專利名稱：酚類化合物的硝化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酚類化合物的硝化方法，所述酚類化合物用于制備鄰硝基苯酚。
借助親電芳香取代的芳族化合物硝化是基本的有機(jī)反應(yīng)，該反應(yīng)已經(jīng)在化學(xué)文獻(xiàn)中得到廣泛描述和綜述(Olah，G.A.等人，NitrationMethods and Mechanisms，VCH，New York，1989，以及Taylor，R.，Electrophilic Aromatic Substitution，J.Wiley & Sons，Chichester，1990)。但是，有些令人驚奇的是，盡管有這么豐富的信息，但大多數(shù)商業(yè)上重要的工業(yè)方法仍然采用需要硝酸和硫酸混合物的“經(jīng)典”技術(shù)。使用這些腐蝕性試劑(通常是過量使用)產(chǎn)生嚴(yán)重的環(huán)境問題，并且“用過”的酸的處理和處置是昂貴的。從化學(xué)角度而言的有關(guān)方面是與過度硝化和形成不需要的氧化副產(chǎn)物相關(guān)的問題，這些副產(chǎn)物通常難以從需要的產(chǎn)物中除去。另外，芳族化合物硝化的另一個(gè)嚴(yán)重問題涉及就鄰∶間∶對(duì)位異構(gòu)體比例而言的產(chǎn)物分布(即區(qū)域選擇性)。在區(qū)域異構(gòu)體可能形成并且通常的情況是對(duì)硝基異構(gòu)體是特別所關(guān)心的商品的方面，期望工業(yè)硝化方法表現(xiàn)出良好的區(qū)域選擇性程度。這種區(qū)域選擇性由空間因子和/或電子和溶劑效應(yīng)確定。舉例來說，含有，如給電子取代基(-烷基、-OH、-O-烷基等)的芳環(huán)的硝化通常得到主要為鄰和對(duì)位硝化產(chǎn)物的混合物，通常有統(tǒng)計(jì)分布。硝化試劑和/或芳環(huán)上的取代基的空間體積趨向于有利于形成對(duì)位產(chǎn)物。在許多情況下，還可以采用載體上的試劑和催化劑來更有利地影響對(duì)位異構(gòu)體的形成(Smith，K.，Solid Supports and Catalysts in Organic Synthesis；EllisHorwoodChichester，1992)。
因此，符合邏輯地，在對(duì)位沒有除氫以外的取代基的芳族酚類(Ar-OH)化合物的硝化存在特別的問題，其中由于給電子羥基的強(qiáng)活化作用而可能形成鄰位和對(duì)位產(chǎn)物(而當(dāng)存在對(duì)位取代基，例如烷基時(shí)，對(duì)位不可能進(jìn)行親電芳香取代，在這些情況下，只獲得鄰位硝化的產(chǎn)物)。使用強(qiáng)酸混合物由于反應(yīng)物的氧化降解而通常產(chǎn)生深色且復(fù)雜的反應(yīng)混合物。苯酚自身的硝化可以在氯化溶劑中使用稀硝酸而在溫和條件下容易地實(shí)現(xiàn)，鄰位∶對(duì)位硝基苯酚異構(gòu)體的比例為1∶2.3，合理的總收率為61％(Vollhardt，K.P.C.和Schore，N.E.，OrganicChemistry，2nded；W.H.Freeman，New York，1994)。在硫酸中使用硝酸鈉的硝化也得到61％的總收率，鄰位∶對(duì)位異構(gòu)體的比例為1.4∶1(Vogel，A.I.，Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry，5thed；J.Wiley & Sons，New York，1989)。最近，苯酚衍生物的三步對(duì)位選擇性硝化被要求保護(hù)(Kanno，H.等人，DE 19723214 A1)，并且已經(jīng)報(bào)道了其它對(duì)位選擇性硝化試劑，包括新的金屬硝酸鹽四氧化二氮絡(luò)合物(Firouzabadi，H.等人，Synth.Commun.，27(19)，3301-3311(1997)；Iranpoor，N.等人，Synth.Commun.，28(15)，2773-2781(1998))、在非水和非質(zhì)子條件下的金屬硝酸鹽(Firouzabadi，H.等人，Iran.J.Chem.，16(2)，48-58(1997))，以及四氧化二氮與18-冠-6的離子絡(luò)合物(Iranpoor，N.等人，Synth.Commun.，29(19)，3295-3302(1999))。
并不意外，更少的用于對(duì)位未取代的酚類化合物的選擇性鄰位硝化的方法得到描述。報(bào)道將在回流的乙酸乙酯中的鑭系元素(III)硝酸鹽用于3-取代的苯酚的選擇性間位定向硝化(Gu，S.等人，Synth.Commun.，27(16)，2793-2797(1997))，但是這些鑭系元素試劑價(jià)格高得驚人，并且反應(yīng)自身放出毒性二氧化氮?dú)怏w煙霧。
幾種酚類化合物的選擇性鄰位定向硝化由于產(chǎn)品的潛在有用性而已經(jīng)受到一些關(guān)注。已經(jīng)描述了用于3-甲氧基苯酚的選擇性鄰位定向硝化的兩步程序，其包括亞硝化，接著氧化得到2-硝基-5-甲氧基苯酚(Maleski，R.J.，Synth.Commun.，23(3)，343-348(1993))，盡管總收率相對(duì)較低，并且在強(qiáng)鄰/對(duì)位定向的甲氧基存在下的這一特定情況下，亞硝化的區(qū)域選擇性無疑得到增強(qiáng)(由于空間原因，相對(duì)于甲氧基而言的對(duì)位在此例中將是有利的)。一步硝化方法當(dāng)然優(yōu)于多步方法。對(duì)于烷基苯的選擇性鄰位定向硝化而描述的所謂“伴侶(chaperon)”效應(yīng)(Strazzoloni，P.等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68(4)，1155-61(1995))并不能直接用于對(duì)氧化敏感的酚類化合物(Strazzoloni，P.等人，J.Org.Chem.，63(4)，952-958(1998))。在稀硝酸存在下使用微乳溶液的苯酚近選擇性鄰位硝化被要求保護(hù)(Chhatre，A.S.等人，J.Colloid Interface Sci.，158(1)，183-187(1993))，但是對(duì)于一般性和大規(guī)模的制備目的，該方法具有明顯的缺點(diǎn)。在乙腈中用四氟硼酸硝鎓和表面活性劑也觀察到非常高的選擇性(Pervez，H.等人，Tetrahedron，44，4555(1988))，但是這些條件和試劑對(duì)于大規(guī)模硝化而言也是不方便的。
有些更有趣的是，使用“claycop”的苯酚硝化，“claycop”本質(zhì)上是粘土擔(dān)載的硝酸銅，報(bào)道其可以得到92％收率的鄰硝基苯酚(Gigante，B.等人，J.Org.Chem.，60，3445-3447(1995))。盡管具有高鄰位選擇性(13∶1，鄰位∶對(duì)位)和高收率，但“claycop”試劑并不容易從商業(yè)來源獲得，并且也是非常昂貴的。該試劑的制備繁瑣，裝載量(毫摩爾試劑/克粘土載體)低，并且只能短時(shí)間且在低溫(～4℃)下貯存。另外，推測(cè)真正的硝化試劑自身實(shí)際上是原位形成的硝酸乙酰酯(CH3CO-ONO2)，它是一種沒有正常分離的已知和潛在的爆炸性化合物。這些硝化反應(yīng)在不確定的誘導(dǎo)期內(nèi)是相當(dāng)放熱的，并且當(dāng)大量使用時(shí)，有時(shí)候激烈地放出紅棕色氣體。當(dāng)使用這些化合物時(shí)，必須施用嚴(yán)格的安全措施，由于它們的危險(xiǎn)性質(zhì)，這些化合物不適用于大規(guī)模制備。后來的出版物描述了使用吸附在硅膠上的?；跛狨サ谋椒酉趸?Rodrigues，J.A.R.等人，Tetrahedron，55，6733-6738(1999))，據(jù)稱其改善硝化試劑的穩(wěn)定性。盡管能獲得幾乎與上述“claycop”程序相同的選擇性和收率，但是它不能避免不方便的、昂貴且危險(xiǎn)的?；跛狨サ闹苽?，并且需要隨后吸附到硅膠上。由于這些物質(zhì)的危險(xiǎn)性質(zhì)，試圖在作者指明的50毫摩爾規(guī)模之上進(jìn)行反應(yīng)將是危險(xiǎn)的。特別是，盡管該試劑在苯酚自身的情況下能極好地工作，但是當(dāng)應(yīng)用于其它酚類化合物時(shí)，鄰位選擇性顯著地低(例如對(duì)于異香草醛，0.6∶1，鄰位∶對(duì)位)，這表明該方法并不是普遍區(qū)域選擇性的。在冷丙酮中使用70％硝酸的異香草醛硝化的另一實(shí)例(Napoletano，M.等人，WO 99/32449，PCT/EP98/08292)據(jù)稱得到74％的硝化異構(gòu)體總收率，對(duì)鄰位硝化產(chǎn)物具有僅輕微改善的選擇性(鄰位∶對(duì)位，1.5∶1)，該產(chǎn)物此后沒有被分離成純的形式。
使用硝酸烷基酯作為對(duì)位未/取代的酚類化合物的選擇性鄰位定向硝化的潛在有用試劑在化學(xué)文獻(xiàn)中還沒有描述。一篇不相關(guān)的報(bào)道僅描述了將硝酸正丁酯和不尋常的酸催化劑(Nafion-H)組合用于烷基苯的硝化，位阻小的對(duì)位硝化產(chǎn)物的形成明顯優(yōu)先于鄰位硝化異構(gòu)體(Olah，G.等人，J.Org.Chem.，43(24)，4628-4630(1978))。其它的缺點(diǎn)包括所用的特定硝酸烷基酯的相對(duì)低的穩(wěn)定性和使用非常昂貴的催化劑。對(duì)于先前描述的相似反應(yīng)，使用硝酸甲酯(Olah，G.等人，Synthesis，488(1973))將是非常不可取的，因?yàn)橄跛峒柞ゾ哂袧撛诘谋ㄐ再|(zhì)。一個(gè)中國研究小組最近提出使用不同催化劑(沸石HZSM-5)的一些烷基苯的相似硝化，但是同樣對(duì)對(duì)位的選擇性得到增強(qiáng)(Peng，X.等人，Nanjing Ligong Daxue Xuebao，23(6)，539-541(1999))。
美國專利第3694513號(hào)涉及在仲醇或叔醇、硝酸仲烷基酯、醛或酮的存在下用硝酸硝化烷基苯酚的方法。
因此，現(xiàn)有技術(shù)中缺乏安全、經(jīng)濟(jì)、可放大(scalable)且通用的硝化方法，所述方法可以用于高收率和區(qū)域選擇性地鄰位定向硝化酚類化合物，尤其是當(dāng)可能形成異構(gòu)硝化產(chǎn)物混合物和/或形成氧化副產(chǎn)物時(shí)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供有用的高收率和通用的方法，其用于區(qū)域酚類化合物的選擇性鄰位定向硝化。本發(fā)明的另一目的是提供避免這些化合物作為藥學(xué)有效的化合物或其生產(chǎn)中的前體或中間體特別有用，例如，這些化合物可以用于生產(chǎn)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，所述抑制劑用于治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了式I的化合物的制備方法 式I其中R′和R″可以相同或不同，并代表氫；低級(jí)烷基；羥基；低級(jí)烷氧基；鹵素；基團(tuán)-CO-R1，其中R1表示氫、羥基、烷芳基、烷基雜環(huán)烷基，或任選地取代的飽和或部分不飽和低級(jí)烷基或芳基，或者R1表示基團(tuán)-O-R2，其中R2表示低級(jí)烷基或芳基；基團(tuán)-C＝N-Ra，其中Ra表示NHRa，其中Ra代表任選地取代的低級(jí)烷基或芳基，或ORb基團(tuán)，其中Rb表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰基；基團(tuán)-C-RcRd，其中Rc表示任選地取代的亞烷基，其中Rd代表ORe基團(tuán)，其中Re表示任選地取代的低級(jí)烷酰基或芳基；或者R′和R″一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和碳環(huán)；m和n獨(dú)立地為0、1或2；術(shù)語低級(jí)烷基意指直鏈或支鏈碳鏈，其含有一至六個(gè)碳原子；術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語雜環(huán)烷基意指引入一或兩個(gè)氧、硫或氮原子的五或六員環(huán)；術(shù)語芳基意指任選地由烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基或萘基；所述方法包括使式II的酚類化合物與式III的硝酸烷基酯反應(yīng)
式II其中R′和R″、m和n如上定義，R3-ONO2式III其中R3代表直鏈或支鏈烷基，其優(yōu)選含有一至十六個(gè)碳原子，或者R3代表含有五或六個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
反應(yīng)優(yōu)選在基本上惰性的溶劑中，在酸催化劑存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的硝酸烷基酯包括硝酸異丙酯、硝酸異戊酯和硝酸異辛酯(硝酸2-乙基己酯)。式(III)的化合物是公知的，并且許多是可商購的，或者它們可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備(例如Olah，G.等人，Synthesis，(2)，207-208 1993))?？梢酝ㄟ^在惰性溶劑，如烴、鹵代烷烴、醚或非質(zhì)子極性溶劑中攪拌式II的酚類化合物與通常是過量的優(yōu)選的硝酸烷基酯(1.2-2.5摩爾當(dāng)量)而進(jìn)行硝化反應(yīng)，或者可以在上述溶劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。使用無機(jī)酸或有機(jī)酸催化劑進(jìn)行反應(yīng)，所述催化劑例如硫酸(濃度20-96％)、鹽酸、磷酸、甲酸或三氟乙酸，它們是凈的，或者如果是優(yōu)選的，則吸附到惰性載體，例如硅膠上?；蛘?，可以使用路易斯酸，例如醚合三氟化硼。如果需要，可以使用相轉(zhuǎn)移助催化劑，如四烷基銨鹵化物或硫酸氫鹽(1-5mol％)進(jìn)行反應(yīng)?？梢栽诓煌臏囟群蛪毫Γ缭谒脡毫ο略?℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度間進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物可以簡單地在用水洗滌反應(yīng)混合物并蒸發(fā)反應(yīng)溶劑后得到分離。如果需要，可以通過蒸餾或者在諸如硅膠或氧化鋁的適當(dāng)固定相上使用適當(dāng)?shù)南疵撊軇┫到y(tǒng)的色譜來快速實(shí)現(xiàn)主要的鄰位硝化產(chǎn)物與粗產(chǎn)物中存在的少量硝基異構(gòu)體污染物或副產(chǎn)物的分離。更方便地，可以從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶粗產(chǎn)物，在該溶劑中，需要的鄰位硝化產(chǎn)物具有比任何污染硝基異構(gòu)體或副產(chǎn)物更有限的溶解度。然后，可以通過與可信標(biāo)準(zhǔn)的分析比較(例如TLC)表征經(jīng)純化的產(chǎn)物，和/或可以通過NMR譜快速確定硝化位置。該方法的優(yōu)點(diǎn)是收率高；這種硝化反應(yīng)的總收率通常超過75％。該方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其是區(qū)域選擇性的，該區(qū)域選擇性有利于主要形成鄰位硝化產(chǎn)物。
為了避免不確定，明確在式I中，R′和R″可以在苯基的任何位置上被取代。
此外，預(yù)想式I所代表的化合物可以用作其他藥學(xué)活性/有效的化合物制備中的前體或中間體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式IV的化合物以及它們的藥學(xué)可接受的鹽的制備方法 式IV其中R4和R5相同或不同，并且表示氫、任選地取代的低級(jí)烷?；蚍减；?、任選地取代的低級(jí)烷氧羰基，或任選地取代的低級(jí)烷基氨基甲酰基；R6表示氫或任選地取代的烷酰基或芳?；?；R7表示任選地取代的飽和或部分不飽和低級(jí)烷基或芳基，或者與R6一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和碳環(huán)；A表示氧或NR8基團(tuán)，其中R8表示NHR9，其中R9表示任選地取代的低級(jí)烷基或芳基，或者OR10基團(tuán)，其中R10表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；蛘弋?dāng)R7表示OR11基團(tuán)，其中R11表示任選地取代的低級(jí)烷?；蚍减；鶗r(shí)，A表示任選地取代的亞烷基；所述方法包括下列步驟取由前述方法生產(chǎn)的式I的化合物，并且處理所述化合物來生產(chǎn)式IV的化合物。
在這些進(jìn)一步方法的一個(gè)實(shí)施方案中，該處理可以包括脫烷基化步驟，其可以是脫甲基化步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該處理可以包括?；襟E。優(yōu)選地，該處理包括脫烷基化步驟和?；襟E。
在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，m＝1，n＝1，其中R′是COR1，其中R1代表苯基，而R″是甲氧基。優(yōu)選地，用脫甲基化步驟和?；襟E處理式I的化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5都是丁?；琑6是氫，R7是苯基；而A是氧。
脫甲基化步驟優(yōu)選地包括在催化劑存在下使式I的化合物與甲基受體反應(yīng)，并結(jié)晶脫甲基化的產(chǎn)物。可以將式I的化合物分散在有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷中。甲基受體可以是吡啶，而催化劑可以是氯化鋁?；蛘撸谆荏w和催化劑可以是相同的化合物，如氯化吡啶鎓。反應(yīng)可以在惰性氣體，如氬的存在下發(fā)生。隨后，可以向反應(yīng)混合物中加入酸，如HCl。添加酸可以結(jié)束反應(yīng)?？梢酝ㄟ^過濾除去沉淀的固體，并優(yōu)選地進(jìn)行洗滌和重結(jié)晶。
?；襟E優(yōu)選包括使脫甲基的化合物與一種或多種酰基給體，如丁酸酐或氯甲酸乙酯反應(yīng)，任選地在吡啶和催化劑，如4-二甲基氨基吡啶的存在下反應(yīng)。可以使反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選約兩個(gè)小時(shí)，然后洗滌并干燥產(chǎn)物。優(yōu)選用酸和鹽水進(jìn)行洗滌步驟?？梢赃^濾殘留物并真空蒸發(fā)，然后重結(jié)晶，優(yōu)選地從有機(jī)溶劑/石油醚混合物中重結(jié)晶，得到結(jié)晶的產(chǎn)物。
式I、II和IV中多個(gè)部分被提到是“任選地取代的”，并且本發(fā)明的方法可以應(yīng)用于多種可能的取代。這些部分的具體任選取代基包括低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氨基或氰基。因此，在本說明書中，術(shù)語“任選地取代的”在優(yōu)選實(shí)施方案中應(yīng)該被理解成“由低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氨基或氰基任選地取代的”。
本文公開的本發(fā)明由下面的制備實(shí)施例來例示，這些實(shí)施例不應(yīng)被理解成限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于所示的操作或結(jié)構(gòu)的精確細(xì)節(jié)，因?yàn)閷?duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，明顯的修改和等價(jià)物將是清楚的。實(shí)施例1-7是硝化程序的實(shí)施例。實(shí)施例8是脫甲基化程序的實(shí)施例。實(shí)施例9是酰化程序的實(shí)施例?？蛇x的脫烷基化和?；绦颉⒎磻?yīng)物和量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易獲得的(舉例來說，參見申請(qǐng)人的公開GB 2344819 A、EP-A-1167341 &EP-A-1167341)。
實(shí)施例12-硝基苯酚室溫下，向攪拌的苯酚(0.94克，10毫摩爾)的二氯甲烷溶液(10毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.17克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(2.63克，25毫摩爾)。然后逐滴加入硫酸(96％，0.94毫升)，隨著反應(yīng)溫度逐漸增加，混合物外觀上變深。五分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(30毫升)中，并分離各相。用鹽水洗滌有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)(40℃，水泵壓力)，得到深色油，在硅膠上使用石油醚/乙酸乙酯(4∶1-3∶1-2∶1)溶劑混合物梯度洗脫而對(duì)該油進(jìn)行色譜分離。從柱分離得到純態(tài)的快速流動(dòng)組分，其為熔點(diǎn)為45-46℃的黃橙色晶體(0.9克，65％)，NMR譜鑒定其為鄰位硝化的標(biāo)題產(chǎn)物，2-硝基苯酚(lit.m.p.44-45C，Merck Index No.6541)。其后從柱回收的慢速流動(dòng)組分用二氯甲烷/石油醚混合物重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為112-113℃的淡紅色晶體(0.22克，16％)，NMR鑒定其為對(duì)位硝化的產(chǎn)物，4-硝基苯酚(lit.m.p.113-114C，Merck Index No.6542)。(總收率為81％，鄰位∶對(duì)位選擇性，4∶1)。
實(shí)施例23-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛室溫下，向攪拌的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(異香草醛，0.76克，5毫摩爾)的二氯甲烷懸浮液(10毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.085克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(1.31克，12.5毫摩爾)。然后，向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.76毫升)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒入水(50毫升)中。分離各相，用鹽水洗滌有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵壓力)，得到固體殘留物，用二氯甲烷/石油醚混合物重結(jié)晶該殘留物，得到熔點(diǎn)為139-140℃的橙色晶體(0.74克，75％)，NMR鑒定其為鄰位硝化的標(biāo)題產(chǎn)物。濃縮母液后，得到少量深橙色晶體(0.11克，11％)，相應(yīng)于(TLC)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)位硝化的產(chǎn)物，3-羥基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛。(總收率為86％，鄰位∶對(duì)位選擇性，6.8∶1)。
實(shí)施例33-羥基-4-甲氧基-2-硝基二苯甲酮室溫下，向攪拌的3-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(10.0克，43.8毫摩爾)的二氯甲烷溶液(100毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.74克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(11.5克，87.6毫摩爾)。然后逐滴加入硫酸(96％，10毫升)，引發(fā)輕微放熱的反應(yīng)，攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(300毫升)中。分離各相，并用二氯甲烷(30毫升)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵壓力)，得到固體殘留物，用少量乙醇(96％，10毫升)重結(jié)晶該殘留物，得到熔點(diǎn)為137-139℃的黃色晶體(7.97克67％)，NMR鑒定其為鄰位硝化的標(biāo)題產(chǎn)物。濃縮母液，并隨后使用石油醚∶乙酸乙酯溶劑混合物(2∶1)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到少量產(chǎn)物，其相應(yīng)于(TLC)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)位硝化的產(chǎn)物，3-羥基-4-甲氧基-6-硝基二苯甲酮(1.43克，12％)，熔點(diǎn)為154～156℃。(總收率為79％，鄰位∶對(duì)位選擇性，5.6∶1)。
實(shí)施例41-(3-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-苯基-乙酮室溫下，向攪拌的1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙酮(8.57克，35.4毫摩爾)的二氯甲烷溶液(90毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.6克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(7.44克，70.8毫摩爾)。然后逐滴加入硫酸(96％，8.5毫升)，引發(fā)輕微放熱的反應(yīng)，攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(250毫升)中。分離各相，并用二氯甲烷(30毫升)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵壓力)，得到固體殘留物，用少量乙醚(20毫升)研制該殘留物，得到熔點(diǎn)為176-177℃的橙色晶體(6.9克，68％)，NMR鑒定其為鄰位硝化的標(biāo)題產(chǎn)物。濃縮母液并隨后用乙醚(15毫升)研制，分離出少量產(chǎn)物，用二氯甲烷/庚烷混合物重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到熔點(diǎn)為142-143℃的淡黃色晶體，其相應(yīng)于(TLC)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)位硝化的產(chǎn)物，1-(3-羥基-4-甲氧基-6-硝基苯基)-2-苯基-乙酮(1.22克，12％)。(總收率為80％，鄰位∶對(duì)位選擇性，5.7∶1)。
實(shí)施例52-羥基-3-硝基苯甲酸(3-硝基水楊酸)室溫下，向攪拌的水楊酸(0.69克，5毫摩爾)的二氯甲烷懸浮液(10毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.085克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(1.31克，12.5毫摩爾)。然后，向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.69毫升)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘(變成黃色溶液，接著形成黃色沉淀)，然后將其倒入水(50毫升)中。過濾該黃色沉淀，并用水(10毫升)研制。過濾不溶物質(zhì)并干燥，得到熔點(diǎn)為121-122℃的黃色晶體(0.42克，46％)，NMR鑒定其為標(biāo)題化合物(lit.m.p.123℃，Merck Index No.6553)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮母液(60℃，水泵壓力)，并用二氯甲烷/石油醚混合物重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為226-228℃的黃色/橙色晶體(0.35克，39％)，NMR鑒定其為2-羥基-5-硝基苯甲酸(5-硝基水楊酸)(lit.m.p.228-230C，Merck Index No.6554)。(總收率為85％，鄰位∶對(duì)位選擇性，1.2∶1)。
實(shí)施例63-羥基-2-硝基苯甲醛和3-羥基-4-硝基苯甲醛室溫下，向攪拌的3-羥基苯甲醛(0.61克，5毫摩爾)的二氯甲烷懸浮液(10毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.085克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(1.31克，12.5毫摩爾)。然后向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.61毫升)，使溫度輕微上升。然后將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘(變成深棕色懸浮液)，再將其倒入水(50毫升)中。分離各相，并用二氯甲烷(10毫升)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵壓力)，得到棕色固體，然后使用石油醚乙酸乙酯溶劑混合物(2∶1)在硅膠上對(duì)該棕色固體進(jìn)行色譜分離。從柱得到快速流動(dòng)的組分，為黃色固體(0.19克，23％)，NMR鑒定其為3-羥基-4-硝基苯甲醛。慢速流動(dòng)的組分也得到分離，為黃色固體，NMR鑒定其為3-羥基-2-硝基苯甲醛(0.56克，67％)。(總收率為90％，兩種產(chǎn)物都是鄰位硝化的，沒有檢測(cè)到對(duì)位硝基異構(gòu)體)。
實(shí)施例72，4-二氟-6-硝基苯酚室溫下，向攪拌的2，4-二氟苯酚(0.69克，5毫摩爾)的二氯甲烷溶液(7毫升)中加入四丁基硫酸氫銨(0.085克，5mol％)，接著加入硝酸異丙酯(1.31克，12.5毫摩爾)。然后向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.69毫升)，引起溶劑輕微回流。然后將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，再將其倒入水(50毫升)中。分離各相，并用二氯甲烷(10毫升)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，并通過短硅膠墊過濾。蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵壓力)，得到黃色固體，NMR鑒定其為標(biāo)題化合物(0.73克，83％)。(鄰位選擇性100％，沒有檢測(cè)到硝基異構(gòu)體)。
實(shí)施例83，4-二羥基-2-硝基二苯甲酮在室溫和氬氣下，向攪拌的3-羥基-4-甲氧基-2-硝基二苯甲酮(8.3克，30.38毫摩爾)的1，2-二氯乙烷溶液(100毫升)中一次加入氯化鋁(4.46克，33.45毫摩爾)，接著加入吡啶(9.61克，9.81毫升，121.5毫摩爾)，引起放熱反應(yīng)。將混合物在回流下攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，然后將其倒入冰水(300毫升)中。加入鹽酸(2N，70毫升)，并將混合物攪拌1小時(shí)(初始的橙色沉淀外觀上逐漸變成黃色)。過濾固體，用水(30毫升)洗滌并真空干燥，得到熔點(diǎn)為153-155℃的黃色固體產(chǎn)物(6.99克，89％)。分離濾液的有機(jī)相，并用二氯甲烷(20毫升)萃取水相。用鹽水(30毫升)洗滌合并的有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑(浴溫40℃)，留下黃色固體(0.7克)，沒有對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步純化。
實(shí)施例9丁酸3-苯甲酰基-6-丁酰氧基-2-硝基苯酯[3，4-二丁酰氧基-2-硝基二苯甲酮]室溫下，向(3，4-二羥基-2-硝基苯基)-苯基-甲酮(0.34克，1.29毫摩爾)[3，4-二羥基-2-硝基二苯甲酮]的二氯甲烷溶液(5毫升)中加入吡啶(0.41克，5.19毫摩爾)、丁酸酐(0.82克，5.19毫摩爾)和4-二甲基-氨基吡啶(0.01克)。將所得溶液攪拌1小時(shí)，然后用冷水、1N HCl和鹽水萃取，再用硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸發(fā)后，使用乙酸乙酯/石油醚混合物在硅膠上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離，得到熔點(diǎn)為55-57℃的乳白色晶體。
應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)上述的本發(fā)明進(jìn)行修改。
權(quán)利要求
1.式I的化合物的制備方法 式I其中R′和R″可以相同或不同，并代表氫；低級(jí)烷基；羥基；低級(jí)烷氧基；鹵素；基團(tuán)-CO-R1，其中R1表示氫、羥基、烷芳基、烷基雜環(huán)烷基，或任選地取代的飽和或部分不飽和低級(jí)烷基或芳基，或者R1表示基團(tuán)-O-R2，其中R2表示低級(jí)烷基或芳基；基團(tuán)-C＝N-Ra，其中Ra表示NHRa，其中Ra代表任選地取代的低級(jí)烷基或芳基，或ORb基團(tuán)，其中Rb表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；?；基團(tuán)-C-RcRd，其中Rc表示任選地取代的亞烷基，其中Rd代表ORe基團(tuán)，其中Re表示任選地取代的低級(jí)烷?；蚍蓟换蛘逺′和R″一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和碳環(huán)；m和n獨(dú)立地為0、1或2；術(shù)語低級(jí)烷基意指直鏈或支鏈碳鏈，其含有一至六個(gè)碳原子；術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語雜環(huán)烷基意指引入一或兩個(gè)氧、硫或氮原子的五或六員環(huán)；術(shù)語芳基意指任選地由烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基或萘基；所述方法包括使式II的酚類化合物與式III的硝酸烷基酯反應(yīng) 式II其中R′和R″、m和n如上定義，R3-ONO2式III其中R3代表直鏈或支鏈烷基，其含有一至十六個(gè)碳原子，或者R3代表含有五或六個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中酸催化劑是無機(jī)酸或有機(jī)酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其中酸催化劑是硫酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中酸催化劑是路易斯酸催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的方法，其中該硝酸烷基酯是硝酸異丙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的方法，其中該硝酸烷基酯是硝酸異丁酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的方法，其中該硝酸烷基酯是硝酸異戊酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的方法，其中該硝酸烷基酯是硝酸異辛酯(硝酸2-乙基已酯)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項(xiàng)的方法，其中該酚類化合物是3-羥基-4-甲氧基二苯甲酮。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中R′和R″可以相同或不同，并且表示飽和或部分不飽和的低級(jí)烷基或芳基，其任選地由低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氨基或氰基取代。
12.式IV的化合物以及它們的藥學(xué)可接受的鹽的制備方法 式IV其中R4和R5相同或不同，并且表示氫、任選地取代的低級(jí)烷?；蚍减；?、任選地取代的低級(jí)烷氧羰基，或任選地取代的低級(jí)烷基氨基甲?；?；R6表示氫或任選地取代的烷酰基或芳?；?；R7表示任選地取代的飽和或部分不飽和低級(jí)烷基或芳基，或者與R6一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和碳環(huán)；A表示氧或NR8基團(tuán)，其中R8表示NHR9，其中R9表示任選地取代的低級(jí)烷基或芳基，或者OR10基團(tuán)，其中R10表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；?，或者當(dāng)R7表示OR11基團(tuán)，其中R11表示任選地取代的低級(jí)烷?；蚍减；鶗r(shí)，A表示任選地取代的亞烷基；所述方法包括下列步驟取由權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的式I的化合物，并且處理所述化合物來生產(chǎn)式IV的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中式II的酚類化合物是3-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，而式I的中間體化合物是3-羥基-4-甲氧基-2-硝基二苯甲酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13之任一項(xiàng)的方法，其中式IV的化合物是丁酸3-苯甲?；?6-丁酰氧基-2-硝基苯酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求12、13、14的方法，其中該處理包括脫烷基化步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15之任一項(xiàng)的方法，其中該脫烷基化步驟包括脫甲基化步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中該脫甲基化步驟包括使式I的化合物在催化劑存在下與甲基受體反應(yīng)，以及結(jié)晶該脫甲基化的產(chǎn)物。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17之任一項(xiàng)的方法，其中該處理包括?；襟E。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該?；襟E包括使式I的化合物或其脫甲基化的等價(jià)物在催化劑存在下與酰基給體反應(yīng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中m＝1，n＝1，R′是COR1，其中R1代表苯基，而R″是甲氧基；該處理包括脫甲基化步驟和?；襟E。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中R4和R5都是丁?；?；R6是氫；R7是苯基；而A是氧。
22.由權(quán)利要求12-21之任一項(xiàng)的方法形成的組合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用作COMT抑制劑。
23.由權(quán)利要求12-21之任一項(xiàng)的方法形成的組合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于制備式(I)的鄰硝基苯酚的酚類化合物區(qū)域選擇性鄰位定向硝化方法。
文檔編號(hào)C07C205/26GK1558894SQ02818768
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2002年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月25日
發(fā)明者戴維·亞歷山大·利爾蒙絲, 戴維 亞歷山大 利爾蒙絲 申請(qǐng)人:坡特拉有限公司