證明效果顯著，且副作用輕，多藥聯(lián)合使用時能增強傳統(tǒng)化療藥物的作用。尤其是對慢性粒細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病的治療方面，有了顯著的進步，但仍存在一些問題，新的臨床報告顯示，一些中晚期的慢性粒細胞白血病對STI-571類藥物產(chǎn)生了耐藥性。另外，患者必須長期服藥，否則病情迅速惡化。在CML慢性階段，白血病細胞通過細胞毒藥物(羥基脲、馬利蘭等)易被控制，一旦疾病最終急變，患者因失去控制而死亡。骨髓移植雖在目前具有較好的療效可能治愈該病，卻受骨髓供體困難、排斥反應、年齡、費用昂貴等諸多因素的限制；干擾素α的應用可以使病人“費城染色體”轉(zhuǎn)陰，但提高病人生存機會的效果尚不確切。因此，尋找新的治療方法達到根治白血病的目標勢在必行。鑒于酪氨酸激酶在CML及部分ALL形成中起到關鍵性的生物學作用，設計出針對融合蛋白BCR-ABL的小分子抑制劑，從而抑制BCR-ABL酪氨酸激酶被證實是一種積極的治療策略，已經(jīng)成為近幾年治療的研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容
目前BCR-ABL蛋白相關的酪氨酸激酶抑制劑按其來源分為天然及人工合成兩大類。在天然產(chǎn)物中，研究較多的有Herbimycin A，Genistein(染料木黃酮)等。Herbimycin A是一類苯醌類含氫化合物，通過其苯醌部分與激酶活性中心附近的巰基相互作用，競爭ATP結合位點，抑制酶的活性。它主要抑制P210BCR-ABL的自身磷酸化。Genistein依靠競爭性抑制激酶的ATP結合位點，從而發(fā)揮作用。人工合成的抑制劑都是以這些天然活性化合物為先導設計，合成并優(yōu)化，得到一系列的抑制劑。根據(jù)蛋白激酶的催化區(qū)在未活化時保持獨特構象這一標志，來尋找特異的蛋白激酶抑制劑被認為是一極有前途的藥物開發(fā)方向。本發(fā)明正是根據(jù)這個最新的研究結果，利用與STI-571共結晶的ABL的非活化構象，作為受體結合位點進行數(shù)據(jù)庫搜索，篩選對CML不產(chǎn)生耐藥的新治療藥物，探索針對血液腫瘤的重要致病基因及其發(fā)揮作用途徑來尋找設計新藥。
本發(fā)明的一個目的就是克服目前STI-571類藥物易產(chǎn)生耐藥性和長期服藥產(chǎn)生依賴性的缺點，提供一種全新的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物，用于治療慢性粒細胞白血病和成人急性淋巴細胞白血病藥物。
本發(fā)明的另一個目的在于公開了一種雙酰胺基雜環(huán)類衍生物新的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的在于提供了治療有效量的雙酰氨基雜環(huán)類衍生物與藥學可接受的載體、稀釋劑、賦性劑形成的藥物組合物。
更為驚喜的是，本發(fā)明的雙酰氨基雜環(huán)類衍生物在制備治療某些惡性細胞如神經(jīng)母細胞瘤、白血病及黑色素瘤等癌癥中，具有誘導分化癌細胞轉(zhuǎn)成正常細胞或近似正常細胞的功能，可以說本發(fā)明為抗腫瘤藥物研究開辟了一條新的途徑。
本發(fā)明提供了如下式I的具有抗腫瘤活性的酰胺基雜環(huán)類衍生物其通式如下 其中 表示一個五員或六員N雜環(huán)或含N等多種雜原子的雜環(huán)或苯并雜環(huán)；Y為0-3個N原子包括；(a).任選地含有N、O和/或S作為額外的雜原子，他們處在不與連接N原子相鄰的位置上；(b).在與連接N原子相鄰的一個或兩個碳原子上連接N、S或O原子；X-表示陰離子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、鹵素、富馬酸或其它有機酸根；R為含C1-C6的直鏈或支鏈烷基、C1-C4的烷基或芳氧基、芳基、取代芳基，較好的R為C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基，優(yōu)選乙基或丁基；C1-C4芳氧基一般為苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基，較好的為苯甲氧基、苯乙氧基，優(yōu)選苯乙氧基；芳基、取代芳基可以是苯基、氯苯、苯酚、苯胺基等，優(yōu)選為苯基、苯酚或氯苯；X-表示陰離子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、鹵素、富馬酸或其它有機酸根；一般表示為氯離子、三氟乙酸根、溴離子、甲苯磺酸根、磷酸根、富馬酸，較好為氯離子、三氟乙酸根、溴離子、磷酸根，甲苯磺酸根、富馬酸，優(yōu)選為氯離子、溴離子、甲苯磺酸根、富馬酸。
表示以下一組化合物； 權利要求1中所述的具有抗腫瘤活性的雙酰氨基雜環(huán)類衍生物，包括對丁酰氨基-α-(3-苯甲酰氨基吡唑)-苯乙酮富馬酸鹽；鄰-對羥苯甲酰氨基-α-(2-苯甲酰氨基嘧啶)-苯乙酮鹽酸鹽；4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨砒啶基)-苯乙酮氫溴酸鹽；4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨砒啶基)-苯乙酮富馬酸鹽；4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨砒啶基)-苯乙酮苯甲磺酸鹽。
一類雙酰胺基雜環(huán)類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1).在有機溶劑的堿性條件化合物(II)和(V)分別與化合物(III)反應制得化合物(IV)和化合物(VI)；
(2).化合物(IV)與鹵素反應得化合物(VII)； (3).化合物(VI)與化合物(VII)以一定比例混合制得目標化合物(I)； 其中 X-、R具有同權利要求1的定義；X表示為鹵素。
本發(fā)明制備目標化合物(I)的方法中的起始原料氨基取代苯乙酮，氨基可以在鄰、間、對位，優(yōu)選鄰或?qū)ξ话被揭彝?；氨基取代雜環(huán)包括嘧啶、噻唑、吡唑、砒啶、喹啉、苯并嘧啶、嘌呤，優(yōu)選嘧啶、吡唑、砒啶、苯并嘧啶，更優(yōu)選吡唑、砒啶、苯并嘧啶。在化合物II和V與化合物III反應制得化合物IV和化合物VI的反應中，所用的有機溶劑一般為惰性有機溶劑如苯、氯仿、砒啶、甲苯、二氯甲烷，優(yōu)選氯仿、砒啶、二氯甲烷；所用的堿，如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、氨水、C1-C4烷烴取代的仲胺或叔胺，如三乙胺、叔丁胺等，優(yōu)選氨水、碳酸鈉、三乙胺、叔丁胺，更優(yōu)選碳酸鈉、三乙胺；對每摩爾化合物(III)而言，堿的用量通常在0.50-10.0摩爾，優(yōu)選1.0-5.0摩爾，更優(yōu)選為1.0-3.0；化合物(III)與化合物(II)或化合物(V)反應的摩爾比為1∶1-5摩爾，優(yōu)選1∶1-3摩爾?；衔?IV)與鹵素反應制得化合物(VII)所用鹵素包括氯氣、液溴、碘，優(yōu)選液溴；化合物(IV)與液溴摩爾比為1∶1-8，優(yōu)選1∶1-3摩爾。化合物(VI)與化合物(VII)以1∶1-5摩爾溶于惰性有機溶劑如苯、氯仿、砒啶、甲苯或二氯甲烷中，反應溫度通常在0-80℃優(yōu)選20-50℃，反應時間通常在1-48小時，優(yōu)選5-30小時，更優(yōu)選為10-24小時；反應完成后產(chǎn)物析出，過濾收集，并用乙醇或乙酸乙酯精制，得到高收率、高純度的目標化合物(I)。
在此，為了表明目標化合物(I)的實用性，下面給出本發(fā)明典型實施例14，(4-苯甲酰胺基-α-(3-苯甲酰胺砒啶基)-苯乙酮氫溴酸鹽)的藥理實驗數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物在慢性粒細胞白血病敏感細胞(K562)和急性髓性白血病敏感細胞(HL60)的移植瘤模型中，以溶劑為對照，初步觀察了雙酰胺基雜環(huán)類衍生物的體內(nèi)療效，典型代表如實施例12、13、14、15、16化合物，特別以實施例14加以實驗，結果表明給藥后實驗周期內(nèi)，實施例14按50mg/kg和42mg/kg腹腔注射，K562的最大抑制率分別為87.25％和65.46％，實施例14無其它毒副反應出現(xiàn)，這說明依據(jù)所用的給藥方案，實施例14的劑量還可適當增大，以取得更好的療效。在觀察實施例14對腫瘤作用的同時，也密切注意實施例14是否能夠增加抗腫瘤治療的毒性，利用治療后裸鼠體重變化間接的反映藥物治療的毒性作用，結果顯示未治療對照組和高、低劑量組小鼠的體重呈逐漸增長的趨勢，治療組與溶劑對照組相比沒有顯著性差異。從以上的結果可以看出實施例14具有高效、低毒的抗腫瘤作用。同時本發(fā)明的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物在治療某些惡性細胞如神經(jīng)母細胞瘤、白血病及黑色素瘤等癌癥中，具有誘導分化癌細胞轉(zhuǎn)成正常細胞或近似正常細胞的功能。
一.血紅蛋白(Hb)含量測定原理未成熟的紅細胞不能合成血紅蛋白，只有成熟的紅細胞才有血紅蛋白。人髓樣紅白血病K562細胞中血紅蛋白含量甚少，經(jīng)化合物誘導分化后Hb含量可升高。
實驗方法1取K562細胞5×105/ml，接種到6孔板中，加入2μg/ml(IC10)或6μg/ml(IC30)的實施例14，對照加入相應溶劑，于37℃，5％CO2孵育72小時后，磷酸緩沖液(PBS)洗細胞2次，用100μL PBS重新懸浮細胞，加入40孔板，每孔加入抗體血型糖蛋白抗體(CD235ab)10μL，混勻，空白對照只加藻紅蛋白(PE)，室溫下避光孵育，PBS洗1次，流式細胞儀檢測PE熒光強度。結果如圖1所示。
二.體內(nèi)初步研究利用經(jīng)FISH檢測費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病敏感細胞(K562)建立裸鼠移植瘤模型，用以在體內(nèi)評價化合物抗腫瘤作用。
(1)裸鼠移植瘤單側模型的建立Balb/c nu/nu裸鼠，雌性，周齡4-6周，體重16-20g，經(jīng)137銫400RAD照射，第三天于右前肢根部背側皮下接種K562敏感細胞，每只小鼠接種細胞數(shù)為1×107細胞/0.2ml，第五天將動物隨機分組，每組3只裸鼠。
(2)體內(nèi)抗耐藥腫瘤活性試驗①分組和劑量設置實驗分陰性對照組和治療組，陰性對照組給予相應的溶劑，治療組中實施例14設高劑量(50mg/Kg)和低劑量(42mg/Kg)兩組。
②給藥方法隨機分組當日(即移植瘤接種后第3天)開始給藥，間隔3天用藥一次，連續(xù)5次，腹腔注射(i.p.)。
③評價標準裸小鼠移植瘤模型使用游標卡尺測量腫瘤直徑，動態(tài)觀察藥物的抗腫瘤效應，腫瘤直徑的測量每三天一次，腫瘤體積的計算公式為V＝1/2×a×b2a和b分別為腫瘤的長徑和短徑每次測量的相對腫瘤體積比(Relative tumor volume，RTV)計算公式為RTV＝Vt/V0V0為分組治療開始時測量的體積，Vt為每一次測量時的體積抗腫瘤活性評價指標為腫瘤抑制率(IR％)，采用下面公式計算IR％＝(1-TRTV/CRTV)×100％TRTV為治療組RTV，CRTV為對照組RTV④毒性評估每次測量時稱鼠重，計算相對體重比(Relative Body Weight，RBW)以評估藥物的毒性反應。
RBW＝Wt/W0Wt為測試時體重，W0為試驗開始時體重實驗結果實施例14對“費城染色體”陽性的K562腫瘤細胞增殖的影響生長抑制實驗結果表明，體外細胞篩選的實施例14的IC50值為24.03μM，實施例14對BCR-ABL蛋白表達和活性的影響選取了在細胞篩選中活性高的實施例14，用Western blot方法檢測化合物對BCR-ABL蛋白表達的影響；用免疫共沉淀方法檢測實施例14對BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶磷酸化活性的影響。如圖2所示實施例14在小于200μM以內(nèi)，對BCR-ABL蛋白表達無影響；而對BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶磷酸化都有顯著的抑制活性，隨著化合物劑量的增加，酪氨酸激酶磷酸化的程度明顯降低，從圖上看呈現(xiàn)劑量依賴性。
三.體內(nèi)預實驗以相對腫瘤體積(RTV)為指標的腫瘤生長曲線顯示給藥后實驗周期內(nèi)(18天)，實施例14高劑量組(50mg/kg，ip×5)在體內(nèi)對K562有明顯的抑制作用，抑制率為87.25％，與溶劑對照組相比有顯著性差異(P＜0.05)；低劑量組(42mg/kg，ip×5)在體內(nèi)對K562的抑制率為65.46％，與溶劑對照組相比有顯著性差異(P＜0.05)。這與體外實驗結果一致，再次證實了實施例14明顯的抗腫瘤作用。如圖3所示在觀察抗腫瘤藥物藥效作用的同時，也必須密切注意化合物是否能夠增加抗腫瘤治療的毒性，治療后裸鼠體重變化能夠間接反映藥物的毒性作用，我們采用相對體重比衡量不同治療組間裸鼠體重的變化情況。如圖4所示，結果顯示未治療對照組和高、低劑量組小鼠的體重呈逐漸增長的趨勢，與溶劑對照組相比沒有顯著性差異(P＞0.05)。初步結果提示，實施例14具有高效、低毒的作用。
Table 1實施例14對裸鼠K562移植瘤的實驗治療作用K562移植瘤 平均瘤體積RTV動物數(shù) (mm3) 抑瘤率P值*組別 開始 最后 (Day18) (％)*對照組 311.83 202 21.89高劑量聯(lián)合組37.17 18.672.79 87.25 P＜0.05低劑量聯(lián)合組34.67 34.677.56 65.46 P＜0.05*與對照組比較
Table 2實施例14對荷人K562移植瘤裸鼠體重的影響平均體重(g) RBW組別動物數(shù)開始 最后(Day18)P值*對照組 3 15.2 18.31.22高劑量聯(lián)合組3 17.3 19.01.11 P＞0.05低劑量聯(lián)合組3 18.2 20.21.11 P＞0.0

圖1.FACS測定血紅蛋白含量，圖2.實施例14對BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶磷酸化活性的影響，圖3.實施例14對裸鼠K562移植瘤的實驗治療作用，圖4.實施例14對K562移植瘤裸鼠體重的影響具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，但并非限制本發(fā)明。本發(fā)明的起始物質(zhì)和中間體如鄰、間位的氨基苯乙酮、苯甲酰氯、3-氨基砒啶等可以從市場買到或容易地通過相關教科書教導的方法制備。
實施例1對苯甲酰氨基苯乙酮(IV)4-氨基苯乙酮(16.4g，120mmol)和苯甲酰氯(14g，100mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，加入三乙胺(18g，180mmol)，室溫攪拌4小時，反應液用1N鹽酸洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得產(chǎn)物20g，收率83.68％。m.p.126-128℃。
實施例2對丁酰氨基苯乙酮(IV)方法同實施例1只是將苯甲酰氯換成丁酰氯，得量17g收率71％。
實施例3對乙氧苯甲酰氨基苯乙酮方法同實施例1只是將苯甲酰氯換成對乙氧基苯甲酰氯，得量35g收率73％。
實施例4鄰-對羥苯甲酰氨基苯乙酮(IV)2-氨基苯乙酮(1.64g，12mmol)和對羥基苯甲酰氯(1.4g，10mmol)溶于100ml氯仿中，加入三乙胺(1.8g，18mmol)，室溫攪拌4小時，反應液用1N鹽酸洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得產(chǎn)物1.8g，m.p.138-140℃，收率75.3％。
實施例5對氯苯甲酰氨基苯乙酮方法同實施例4只是將對羥基苯甲酰氯換成對氯苯甲酰氯，得量30g收率68％。
實施例63-苯甲酰氨基砒啶(VI)3-氨基砒啶(56.4g，600mmol)和苯甲酰氯(70g，500mmol)溶于1500ml砒啶中，室溫攪拌反應約1小時，反應液用1.0N鹽酸洗，然后用二氯甲烷提取，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得產(chǎn)物86g，收率87％。
實施例72-苯甲酰氨基吡唑(VI)方法同實施例6只是將3-氨基砒啶換成3-氨基吡唑，得量70.2g，收率78.5％。
實施例82-苯甲酰氨基苯并嘧啶(VI)方法同實施例6只是將3-氨基砒啶換成2-氨基苯并嘧啶，得量90g，收率84％。
實施例9對苯甲酰氨基苯溴代乙酮(VII)將對苯甲酰氨基苯乙酮(33g，138mmol)溶于1000ml氯仿中，加入溴液(22g，138mmol)，室溫攪拌3小時，反應液水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑得產(chǎn)物41g，收率93.18％。
實施例10
對丁酰氨基溴代苯乙酮(VII)方法同實施例9只是將對苯甲酰氨基苯乙酮，換成對丁酰氨基苯乙酮，得量38g，收率85％。
實施例11鄰-對羥苯甲酰氨基氯代苯乙酮(VII)將鄰-對羥基-苯甲酰氨基苯乙酮，(400g，1.67mol)溶于1500ml氯仿中，通入氯氣(122g，1.67mol)，室溫攪拌3小時，反應液水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑得產(chǎn)物410g，收率80.18％。
實施例12對丁酰氨基-α-(3-苯甲酰氨基吡唑)-苯乙酮氫溴酸鹽(I)將3-苯甲酰氨基吡唑150g，470mmol和對丁酰氨基溴代苯乙酮(100g，470mmol)溶于2500ml甲笨中，室溫放置一天，有白色結晶析出，過濾得產(chǎn)物100g，將所得粗品用1000ml乙酸乙酯精制，得到85g目標化合物，m.p.247-249℃，收率73.2％。
實施例13鄰-對羥苯甲酰氨基-α-(2-苯甲酰氨基嘧啶)-苯乙酮鹽酸鹽(I)將2-苯甲酰氨基嘧啶(150g，470mmol)和鄰-對羥苯甲酰氨基氯代苯乙酮(VII)(120g，470mmol)溶于2500ml氯仿中，50-55℃反應24小時，有白色結晶析出，過濾得產(chǎn)物180g，將所得粗品用95％乙醇精制，得到130g目標化合物，m.p.274-276℃，收率70.5％。
實施例144-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨砒啶基)-苯乙酮氫溴酸鹽(I)將對苯甲酰氨基苯溴代乙酮(50g，157mmol)和3-苯甲酰氨基砒啶31g，(157mmol)溶于1000ml苯中，室溫放置一天，有白色結晶析出，過濾得產(chǎn)物80g，將所得粗品用95％乙醇精制，得到60g目標化合物，收率87.71％，m.p.255-258℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(二甲基亞砜)9.25(單峰，1H吡啶鎓2-H)、8.90(多重峰，1H，吡啶鎓6-H)，9.05(多重峰，1H，吡啶鎓4-H)，8.51(多重峰，1H，吡啶鎓5-H)7.95(多重峰，4H，苯甲酰胺鄰位-H)，7.85(多重峰，2H，苯乙酮鄰位-H)，7.76(多重峰，2H，苯乙酮間位-H)，7.50(多重峰，2H，苯甲酰胺對位-H)，7.45(多重峰，4H，苯甲酰胺間位-H)，2.61(苯乙酮CH2)C13-NMRδ(二甲基亞砜)196.5，165.3，142.8，142.6，133.1，131.8，128.6，128.5，127.2，120.2，62.8。
實施例154-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨砒啶基)-苯乙酮富馬酸鹽(I)將實施例14所得產(chǎn)物60g，加入到30％的氫氧化鈉水溶液中(500ml)游離，隨后加入15g富馬酸得到實施例14的富馬酸鹽。
實施例16參照實施例15，以實施例14所得產(chǎn)物為原料，與對甲苯磺酸反應，同法制備實施例14的對甲苯磺酸鹽。
一類由含有雙酰氨基雜環(huán)類衍生物所形成的藥物組合物，它包含權利要求1-7的有效量的藥物及藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
本發(fā)明的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物能以其本身安全的口服或非口服給藥，或者以和藥學上可接受的載體、賦形劑及其它添加劑形成的化合物(如片劑、緩釋制劑、膠囊劑、注射劑、溶液劑)安全的口服或非口服給藥。當口服給藥時，組合物可配制成片劑、糖衣劑或膠囊。為制備口服組合物可采用乳糖或淀粉做載體，明膠，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等是合適的結合劑或成顆劑。作為崩解劑可選用淀粉或微晶纖維素，常以滑石粉，膠體硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為合適的抗粘合劑和潤滑劑。例如，可通過壓制濕顆粒來制備片劑。活性成分與載體以及選擇性的與一份崩解添加劑組成混合物，該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設備中進行顆?；?，干燥顆粒隨后加入其它的崩解劑，潤滑劑和抗粘劑將此混合物壓片。
本發(fā)明的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物不易溶于水，為增加溶解性可將雜環(huán)類衍生物游離后制成藥學上可接受的有機酸，較好的為甲苯磺酸，富馬酸等以有利于以注射劑形式給藥，雖然劑量依治療對象、給藥方式、癥狀及其它因素而改變，但當對慢性粒細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病的成人非口服給藥時通常為每劑量約0.1mg/kg-1000mg/kg體重，優(yōu)選約0.1mg/kg-800mg/kg體重，更優(yōu)選的0.5mg/kg-500mg/kg體重，間隔3天用藥一次，連續(xù)5天給藥是有益的。當非腸道給藥時，本發(fā)明的組合物被制成注射溶液，制備此類注射液時，將活性成分溶于無菌蒸餾水中或各種藥用有機溶劑中，也可加入助溶劑如山梨糖醇單月桂酸酯、單硬脂酸酯或單油酸酯等等，注射液還可含有各種常用的添加劑、防腐劑等。在灌裝安瓶前，需將含本發(fā)明組合物的注射液過濾，灌裝后進行滅菌。
為了更充分的解釋本發(fā)明的實施，提供下述制劑實施例。這些實施例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。制劑可以采用本發(fā)明中的任意一個化合物的活性成分。
制劑1每片含10mg活性成分的片劑制備如下用量/片重量濃度(％)實施例11 10mg10.0微晶纖維素 35mg35.0淀粉 45mg45.0聚乙烯吡咯烷酮 4mg 4.0羧甲基淀粉鈉鹽 4.5mg 4.5硬脂酸鎂 0.5mg 0.5滑石粉 1mg 1.0總計 100 100.0將活性成分，淀粉和纖維素過篩，并充分混合，將聚乙烯吡咯烷酮溶液與上述的粉混合，過篩，制得濕顆粒于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
制劑2注射液的制備實施例12400mg山梨糖醇單月桂酸酯 100mg檸檬酸 700mg單油酸酯90mg蒸餾水 300ml使pH值為7.0-7.5過濾濾液濃度為3毫克/毫升，按每安瓶2毫升分裝，120℃高溫消毒30分鐘即得肌肉注射液。
制劑3每囊含100mg活性成分的膠囊的制備如下用量/囊 重量濃度(％)實施例13 100mg 30.0聚氧乙烯脫水山梨 0.05mg 0.02糖醇單油酸酯淀粉 250mg 69.98總計 350.05mg 100.00
權利要求
1.一種具有抗腫瘤活性的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物其通式如下 其中 表示一個五員或六員N雜環(huán)或含N等多種雜原子的雜環(huán)或苯并雜環(huán)；Y為0-3個N原子包括(a).任選地含有N、O和/或S作為額外的雜原子，他們處在不與連接N原子相鄰的位置上；(b).在與連接N原子相鄰的一個或兩個碳原子上連接N、S或O原子；X-表示陰離子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、鹵素、富馬酸或其它有機酸根；R為含C1-C6的直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷基或芳氧基、芳基、取代芳基。
2.根據(jù)權利要求1所述的衍生物其特征在于R為C1-C4烷基、C1-C4芳氧基、苯基、苯酚、氯苯；X-表示為氯離子、溴離子、甲苯磺酸根、磷酸根、富馬酸。
3.根據(jù)權利要求1所述的衍生物其特征在于所述的 表示以下一組化合物；
4.根據(jù)權利要求1所述的衍生物，化學名稱為對-丁酰氨基-α-(3-苯甲酰氨基吡唑)-苯乙酮富馬酸鹽。
5.根據(jù)權利要求1所述的衍生物，化學名稱為鄰-對羥苯甲酰胺基-α-(2-苯甲酰氨基嘧啶)-苯乙酮鹽酸鹽。
6.根據(jù)權利要求1所述的衍生物，化學名稱為4-苯甲酰氨基-α-(3-苯甲酰氨砒啶基)-苯乙酮氫溴酸鹽。
7.權利要求1所述一類雙酰氨基雜環(huán)類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1).在有機溶劑的堿性條件化合物(II)和(V)分別與化合物(III)反應制得化合物(IV)和化合物(VI)； (2).化合物(IV)與鹵素反應得化合物(VII)； (3).化合物(VI)與化合物(VII)以一定比例混合制得目標化合物(I)； 其中 、X-、R具有同權利要求1的定義；X表示為鹵素。
8.一類含有雙酰氨基雜環(huán)類衍生物所形成的藥物組合物，它包含權利要求1-7的有效量的藥物及藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
9.一類雙酰氨基雜環(huán)類衍生物在制備治療慢性粒細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病藥物中的應用。
10.一類雙酰氨基雜環(huán)類衍生物在制備治療急性髓性白血病、神經(jīng)母細胞瘤以及誘導分化癌細胞，提高患者血紅蛋白含量中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的一類具有抗腫瘤活性的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物及其制備方法和用途。式中各基團的定義及制備方法詳細描述見說明書。通式(I)化合物顯示出明顯的抑制腫瘤細胞的作用，同時具有高效、低毒的特點，因此有望用來治療慢性粒細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病、人髓樣紅白血病等多種惡性腫瘤，同時本發(fā)明的雙酰胺基雜環(huán)類衍生物在制備治療某些實驗性惡性腫瘤，如神經(jīng)母細胞瘤、白血病及黑色素瘤等癌癥中，具有誘導分化癌細胞轉(zhuǎn)成正常細胞或近似正常的細胞的功能。
文檔編號C07D213/00GK1597668SQ0314429
公開日2005年3月23日 申請日期2003年9月18日 優(yōu)先權日2003年9月18日
發(fā)明者楊純正, 彭暉, 齊靜, 黃牛, 王建祥, 謝平, 王彩云, 周圓 申請人:中國醫(yī)學科學院血液學研究所