專利名稱：3-烷氧基-2-甲基苯甲酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過在堿金屬氫氧化物存在下加熱取代的萘化合物并隨后進(jìn)行烷基化來制備3-烷氧基-2-甲基苯甲酸的改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
3-烷氧基-2-甲基苯甲酸，例如3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，是制備藥物和農(nóng)用化學(xué)品如殺蟲劑的有價(jià)值的中間體(參見，例如US-A5,484,926和EP-A 639 559)。
根據(jù)Dean等人(J.Chem.Soc.，1961，2773)，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸可以這樣制備將3-氨基萘-1，5-二磺酸氫鈉與二重量當(dāng)量的氫氧化鈉和水在氮?dú)鈮毫?0巴下加熱至275-280℃，在反應(yīng)混合物冷卻后，經(jīng)過濾并酸化初步獲得3-羥基-2-甲基苯甲酸，接下來將其與硫酸二甲酯反應(yīng)，反應(yīng)方式未詳細(xì)描述。
然而，該方法的缺點(diǎn)是要使用大量的堿，其結(jié)果是在加工過程中存在大量的廢鹽。作為中間產(chǎn)物得到的3-羥基-2-甲基苯甲酸也不得不在進(jìn)一步反應(yīng)前先進(jìn)行分離。
因此，需要研發(fā)一種高效率的方法，該方法能夠以方便的方式制備3-烷氧基-2-甲基苯甲酸。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)制備式(I)化合物的方法 其中R1是C1-C14烷基，C7-C20芳基烷基，C13-C20二芳基烷基或式(IIa)或(IIb)的基團(tuán)A-OR2(IIa)
A-NR3R4(IIb)其中A在每種情況下是C1-C4亞烷基，R2還有R3和R4分別獨(dú)立地為甲基，乙基和異丙基。
該方法特征在于a)式(III)的化合物在水存在下與堿金屬氫氧化物和任選的堿土金屬氫氧化物反應(yīng)， 其中R5，R6和R7分別獨(dú)立地為氫，羥基，氨基或SO3M，其中M是氫，銨，堿金屬或半當(dāng)量的堿土金屬，和b)將反應(yīng)混合物(得自步驟a)，-任選在加入水之后和-任選在除去不溶組分之后和-任選在分離了不需要的可溶組分之后部分中和，并C)將得自步驟b)的反應(yīng)混合物與式(IVa)，(IVb)或(IVc)的化合物反應(yīng)R1-X (IVa)R1-OSO2-R8(IVb)R1-OSO2-OR1(IVc)其中R1如上所定義且X是氯，溴或碘和R8是C1-C4烷基，C1-C4全氟烷基，苯基或P-甲苯磺酰基，和d)酸化得自步驟c)的反應(yīng)混合物。
本文中，每個(gè)烷基和亞烷基分別獨(dú)立地為直鏈，環(huán)狀，支化或未支化的烷基和亞烷基。這同樣適用于芳烷基的亞烷基部分。
在所有情況下，C1-C14烷基優(yōu)選是例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，環(huán)己基，正己基，正庚基，正辛基，異辛基，正癸基和正十二烷基。
在所有情況下，C1-C4亞烷基優(yōu)選是例如亞甲基，1，1-亞乙基，1，2-亞乙基，1，1-亞丙基，1，2-亞丙基，1，3-亞丙基，1，1-亞丁基，1，2-亞丁基，2，3-亞丁基和1，4-亞丁基。
本文中，芳基烷基例如且優(yōu)選為被6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基取代的如以上所定義的烷基，所述碳環(huán)芳基特別是指苯基或萘基，且其自身亦可被至多5個(gè)取代基/環(huán)所取代，這些取代基選自甲基，乙基，氟，氯，溴和C1-C4氟代烷基，其中的氟代烷基是被氟單取代、多取代或完全取代的如上所定義的烷基。優(yōu)選的C1-C4氟代烷基是三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氟乙基和九氟丁基。這同樣適用于二芳基烷基的芳基部分。
在步驟a)中特別優(yōu)選使用3-氨基-1，5-萘二磺酸及其單-或二堿金屬鹽，還有1，3，5-萘三磺酸及其單-，二-，或三堿金屬鹽。也可以使用這些化合物的混合物。
非常特別優(yōu)選使用1，3，5-萘磺酸的三堿金屬鹽，例如1，3，5-萘三磺酸三鈉和1，3，5-萘三磺酸三鉀，甚至更優(yōu)選1，3，5-萘三磺酸三鈉。
一些式(II)的化合物可以以水合物的形式出現(xiàn)，這一點(diǎn)雖未特別提及，但應(yīng)包含在本發(fā)明之內(nèi)。
式(II)的化合物或可商購(gòu)或可通過文獻(xiàn)上的方法制備。
在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述萘1，3，5-三磺酸或其單-，二-或三堿金屬鹽用這樣的方法制備i)使萘與發(fā)煙硫酸反應(yīng)得到萘-1，3，5-三磺酸并ii)將得自步驟i)的萘-1，3，5-三磺酸任選地轉(zhuǎn)變?yōu)閱?，二-或三堿金屬鹽。
在這一點(diǎn)上，應(yīng)該指出任何所需特征和特定的優(yōu)選領(lǐng)域的組合同樣包含在本發(fā)明內(nèi)。
步驟i)可以通過使萘和發(fā)煙硫酸反應(yīng)而方便地實(shí)現(xiàn)。
可能的步驟的實(shí)例是先將發(fā)煙硫酸進(jìn)料再加入萘，或先將濃硫酸和萘進(jìn)料再加入發(fā)煙硫酸，或先將濃硫酸進(jìn)料再加入萘和發(fā)煙硫酸。
步驟i)優(yōu)選的步驟是先將濃硫酸進(jìn)料再加入萘和發(fā)煙硫酸。
本文中，濃硫酸是例如含有90-100wt％H2SO4的硫酸。本文中，發(fā)煙硫酸是基于純H2SO4計(jì)，含量超過100wt％的硫酸。本文中，發(fā)煙硫酸的另一個(gè)常用術(shù)語是oleum(發(fā)煙硫酸)。
一般，商購(gòu)發(fā)煙硫酸中的游離SO3含量是特定的，并例如為30或65wt％。
優(yōu)選在步驟a)中使用這樣量的發(fā)煙硫酸，使游離SO3與萘的摩爾比為1.5∶1-10∶1，優(yōu)選為2∶1-5∶1并更優(yōu)選為2.5∶1-4∶1。
加料過程的溫度可以是例如-20-70℃，優(yōu)選為20-55℃。
加料的時(shí)間可以是例如10分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選為2-24小時(shí)。
隨后，可任選對(duì)所得到的反應(yīng)混合物加熱。溫度可以為例如55-150℃，優(yōu)選80-100℃。
可通過例如加入水從得到的反應(yīng)混合物中回收萘-1，3，5-三磺酸。
根據(jù)步驟ii)，可以從經(jīng)分離的萘-1，3，5-三磺酸或直接從得自步驟i)的反應(yīng)混合物來制備萘-1，3，5-三磺酸的堿金屬或堿土金屬鹽。優(yōu)選從得自步驟i)的混合物來制備萘-1，3，5-三磺酸的堿金屬或堿土金屬鹽。
步驟ii)可以以例如這樣的方式來實(shí)現(xiàn)稀釋得自步驟i)的反應(yīng)混合物，例如通過倒入水中或倒在冰上，隨后將其與堿金屬的氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽或其水溶液反應(yīng)。
優(yōu)選使用堿金屬的氫氧化物，特別是氫氧化鈉和氫氧化鉀或它們的水溶液。
特別優(yōu)選與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)。
溶液中堿金屬的氫氧化物的含量可以是，例如2-75wt％，優(yōu)選25-60wt％。
步驟ii)的反應(yīng)溫度可以是，例如0-100℃，優(yōu)選80-100℃。
堿金屬氫氧化物的用量可以是，例如2-10倍，基于在步驟i)中所用的萘的摩爾比計(jì)，優(yōu)選2.8-3.5倍。
在以本身為已知的方式加工之后，其可以通過例如過濾并任選洗滌和干燥沉淀的固體來實(shí)現(xiàn)，獲得了萘-1，3，5-三磺酸的堿金屬鹽，可將其貯存或優(yōu)選進(jìn)一步用于反應(yīng)。
任選地，在步驟ii)中獲得的萘-1，3，5-三磺酸的堿金屬鹽可以例如通過重結(jié)晶來進(jìn)一步純化，盡管對(duì)于在本發(fā)明方法的步驟a)中使用而言這并不必要。
在本發(fā)明方法的步驟a)中，式(II)的化合物在存在水的條件下與堿金屬的氫氧化物和任選的堿土金屬的氫氧化物反應(yīng)。
所用的堿金屬氫氧化物可以是，例如并優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物，例如呈固態(tài)或水溶液的形式。
步驟a)中堿金屬氫氧化物的量可以例如以這樣的方式來選擇對(duì)式(III)化合物中每個(gè)為氨基或SO3M的R1，使用2-30摩爾，優(yōu)選3-10摩爾，總量至少為2摩爾的堿金屬氫氧化物/摩爾式(II)化合物。當(dāng)M為氫，堿金屬氫氧化物的量最好應(yīng)按摩爾濃度增加。
還可以優(yōu)選加入堿土金屬氫氧化物。合用的堿土金屬氫氧化物的實(shí)例是氫氧化鎂和氫氧化鈣，但優(yōu)選氫氧化鈣。
步驟a)中堿土金屬氫氧化物的量可以以例如這樣的方式來選擇對(duì)于式(III)化合物中每個(gè)為氨基或SO3M的R1而言，使用0.5-20摩爾，優(yōu)選1-20摩爾，更優(yōu)選1.5-7摩爾，但總量至少為1摩爾的堿土金屬氫氧化物/摩爾式(II)化合物。
水與式(III)化合物的摩爾比可以是0.5-200摩爾，優(yōu)選3-50摩爾。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，水與加入的堿金屬氫氧化物和任意堿土金屬氫氧化物之和的比值為1∶1.4-1∶6.0。
反應(yīng)中的壓力可以是，例如1-200巴，優(yōu)選1-100巴并最優(yōu)選將反應(yīng)混合物在封閉容器中從環(huán)境溫度加熱至反應(yīng)溫度所得到的壓力。
有用的封閉容器的例子是高壓釜，其可由例如鎳，鎳基合金，銀或其它耐堿材料制成。
反應(yīng)溫度可以是，例如240-350℃，優(yōu)選270-320℃。
反應(yīng)時(shí)間可以是，例如2-25小時(shí)，優(yōu)選3-8小時(shí)。
在本發(fā)明方法的步驟b)中，將得自步驟a)中的反應(yīng)混合物至少部分地用酸中和，任選在加入水之后并任選在除去不溶組分和任選在除去不需要的可溶組分之后。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)混合物冷卻后任選地加入水，這可以通過例如將反應(yīng)混合物倒入水中或倒在冰上來完成。
還優(yōu)選除去不溶組分。這可以例如并優(yōu)選通過過濾，離心，沉降、潷析來完成，任選在助劑的存在下?？赡艿闹鷦┑膶?shí)例包括硅藻土，例如Celite，活性碳，例如Norite，漂白土，蒙脫土或骨炭。優(yōu)選過濾，特別優(yōu)選在助劑存在下過濾，優(yōu)選用活性碳。
同樣優(yōu)選除去不需要的可溶組分。不需要的可溶組分是，例如有色的有機(jī)副產(chǎn)物。除去不需要的可溶組分例如可以在部分中和之前或之后進(jìn)行?？赡芊椒ǖ睦邮怯糜袡C(jī)溶劑萃取，合用的有機(jī)溶劑的例子是酯化合物如乙酸乙酯和乙酸丁酯；脂肪族或芳族的、任選鹵代的烴化合物，例如汽油，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，異丙苯，石油醚，己烷，庚烷，辛烷，異辛烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳；醚化合物如二乙基醚，甲基叔丁基醚或二異丙基醚；酮化合物如2-丁酮或甲基異丁基酮或這些溶劑的混合物。
例如，還可以采用適當(dāng)?shù)奈談┓乐狗磻?yīng)混合物變色。合用的吸收劑的例子包括硅膠，氧化鋁，纖維素或活性碳。
部分中和優(yōu)選通過將pH設(shè)置在8-13，優(yōu)選設(shè)置在9.5-11.5來實(shí)現(xiàn)。所述pH為25℃下的值。就部分中和而言，優(yōu)選使用酸或在水中的pKa為5或更低的酸式鹽。就部分中和而言，優(yōu)選使用硫酸，鹽酸，磷酸，硝酸和氫溴酸，特別優(yōu)選使用硫酸和鹽酸，并非常特別優(yōu)選使用硫酸。
在一個(gè)非常特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟b)以這樣的方式實(shí)施先用水稀釋得自步驟a)的反應(yīng)混合物，除去不溶物，調(diào)pH值至8-13并除去不需要的可溶組分。
在步驟c)中，將得自步驟b)的反應(yīng)混合物與式(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物反應(yīng)。
在式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物中，R1優(yōu)選為甲基，乙基，異丙基或苯基，特別優(yōu)選甲基。
優(yōu)選的式(IVa)化合物為甲基氯和甲基碘，優(yōu)選的式(IVb)化合物為甲磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸甲酯，優(yōu)選的式(IVc)化合物，作為本發(fā)明的方法最優(yōu)選的為硫酸二甲酯。
式(IVa)，(IVb)，(IVc)化合物的量，例如并優(yōu)選為以這樣的方式來選擇使其相對(duì)于起始使用的式(III)化合物的摩爾比為1∶1-10∶1，優(yōu)選為2∶1-7∶1。
步驟c)的反應(yīng)溫度為例如0-120℃，優(yōu)選20-100℃。當(dāng)使用在室溫下為氣態(tài)的式(IVa)，(IVb)和(IVc)化合物，特別是甲基氯時(shí)，反應(yīng)最好在加壓下進(jìn)行。
環(huán)境壓力不是優(yōu)選的，盡管反應(yīng)壓力并不重要。
步驟c)的反應(yīng)時(shí)間為例如1-25小時(shí)，優(yōu)選2-10小時(shí)。
進(jìn)一步優(yōu)選在反應(yīng)過程中將pH保持在8-13，優(yōu)選9.5-11.5，這可以通過例如加入堿來實(shí)現(xiàn)。
特別有用的堿為堿金屬的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，但優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。所述堿可以以例如固體或水溶液的形式使用。
隨后，在步驟d)中，對(duì)得自步驟c)的反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化。
優(yōu)選酸化至pH為3.5或更低，更優(yōu)選為0-3.5，最優(yōu)選為1-2.5。
有用的酸化劑的例子包括酸或pKa為3.5或更低的酸式鹽，優(yōu)選pKa為0或更低。特別優(yōu)選硫酸或鹽酸。
在步驟d)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，初步只酸化至pH大于3.5并低于8，并如上所述萃取除去不需要的可溶性組分。隨后可進(jìn)行例如，應(yīng)用適當(dāng)?shù)奈談┍苊夥磻?yīng)混合物變色。有用的吸收劑的例子包括硅膠，氧化鋁，纖維素或活性碳。
隨后，進(jìn)一步酸化混合物。
酸化時(shí)的溫度并不重要，但把反應(yīng)混合物加熱至沸騰以趕走不溶的氣體或分解任何存在的亞硫酸鹽可能是有利的。酸化作用將式(I)化合物的鹽質(zhì)子化并至少部分地把它們轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的游離酸。
在步驟d)中優(yōu)選使用在水中pKa值為3或更低的酸，特別優(yōu)選鹽酸或硫酸，甚至更優(yōu)選硫酸。
可以從得自步驟d)的反應(yīng)混合物以本身為已知的方式獲得式(I)化合物，例如通過有機(jī)溶劑萃取，過濾，離心或沉降和潷析。
優(yōu)選的萃取用溶劑的例子為酯化合物如乙酸乙酯和乙酸丁酯；脂肪族或芳族、任選鹵化的烴，如汽油，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，異丙苯，石油醚，己烷，庚烷，辛烷，異辛烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；醚化合物如二乙基醚，甲基叔丁基醚或二異丙基醚；酮化合物如2-丁酮或甲基異丁酮或這些溶劑的混合物。
在以本身為已知的方式萃取后，例如通過蒸發(fā)掉溶劑可以獲得式(I)化合物。
當(dāng)通過過濾，離心或沉降和潷析來移去式(I)化合物時(shí)，可在例如并優(yōu)選為0-70℃，更優(yōu)選20-55℃下進(jìn)行。
為進(jìn)一步純化，式(I)化合物可任選地進(jìn)行重結(jié)晶或再沉淀，盡管這并非必要。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的式(I)化合物，特別是3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，特別適合用于制備藥物和農(nóng)用化學(xué)品的方法中，例如作物保護(hù)劑和殺蟲劑，或它們的中間體，特別是酰氯，酰溴，酰肼，酯類，例如3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯或溴，3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)在于可高效率地制備式(I)的化合物，這使得制備可以高產(chǎn)率地進(jìn)行而無需花費(fèi)大和不方便的中間產(chǎn)物分離步驟。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例實(shí)施例1在鎳質(zhì)高壓釜中，將300.0克1，3，5-萘三磺酸三鈉(70.9％，按游離酸計(jì))攪拌加入到232.0克氫氧化鈉水溶液(45％)和194.0克氫氧化鈉的混合物中，其方式使得可獲得易于攪拌的糊狀懸浮體。關(guān)閉高壓釜并在不攪拌下加熱至190℃，將混合物在這個(gè)溫度下加熱30分鐘。然后，開動(dòng)攪拌器并加熱混合物至280℃。內(nèi)壓升至18.4巴?；旌衔镌?80℃攪拌6小時(shí)，然后冷卻至90℃。在此溫度下，用泵送入水200.0克并隨后將混合物冷卻至室溫。將這樣獲得的混合物抽濾除去不溶物并用187.3克水洗滌。獲得251.8克棕-白色、精細(xì)粉碎的固體和795.7克深棕色溶液。
實(shí)施例2首先向燒瓶進(jìn)料390.0克實(shí)施例1得到的溶液并用88.4克硫酸(100％)將pH調(diào)至10.3，并將反應(yīng)混合物加熱至40-45℃。然后，在該溫度下，以這樣的方式同時(shí)計(jì)量加入硫酸二甲酯和氫氧化鈉溶液pH保持在10.4-10.6。在2小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入總量為147.5克的硫酸二甲酯和85.8克的氫氧化鈉溶液(30％)。然后，在此溫度下持續(xù)攪拌1小時(shí)。攪拌時(shí)間結(jié)束后，計(jì)量加入氫氧化鈉溶液將pH升至11并將混合物加熱至90℃。在此溫度下持續(xù)攪拌2小時(shí)，并且再計(jì)量加入氫氧化鈉溶液(30％)是必要的。反應(yīng)溶液冷卻至70℃。加入20.0克Acticarbon F活性碳并計(jì)量加入32.9克硫酸(100％)將pH設(shè)置在6.5。混合物加熱至回流，將反應(yīng)溶液澄清并用550.0克水洗滌。將澄清的反應(yīng)溶液返回至反應(yīng)器中，加熱至90℃并通過計(jì)量加入18.9克硫酸(100％)將pH設(shè)置在3。將混合物在90℃下加熱1小時(shí)。然后用41.6克硫酸(100％)將pH設(shè)置在3。將混合物在90℃下加熱1小時(shí)。然后用41.6克硫酸(100％)將pH設(shè)置在1并在4小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物的溫度冷卻至45℃。產(chǎn)物以白色沉淀形式沉淀出來。抽濾產(chǎn)物并用300.0克水洗滌。將沉淀在真空干燥箱中干燥。獲得1532.9克洗滌液/母液(0.03％甲氧基甲基苯甲酸)和29.3克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(純度95.9％)。這與基于1，3，5-萘三磺酸三鈉計(jì)的理論分離率的60％相對(duì)應(yīng)。
實(shí)施例3在鎳質(zhì)高壓釜中，將300.0克1，3，5-三萘磺酸三鈉(70.9％按游離酸計(jì))攪拌加入到356.0克氫氧化鈉水溶液(45％)和126.0克氫氧化鈉錠劑和127.0克氫氧化鈣的混合物中，其方式使得可獲得易于攪拌的、糊狀懸浮體。關(guān)閉高壓釜并在不攪拌下加熱至190℃，將混合物在這個(gè)溫度下加熱30分鐘。然后，啟動(dòng)攪拌器并將混合物加熱至280℃。內(nèi)壓(自生壓力)升至29.6巴。混合物在反應(yīng)溫度下攪拌15小時(shí)，隨后將混合物冷卻至90℃。在此溫度下，用泵送入200.0克水并隨后將混合物冷卻至室溫。抽濾得到的懸浮體并用695.5克水洗滌。得到299.6克棕-白色、精細(xì)粉碎的固體和1287.5克深棕色溶液。
實(shí)施例4首先向燒瓶進(jìn)料300.0克實(shí)施例3得到的溶液并用50.0克水稀釋。使用42.8克硫酸(100％)將pH調(diào)至10.3，并將反應(yīng)混合物加熱至40-45℃。然后，在40-45℃，以這樣的方式同時(shí)計(jì)量加入硫酸二甲酯和氫氧化鈉溶液pH保持在10.4-10.6。在2小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入總量為65.1克的硫酸二甲酯和45.0克的氫氧化鈉溶液(30％)。然后，在此溫度下持續(xù)攪拌1小時(shí)。持續(xù)攪拌時(shí)間結(jié)束后，計(jì)量加入氫氧化鈉溶液將pH升至11并將混合物加熱至90℃。在此溫度下持續(xù)攪拌2小時(shí)，并且再計(jì)量加入氫氧化鈉溶液(30％)是必要的。反應(yīng)溶液冷卻至70℃。加入3.0克活性碳并計(jì)量加入13.1克硫酸(100％)將pH設(shè)置在7.8?；旌衔锛訜嶂粱亓?，使用活性碳將反應(yīng)溶液澄清并用250克水洗滌。將澄清的反應(yīng)溶液返回至反應(yīng)器中，加熱至90℃并通過計(jì)量加入11.4克硫酸(100％)將pH設(shè)置在4。將混合物在90℃下加熱1小時(shí)。然后用38.4克硫酸(100％)將pH設(shè)置在1并在4小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物的溫度冷卻至45℃。產(chǎn)物以白色沉淀形式沉淀出來。在玻璃抽濾器上抽濾產(chǎn)物并用250克水洗滌。將沉淀在真空干燥箱中干燥。獲得784.7克母液(0.02％甲氧基甲基苯甲酸)，238.0克洗滌液(未檢測(cè)到甲氧基甲基苯甲酸)和16.9克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(純度95.9％)。這與基于1，3，5-萘三磺酸三鈉計(jì)的理論分離率的72.1％相對(duì)應(yīng)。
實(shí)施例5(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯)在一個(gè)裝有平法蘭的容器中，將200.0克3-羥基-2-甲基苯甲酸(純度96.9％)溶解于200.0克水和173.3克氫氧化鈉溶液(W＝30％)的混合物中這樣得到約為5.5的pH。將該澄清溶液加熱至40℃并通過計(jì)量加入氫氧化鈉溶液(W＝30％)將pH設(shè)置在10.5?，F(xiàn)在，在40-45℃下以這樣的方式同時(shí)計(jì)量加入硫酸二甲酯和氫氧化鈉溶液pH保持在10.4-10.6。在2小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入401.5克硫酸二甲酯和147.9克氫氧化鈉溶液(W＝30％)。然后，將混合物在40-45℃下再攪拌2小時(shí)。然后，移去并拋棄水相。用200.0克水洗滌有機(jī)相。除去并拋棄洗滌水。保留了223.56克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的粗品。
為了進(jìn)一步純化，將粗產(chǎn)物用維格羅分餾柱進(jìn)行真空蒸餾。在20毫巴的真空下，蒸餾出5.7克第一流出物和205.5克主要餾分(柱頂溫度145℃，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯，純度98.7％)。
205.0克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯，MMBE純度為98.7％，0.00％的3-羥基-2-甲基苯甲酸，3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，對(duì)應(yīng)于理論值的88.5％(基于3-羥基-2-甲基苯甲酸計(jì))。
實(shí)施例6(3-甲氧基-2-甲基苯甲酸)在一個(gè)裝有平法蘭的容器中，將213.1克3-羥基-2-甲基苯甲酸(純度92.75％)溶解于200.0克水和173.3克氫氧化鈉溶液(W＝30％)的混合物中這樣得到約為5.5的pH。將該澄清溶液加熱至40℃并通過計(jì)量加入氫氧化鈉溶液(W＝30％)將pH設(shè)置在10.5。現(xiàn)在，在40-45℃下以這樣的方式同時(shí)計(jì)量加入硫酸二甲酯和氫氧化鈉溶液pH保持在10.4-10.6。在2小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入401.5克硫酸二甲酯和127.2克氫氧化鈉溶液(W＝30％)。然后，將混合物在40-45℃下再攪拌2小時(shí)。然后，移去并拋棄水相。向有機(jī)相中加入250.0克水并將混合物加熱至90℃。在此溫度下再攪拌混合物2小時(shí)并通過計(jì)量加入氫氧化鈉溶液(W＝30％)將pH保持在10.5-11。有機(jī)相消失并形成溶液。將反應(yīng)溶液冷卻至80℃。
向第二個(gè)裝有平法蘭的容器中進(jìn)料250.0克水并加熱至80℃。在80℃下，同時(shí)以這樣的方式計(jì)量加入第一個(gè)容器中的反應(yīng)混合物和硫酸(W＝100％)pH保持在3.8-4.2。以白色沉淀的形式沉淀出產(chǎn)物。在計(jì)量加入約10％的反應(yīng)溶液后，加熱混合物約1小時(shí)。計(jì)量進(jìn)料結(jié)束時(shí)，用硫酸(W＝100％)調(diào)節(jié)pH至1并在4小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至40℃。抽濾產(chǎn)物并用2×500.0克水洗滌。在真空干燥箱中于60℃下干燥沉淀16小時(shí)。獲得了202.0克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，其MMBA純度為96.6％(0.00％的3-羥基-2-甲基苯甲酸，3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯)，與理論值的90.4％相對(duì)應(yīng)(基于3-羥基-2-甲基苯甲酸計(jì))。
實(shí)施例7(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯)在氮?dú)夥障拢蛞粋€(gè)三口燒瓶中首先進(jìn)料136.0克的亞硫酰氯并加熱至60℃。在1小時(shí)內(nèi)，滴加136.0克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的180℃熔體。隨著氣體(SO2，HCl)的放出反應(yīng)隨即開始。加料結(jié)束后，用1小時(shí)將混合物加熱至回流(80℃)并在此溫度下攪拌直至氣體的放出減退平息(約2小時(shí))。在氮?dú)夥障聦⑷芤豪鋮s至約50℃并用維格羅分餾柱替換回流冷凝器。在大氣壓下(液相高達(dá)170℃)蒸餾出14.0克亞硫酰氯，并在減壓下(10毫巴)使保留的液相分餾。得到的餾出液是139.4克3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(98.8％)。這對(duì)應(yīng)于理論值的94.2％。
實(shí)施例8(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯)在燒瓶中，于氮?dú)夥障聦?1.9克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸懸浮于200.0克干燥的二甲苯中。在室溫下計(jì)量加入119.0克亞硫酰氯。在1小時(shí)內(nèi)將灰色的懸浮體加熱至80℃，反應(yīng)在約30℃隨著氣體(SO2，HCl)的放出而開始，得到約50℃的均質(zhì)溶液。然后，在另外1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)溫度升至135℃。在此溫度下進(jìn)行持續(xù)攪拌直至氣體的放出結(jié)束(1小時(shí))。然后，用帶蒸餾橋(distillation bridge)的小維格羅分餾柱替換回流冷凝器，首先蒸餾出過量的約45.0克亞硫酰氯，然后，在最大底部溫度154℃下，大部分二甲苯(約165克)被蒸出。以質(zhì)量轉(zhuǎn)化計(jì)，剩余的180.0克底沉積物的54.4％由3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯組成。這對(duì)應(yīng)于0.53摩爾或97.8克100％的3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯。在約30℃的溫度下底沉積物為液態(tài)并可直接用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。
實(shí)施例9(3-甲氧基-2-甲基苯甲酸叔丁酰肼)在一個(gè)裝有平法蘭的溶器中，將鹽酸叔丁基肼溶解于230.0克水中。通過計(jì)量加入55.8克氫氧化鈉溶液(W＝30％)將pH設(shè)置在9.2。加入150.0克80/110的特定沸點(diǎn)汽油(沸程為80-110℃)并將混合物冷卻至15℃。現(xiàn)在，在15-20℃以這樣的方式同時(shí)計(jì)量加入在實(shí)施例1中制備的二甲苯基(Xylenic)3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯溶液和氫氧化鈉溶液pH保持在9.0-9.5。在1.5小時(shí)內(nèi)計(jì)量加入180.0克二甲苯基MMBC溶液(W＝30％)和97.3克氫氧化鈉溶液(W＝30％)。泵和加料器用43.0克二甲苯?jīng)_洗并將此二甲苯加入反應(yīng)混合物。計(jì)量加料結(jié)束后，在10-15℃再持續(xù)攪拌1小時(shí)。然后，在45分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至40℃并在此溫度下攪拌2小時(shí)以完成反應(yīng)。
將懸浮體加熱至70℃，固體完全溶解于有機(jī)相中。移去并拋棄水相。用200.0克軟化水洗滌有機(jī)相并同樣將洗滌水丟棄。
向有機(jī)相中加入2.0克活性碳并加熱混合物至80℃并通過濾紙過濾。用43.0克二甲苯洗滌濾餅，合并并進(jìn)一步加工濾液。
在60-80℃將300.0克80/110的特定沸點(diǎn)汽油加入澄清的有機(jī)相中，并在6小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至5℃。在約38-40℃，產(chǎn)物開始沉淀出來。抽濾沉淀的產(chǎn)物并用80/110特定沸點(diǎn)汽油洗滌。在真空干燥箱中于60℃和200毫巴下干燥沉淀20小時(shí)。獲得109.2克3-甲氧基-2-甲基苯甲酸叔丁基酰肼(純度95.4％，在HPLC中可見另外一種組份)。這對(duì)應(yīng)于基于3-甲氧基-2-甲基苯甲酸計(jì)的理論產(chǎn)率的83.2％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法 其中R1是C1-C14烷基，C7-C20芳基烷基，C13-C20二芳基烷基或式(IIa)或(IIb)的基團(tuán)A-OR2(IIa)A-NR3R4(IIb)其中A在每種情況下為C1-C4亞烷基，R2還有R3和R4分別獨(dú)立地是甲基、乙基和異丙基，該方法的特征在于a)式(III)的化合物與堿金屬氫氧化物在水存在下進(jìn)行反應(yīng)， 其中R5，R6和R7分別獨(dú)立地為氫，羥基，氨基或SO3M，其中M是氫，銨，堿金屬或半當(dāng)量的堿土金屬，b)步驟a)中的[空白][空白]C)將得自步驟b)的反應(yīng)混合物與式(IVa)，(IVb)或(IVc)的化合物反應(yīng)R1-X (IVa)R1-OSO2-R8(IVb)R1-OSO2-OR1(IVc)其中R1如上所定義且X是氯，溴或碘和R8是C1-C4烷基，C1-C4全氟烷基，苯基或P-甲苯磺?；蚫)酸化得自步驟c)的反應(yīng)混合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟a)在堿土金屬氫氧化物存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1-2中一或兩項(xiàng)的方法，其特征在于步驟a)在氫氧化鈣存在下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1-3中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟a)中使用了3-氨基-1，5-萘磺酸，其單-或二堿金屬鹽，1，3，5-萘三磺酸或其單-，二-，或三堿金屬鹽。
5.權(quán)利要求1-4中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟a)中使用了1，3，5-萘三磺酸的三堿金屬鹽。
6.權(quán)利要求1-5中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟a)中，氫氧化鈉或氫氧化鉀或它們的混合物用作堿金屬氫氧化物。
7.權(quán)利要求1-6中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟b)中除去了不溶組分。
8.權(quán)利要求1-7中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟b)中，pH調(diào)節(jié)至8-13。
9.權(quán)利要求1-8中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟c)中，使用了甲基氯，甲基碘，甲磺酸甲酯，對(duì)甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯。
10.權(quán)利要求1-9中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟c)中，在反應(yīng)過程中pH保持在8-13。
11.權(quán)利要求1-10中一或多項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟d)中，初步酸化進(jìn)行至pH大于3.5并小于8，并萃取除去不需要的可溶組分。
12.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物在藥物或農(nóng)用化學(xué)品的制備方法中的用途，所述化合物根據(jù)權(quán)利要求1-11中的一或多項(xiàng)的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過在堿金屬氫氧化物存在下加熱取代的萘化合物并隨后進(jìn)行烷基化來制備3－烷氧基－2－甲基苯甲酸的改進(jìn)方法。
文檔編號(hào)C07C67/11GK1468834SQ03141070
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2003年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月13日
發(fā)明者J·舍雷爾, F·米勒－豪克, J 舍雷爾, 豪克 申請(qǐng)人:拜爾公司