專利名稱：新型取代苯駢吡喃類抗真菌化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物技術領域，特別是新型取代苯駢吡喃類抗真菌化合物。
背景技術：
近年來，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥和免疫抑制劑的大量應用及艾滋病的流行，放射治療、器官移植和導管插管的普遍開展，人體的抵抗力下降，真菌病特別是深部真菌病的發(fā)病率大幅度上升，已成為許多重大疾病(如癌癥、艾滋病等)的主要死亡原因之一。目前臨床分離的深部真菌主要有白念菌、新生隱球菌、煙曲霉菌和卡氏肺囊蟲。其中白念菌超過大腸桿菌成為醫(yī)院第4大病原微生物。與此對應的是，臨床上理想的抗真菌藥物十分缺乏，目前主要的藥物是氮唑類，如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和活力康唑等。這類藥物的作用機制是化合物的氮唑環(huán)上氮原子與真菌靶酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶(細胞色素P450蛋白家族成員)的血紅素輔基鐵原子形成配位鍵結合，阻斷底物羊毛甾醇的14α-去甲基化反應，結果使真菌體內羊毛甾醇大量蓄積，麥角甾醇合成缺乏，導致真菌細胞膜通透性和膜上許多酶活性改變，從而殺抑真菌。但是由于人體內普遍存在細胞色素P450酶系。該類藥物也可與人體內的P450蛋白血紅素輔基鐵原子配位結合，因此普遍存在一定的肝腎毒性。另外，該類藥物還易產生耐藥性，對煙曲霉菌等機會感染菌無效等缺陷，不能適應臨床需要。

發(fā)明內容
本發(fā)明人根據(jù)白念菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三維結構，設計得到一類全新結構的化合物——取代苯駢吡喃類。這類化合物與氮唑類藥物結構完全不同，并革除了氮唑類藥物導致毒性的活性基團——氮唑環(huán)。該類化合物能專一作用于真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，生物活性測試實驗表明，這類化合物具有很強的抗真菌活性，高效、低毒。
本發(fā)明取代苯駢吡喃類化合物化學結構式的通式如下 其中，R1為3～9個碳的各種類型的烷基；R2為羥基或氫；R3為羥基、羧基、取代氧甲?；?、取代氨甲?；?、氰基、取代氨基；R4為羥基、取代烷氧基、鹵素、取代酰氧基。
本發(fā)明人已制備得到取代苯駢吡喃類化合物186個，列于表1。
表1制備得到的取代苯駢吡喃類化合物 序號 手性碳R1R2R3R4Formulaa1CH2(CH2)7CH3H OH 7-OH C19H30O32CH2(CH2)5CH3H OH 7-OH C17H26O33CH2CH2CH＝C(CH3)2H OH 7-OH C16H22O34CH2(CH2)3CH3H OH 7-OH C15H22O35CH2CH(CH3)2H OH 7-OH C14H20O36bCH2(CH2)7CH3H CN 7-OH C20H27NO27bCH2(CH2)5CH3H CN 7-OH C18H23NO28bCH2CH2CH＝C(CH3)2H CN 7-OH C17H19NO29bCH2(CH2)3CH3H CN 7-OH C16H19NO210bCH2CH(CH3)2H CN 7-OH C15H17NO211bCH2(CH2)7CH3H COOH 7-OH C20H28O412bCH2(CH2)5CH3H COOH 7-OH C18H24O413bCH2CH2CH＝C(CH3)2H COOH 7-OH C17H20O414bCH2(CH2)3CH3H COOH 7-OH C16H20O415bCH2CH(CH3)2H COOH 7-OH C15H18O416bCH2(CH2)5CH3H COOCH2CH2OH7-OH C20H28O517bCH2(CH2)5CH3H CONHCH2CH37-OH C20H29NO318 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C22H36BrNO419 2R，3s，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH2CH(OH)CH37-OCH3，6-Br C23H38BrNO420 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH2CH37-OCH3，6-Br C22H36BrNO321 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH2CH(OH)CH3)27-OCH3，6-Br C26H44BrNO522 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C23H38BrNO423 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH(CH2OH)C2H57-OCH3，6-Br C24H40BrNO424 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHC(CH3)2CH2OH7-OCH3，6-Br C24H40BrNO425 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNH27-OCH3，6-Br C20H32BrNO326 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH37-OCH3，6-Br C21H34BrNO327 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHC(CH3)37-OCH3，6-Br C24H40BrNO328 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH2CH＝CH27-OCH3，6-Br C23H36BrNO329 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHCH(CH3)27-OCH3，6-Br C23H38BrNO330 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHNHC(CH2OH)2CH37-OCH3，6-Br C24H40BrNO531 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH3)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO332 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH2CH3)27-OCH3，6-Br C24H40BrNO333 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH2CH2OH)27-OCH3，6-Br C24H40BrNO534 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C24H38BrNO435 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH2CH2)2CH27-OCH3，6-Br C25H40BrNO336 2R，3S，4RCH2(CH2)7CH3OHN(CH2CH2)27-OCH3，6-Br C24H38BrNO337 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO438 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNHCH2CH(OH)CH37-OCH3，6-Br C21H34BrNO439 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNHCH2CH37-OCH3，6-Br C20H32BrNO340 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHN(CH2CH(OH)CH3)27-OCH3，6-Br C24H40BrNO541 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C21H34BrNO442 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNHCH(CH2OH)C2H57-OCH3，6-Br C22H36BrNO443 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNHC(CH3)2CH2OH7-OCH3，6-Br C22H36BrNO444 2R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OHNH27-OCH3，6-Br C18H28BrNO3452R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHCH37-OCH3，6-Br C19H30BrNO3462R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHC(CH3)37-OCH3，6-Br C22H36BrNO3472R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHCH2CH＝CH27-OCH3，6-Br C21H32BrNO3482R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHCH(CH3)27-OCH3，6-Br C21H34BrNO3492R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHC(CH2OH)2CH37-OCH3，6-Br C22H36BrNO5502R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH3)27-OCH3，6-Br C20H32BrNO3512R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH3)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO3522R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2OH)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO5532R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C22H34BrNO4542R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N (CH2CH2)2CH27-OCH3，6-Br C23H36BrNO3552R，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2)27-OCH3，6-Br C22H34BrNO3562R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO4572R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH(OH)CH37-OCH3，6-Br C19H30BrNO4582R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH37-OCH3，6-Br C18H28BrNO3592R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH(OH)CH3)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO5602R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4612R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH(CH2OH)C2H57-OCH3，6-Br C20H32BrNO4622R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C20H32BrNO4632R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NH27-OCH3，6-Br C16H24BrNO3642R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH37-OCH3，6-Br C17H26BrNO3652R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHC(CH3)37-OCH3，6-Br C20H32BrNO3662R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH＝CH27-OCH3，6-Br C19H28BrNO3672R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH(CH3)27-OCH3，6-Br C19H30BrNO3682R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHC(CH2OH)2CH37-OCH3，6-Br C20H32BrNO5692R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH3)27-OCH3，6-Br C18H28BrNO3702R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH3)27-OCH3，6-Br C20H32BrNO3712R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2OH)27-OCH3，6-Br C20H32BrNO5722R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C20H30BrNO4732R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2)2CH27-OCH3，6-Br C21H32BrNO3742R，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2)27-OCH3，6-Br 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C21H32BrNO3125 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHCH(CH3)27-OCH3，6-Br C21H34BrNO3126 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHC(CH2OH)2CH37-OCH3，6-Br C22H36BrNO5127 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH3)27-OCH3，6-Br C20H32BrNO3128 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH3)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO3129 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2OH)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO5130 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C22H34BrNO4131 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2)2CH27-OCH3，6-Br C23H36BrNO3132 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH N(CH2CH2)27-OCH3，6-Br C22H34BrNO3133 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C18H28BrNO4134 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH(OH)CH37-OCH3，6-Br C19H30BrNO4135 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH37-OCH3，6-Br C18H28BrNO3136 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH(OH)CH3)27-OCH3，6-Br C22H36BrNO5137 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4138 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH(CH2OH)C2H57-OCH3，6-Br C20H32BrNO4139 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHC(CH3)2CH2OH7-OCH3，6-Br C20H32BrNO4140 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NH27-OCH3，6-Br C16H24BrNO3141 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH37-OCH3，6-Br C17H26BrNO3142 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHC(CH3)37-OCH3，6-Br C20H32BrNO3143 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH2CH＝CH27-OCH3，6-Br C19H28BrNO3144 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHCH(CH3)27-OCH3，6-Br C19H30BrNO3145 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH NHC(CH2OH)2CH37-OCH3，6-Br C20H32BrNO5146 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH3)27-OCH3，6-Br C18H28BrNO3147 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH3)27-OCH3，6-Br C20H32BrNO3148 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2OH)27-OCH3，6-Br C20H32BrNO5149 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2)2O7-OCH3，6-Br C20H30BrNO4150 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2)2CH27-OCH3，6-Br C21H32BrNO3151 2S，3S，4RCH2(CH2)3CH3OH N(CH2CH2)27-OCH3，6-Br C20H30BrNO3152 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH2CH2OH7-OCH3，6-Br C17H26BrNO4153 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH2CH(OH)CH37-OCH3，6-Br C18H28BrNO4154 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH2CH37-OCH3，6-Br C17H26BrNO3155 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH2CH(OH)CH3)27-OCH3，6-Br C21H34BrNO5156 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH2CH2CH2OH7-OCH3，6-Br C18H28BrNO4157 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH(CH2OH)C2H57-OCH3，6-Br C19H30BrNO4158 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHC(CH3)2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4159 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NH27-OCH3，6-Br C15H22BrNO3160 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH37-OCH3，6-Br C16H24BrNO3161 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHC(CH3)37-OCH3，6-Br C19H30BrNO3162 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH2CH＝CH27-OCH3，6-Br C18H26BrNO3163 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHCH(CH3)27-OCH3，6-Br C18H28BrNO3164 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH NHC(CH2OH)2CH37-OCH3，6-Br C19H30BrNO5165 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH3)27-OCH3，6-Br C17H26BrNO3166 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH2CH3)27-OCH3，6-Br C19H30BrNO3167 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH2CH2OH)27-OCH3，6-Br C19H30BrNO5168 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH2CH2)2O 7-OCH3，6-Br C19H28BrNO4169 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH2CH2)2CH27-OCH3，6-Br C20H30BrNO3170 2S，3S，4RCH2CH(CH3)2OH N(CH2CH2)27-OCH3，6-Br C19H28BrNO3171 2S，3S，4RCH2(CH2)5CH3OH NHCH2CH2OH 7-OCH3，6-Br C19H30BrNO4172 CH2(CH2)7CH3H＝NOH 7-OH C19H29NO3173 CH2(CH2)5CH3H＝NOH 7-OH C17H25NO3174 CH2CH2CH＝C(CH3)2H＝NOH 7-OH C16H21NO3175 CH2(CH2)3CH3H＝NOH 7-OH C15H21NO3176 CH2CH(CH3)2H＝NOH 7-OH C14H19NO3177 CH2(CH2)7CH3H＝NCH2CH2OH7-OH C21H33NO3178 CH2(CH2)5CH3H＝NCH2CH2OH7-OH C19H29NO3179 CH2CH2CH＝C(CH3)2H＝NCH2CH2OH7-OH C18H25NO3180 CH2(CH2)3CH3H＝NCH2CH2OH7-OH C17H25NO3181 CH2CH(CH3)2H＝NCH2CH2OH7-OH C16H23NO3182 CH2(CH2)7CH3H＝NHC(S)NH27-OH C20H31N3O2S183 CH2(CH2)5CH3H＝NHC(S)NH27-OH C18H27N3O2S184 CH2CH2CH＝C(CH3)2H＝NHC(S)NH27-OH C17H23N3O2S185 CH2(CH2)3CH3H＝NHC(S)NH27-OH C16H23N3O2S186 CH2CH(CH3)2H＝NHC(S)NH27-OH C15H21N3O2Sa.所有化合物都經過元素分析、1HNMR、IR光譜進行確證b.C2位和C3位之間形成雙鍵以上抗真菌化合物基本結構，其R1基團均為3～9個碳的各類烷基，根據(jù)R2、R3、R4基團的不同，可分為以下4種化學結構類型。1、A類化合物2-甲基-2-取代-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-4，7-二醇類，其R2為H，R3為OH，R4為7-OH 特別舉例的化合物(1)2-甲基-2-庚基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-4，7-二醇(R1＝庚基)(2)2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-4，7-二醇(R1＝4-甲基-3-戊烯基)(3)2-甲基-2-戊基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-4，7-二醇(R1＝戊基)2、B類化合物2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(酯、酰胺)類，其R2為H，R4為7-OH，R3為COXR5，其中R5為取代烷基，X為O或N 特別舉例的化合物(1)2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(R1＝庚基，R5＝H，X＝O)(2)2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(R1＝4-甲基-3-戊烯基，R5＝H，X＝O)(3)2-甲基-2-戊基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(R1＝戊基，R5＝H，X＝O)(4)2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸乙酯(R1＝庚基，R5＝CH2CH3，X＝O)(5)2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸-2-羥基乙酯(R1＝庚基，R5＝CH2CH2OH，X＝O)(6)2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸乙酰胺(R1＝庚基，R5＝CH2CH3，X＝NH)(7)2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸-2-甲氧基乙酰胺(R1＝庚基，R5＝CH2CH2OCH3，X＝NH)3、C類化合物2-甲基-2，6，7-三取代-4-取代氨基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇類，其R2為OH，R4為6-Br和7-R8，R3為 ，R6為氫、取代烷基，R7為氫、取代烷基，R6，R7亦可為環(huán)狀結構 特別舉例的化合物(1)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羥乙基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(2)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羥乙基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(3)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(1-嗎啉基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6，R7＝CH2CH2OCH2CH2，R8＝OCH3)(4)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(1-嗎啉基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6，R7＝CH2CH2OCH2CH2，R8＝OCH3)(5)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-戊基-4-[N，N-二(2-羥基丙基)氨基]-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝戊基，R6＝CH2CH(OH)CH3，R7＝CH2CH(OH)CH3，R8＝OCH3)(6)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-戊基-4-[N，N-二(2-羥基丙基)氨基]-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝戊基，R6＝CH2CH(OH)CH3，R7＝CH2CH(OH)CH3，R8＝OCH3)(7)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-(2-甲基丙基)-4-(3-羥基丙胺基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝2-甲基丙基，R6＝H，R7＝CH2CH2CH2OH，R8＝OCH3)(8)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-(2-甲基丙基)-4-(3-羥基丙胺基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝2-甲基丙基，R6＝H，R7＝CH2CH2CH2OH，R8＝OCH3)(9)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(N，N-二羥乙基氨基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝CH2CH2OH，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(10)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(N，N-二羥乙基氨基)-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(R1＝庚基，R6＝CH2CH2OH，R7＝CH2CH2OH，R8＝OCH3)(11)(2R，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羥乙基-6-溴-7-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇氫溴酸鹽(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OH)(12)(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-羥乙基-6-溴-7-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇氫溴酸鹽(R1＝庚基，R6＝H，R7＝CH2CH2OH，R8＝OH)4、D類化合物2-取代-4-取代亞氨基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇類，其R2為H，R4為7-OH，R4為＝N-R9，R9為羥基、取代烷氧基，取代氨基 特別舉例的化合物如下(1)2-甲基-2-庚基-4-羥亞胺基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇(R1＝庚基，R9＝OH)(2)2-甲基-2-(4-甲基-3-戊烯基)-4-羥亞胺基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇(R1＝4-甲基-3-戊烯基，R9＝OH)(3)2-甲基-2-戊基-4-羥亞胺基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇(R1＝戊基，R9＝OH)(4)2-甲基-2-庚基-4-羥乙基亞胺基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇(R1＝庚基，R9＝CH2CH2OH)(5)2-甲基-2-庚基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-4-酮-縮氨基硫脲(R1＝庚基，R9＝NHC(S)NH2)本發(fā)明各類化合物的制備方法如下1、關鍵中間體2-甲基-2-取代-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-4-酮類化合物(I)的制備 2，4-二羥基苯乙酮、2-取代酮和四氫吡咯以摩爾比1∶1∶3的比例溶于無水乙醇中，加入分子篩驅除生成的水份，在23～60℃攪拌48～96小時，得關鍵中間體(I)2、A類化合物2-甲基-2-取代-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-4，7-二醇(II)的制備
將第一步制備得到的關鍵中間體(I)，用氫化鋁鋰(LiAlH4)在干燥乙醚溶液中還原，反應溫度控制在-7～10℃，攪拌約12小時，制備得到A類化合物(II)。3、B類化合物2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸[酯(VI)、酰胺(VII)]的制備 (1)制備2-甲基-2-取代4-氰基-2H-1-苯駢吡喃-7-醇(III)將第一步制備得到的關鍵中間體(I)與PBr3以摩爾比1∶2.05的比例回流40分鐘，制備得到2-甲基-2-壬基-4-溴-2H-1-苯駢吡喃-7-醇。隨后，將制備得到的溴化物直接與CuCN及干燥的DMF加熱回流4小時左右，得到(III)；(2)制備2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(IV)；將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-4-氰基-2H-1-苯駢吡喃-7-醇(III)，在CH3OH中，用5M的NaOH加熱回流24小時左右，制備得到(IV)；(3)制備2-甲基-2-取代-7-乙酰氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(V)將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(IV)用醋酐乙酰化，在50～60℃條件下，攪拌30分鐘，制備得到(V)；(4)制備2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸-2-羥基乙基酯(VI)將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-7-乙酰氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(V)溶于SOCl2中，加熱回流2小時，制備得到酰氯類似物。將制備得到的酰氯類似物與取代醇以摩爾比1∶3的比例反應成酯，得到(VI)。(5)制備2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸取代酰胺(VII)
將上一步制得的酰氯類似物與單取代胺或二取代胺以摩爾比1∶3的比例反應，制備得到相應的酰胺類化合物2-甲基-2-取代-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸乙酰胺(VII)。4、C類化合物2-甲基-2，6，7-三取代-4-取代氨基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇類(XII、XIII)的制備 (1)制備2-甲基-2-取代-2，3-二氫-7-甲氧基-4H-1-苯駢吡喃-4-酮(VIII)采用第一步制備得到的關鍵中間體(I)、新煅燒過的K2CO3和CH3I，以摩爾比1∶1.2∶1.4的比例混合，油浴加熱回流24小時，制備得到(VIII)；(2)制備2-甲基-2-取代-3，4-二氫-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇(IX)在冰浴條件下，將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-2，3-二氫-7-甲氧基-4H-1-苯駢吡喃-4-酮(VIII)用NaBH4還原，得到(IX)；(3)制備2-甲基-2-取代-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃(X)將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-3，4-二氫-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇(IX)，溶于四氫呋喃中，加入4M的鹽酸，使(IX)脫水生成化合物(X)；(4)制備2-甲基-2-取代-3，4-二氫-3，6-二溴-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇(XI)在冰浴條件下，將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃(X)和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，二甲亞砜(DMSO)和水混合，制備得到化合物(XI)粗產物備用；(5)制備2-甲基-2-取代-4-取代胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(XII)在冰浴條件下，將上一步制備得到的(XI)粗產物和KOH片，溶于干燥乙醚中，室溫攪拌1～2天，制備得到環(huán)氧化物粗品；以上制備得到的環(huán)氧化物粗品和取代胺在乙醇中回流24小時，制備得到化合物(XII)。(6)制備(2S，3S，4R)-2-甲基-2-取代-4-取代胺基-6-溴-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3，7-二醇氫溴酸鹽(XIII)將上一步制備得到的2-甲基-2-取代-4-取代胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(XII)和48％HBr加熱回流5小時，制備得到化合物(XIII)。5、D類化合物2-甲基-2-取代-4-取代亞氨基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇類(XIV)的制備 將第一步制備得到的關鍵中間體(I)和取代胺以摩爾比1∶2的比例，在無水乙醇中，加熱回流24小時，制備得到化合物(XIV)。
將0.38g(0.01mol)的LiAlH4懸浮于25ml的干燥乙醚中，慢慢滴加第一步制備得到的關鍵中間體(I)1.30g(0.005mol)，溶于100ml的干燥乙醚溶液，反應液溫度控制在-7℃～-10℃，攪拌約12小時，TLC監(jiān)測反應至完全，緩慢滴加冰水，使反應中止，并消耗剩余的LiAlH4，抽濾，濾液用乙醚萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉水洗，干燥，真空濃縮成油狀物，過層析柱，得A類化合物2-甲基-2-庚基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-4，7-二醇(II)。展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝6.5∶3.5。1HNMR(CDCl3，TMS)δ9.17(s，1H，7-OH)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H，5-H)，6.28(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H，6-H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，5.07(d，J＝6.4Hz，1H，4-OH)，4.56(m，1H，4-H)，2.04～1.56(m，4H，3-H，1′-H)，1.35(s，3H，8′-H)，1.47～1.15(m，10H，2′-H～6′-H)，0.85(m，3H，7′-H).IR(KBr，ν-1)，cm-1，3406，3126，2952，2922，2849，1618，1507，1455，1154，1130，989，836實施例2B類化合物2-甲基-2-庚基4-氰基-2H-1-苯駢吡喃-7-醇的制備(表1中化合物7)的制備將第一步制備得到的關鍵中間體(I)5.53g(0.02mol)溶于PBr38.4g(0.043mol)中，加熱到175℃，回流40分鐘，反應液冷卻到室溫，小心加入碎冰60g，用乙酸乙酯3×30ml提取，合并有機層，用水洗，Na2SO4干燥，得溴化合物。
將溴化物直接與CuCN2.3g(0.025mol)溶于20ml干燥的DMF溶液中，加熱到153℃，回流4小時，反應液冷卻到100℃，加入37ml的含有0.015mol/l FeCl3.6H2O的10％鹽酸溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘，再加入30ml水，加入甲苯30ml，攪拌均勻，等反應液分層后，用甲苯3×30ml萃取，合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸干，過層析柱，得目標化合物2-甲基-2-庚基-4-氰基-2H-1-苯駢吡喃-7-醇。展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝9.0∶1.0。1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.16(d，J＝8.3Hz，1H，5-H)，6.45(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H，6-H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，6.18(s，1H，3-H)，1.77～1.61(m，2H，2′-H)，1.40(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，7′-H).IR(KBr，ν-1)，cm-1，3400，2924，2854，2250，1613，1508，1458，1307，1154，1127，985，849，806實施例3B類化合物2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(表1中化合物12)的制備將上一步制備得到的2-甲基-2-庚基-4-氰基-2H-1-苯駢吡喃-7-醇(表1中化合物7)1.0g，溶于10ml的CH3OH中，加入5M的NaOH 5ml，回流24小時，反應化合物冷卻至室溫，在攪拌條件下加入5M鹽酸中和堿，調節(jié)pH值至酸性，用乙酸乙酯3×30ml提取，合并有機層，用飽和氯化鈉水洗，干燥，真空濃縮成油狀物，過層析柱，得目標化合物2-甲基-2-壬基-7羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸。展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝1.0∶1.0。1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H，5-H)，6.66(s，1H，3-H)，6.31(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H，6-H)，6.20(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，1.74～1.70(m，2H，2′-H)，1.40(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，7′-H).實施例4B類化合物2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸-2-羥基乙基酯(表1中化合物16)的制備將上一步制備得到的2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸(表1中化合物12)4.57g(0.015mol)置于100ml的圓底瓶中，加入3.1g(0.03mol)的醋酐，再滴加濃硫酸2滴，在50℃～60℃條件下，攪拌30分鐘至反應完全(TCL監(jiān)測)，反應結束后，加入30ml乙醚，用3×15ml蒸餾水洗，再用2×15ml乙醚提取，合并有機層，干燥，得化合物2-甲基-2-庚基-7乙酰氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸。
取3.46g(0.01mol)2-甲基-2-庚基-7乙酰氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸溶于10ml的SOCl2中，滴加1滴DMF，加入回流2小時，減壓室溫蒸干，得到酰氯。取1.82g(0.005mol)酰氯加10ml的CH2Cl2配制成溶液。
同時將0.93g(0.015mol)的1，2-乙二醇溶于20ml的干燥CH2Cl2中，然后在冰浴條件下，慢慢滴加配制的酰氯CH2Cl2溶液，再升溫到室溫繼續(xù)反應2小時，加入5ml 10％的NaOH溶液，在50℃～60℃繼續(xù)反應1小時，用TLC監(jiān)測反應，加入30ml水，分離，用2×20ml的CH2Cl2提取，合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸干，過層析柱，得目標化合物2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸-2-羥基乙基酯。1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.62(d，J＝8.5Hz，1H，5-H)，6.60(s，1H，3-H)，6.32(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H，6-H)，6.19(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)，4.87(brs，1H，OCH2CH2OH)，4.06(q，2H，OCH2CH2OH)，3.72(q，2H，OCH2CH2OH)，1.74～1.70(m，2H，2′-H)，1.39(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，7′-H).實施例5B類化合物2-甲基-2-庚基-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃-4-羧酸乙酰胺(表1中化合物17)的制備將0.7g(0.015mol)2-甲氧乙胺溶于20ml的干燥CH2Cl2中，在冰浴條件下，同上法，慢慢滴加上一步配制得的酰氯CH2Cl2溶液10ml，然后升溫到室溫繼續(xù)反應2小時，再加入5ml10％的NaOH溶液，在50℃～60℃繼續(xù)反應1小時，用TLC監(jiān)測反應，加入30ml水，分離，用2×20mlCH2Cl2提取，合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸干，過層析柱。1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H，5-H)，7.26(m，1H，CONH)，6.59(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H，6-H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H，8-H)，6.40(s，1H，3-H)，3.37(s，1H，NHCH2CH3)，1.70～1.67(m，2H，2′-H)，1.39(s，3H，8′-H)，1.49～1.18(m，17H，2′-H～8′-H，NHCH2CH3)，0.87(m，3H，7′-H).實施例6C類化合物2-甲基-2-庚基-4-(2-羥基)-乙胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇的制備(表1中化合物37、114)的制備50ml的圓底燒瓶中，加入第一步制備得到的關鍵中間體(I)2.76g(0.01mol)、20ml干燥的丙酮和新煅燒過的1.66g(0.012mol)的K2CO3，加入1.99g(0.014mol)的CH3I。油浴加熱回流24小時，TLC監(jiān)控直至反應完成。過濾除去K2CO3，用2×20ml的丙酮洗滌，真空濃縮成油狀物，過層析柱，得2-甲基-2-庚基-2，3-二氫-7-甲氧基-4H-1-苯駢吡喃-4-酮。同樣方法共制備2次。
取2-甲基-2-庚基-2，3-二氫-7-甲氧基-4H-1-苯駢吡喃-4-酮2.90g(0.01mol)溶于30ml甲醇中。在冰浴的條件和攪拌狀態(tài)下，將NaBH40.03mol分2批加入。此后室溫將反應混合物攪拌數(shù)小時，用TLC監(jiān)控反應過程。待反應完全后，將其傾倒到冰水混合物中，用3×25ml乙醚提取，合并有機層，用氯化鈉鹽水洗，干燥，真空濃縮，過層析柱，得2-甲基-2-庚基-3，4-二氫-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇。
取2-甲基-2-庚基-3，4-二氫-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇2.92g(0.01mol)，溶于20ml的四氫呋喃中，在25℃條件下，加入4M的鹽酸20ml，反應4小時，反應物真空濃縮至干，用3×20ml的二氯甲烷提取。合并有機層。用2M的稀NaOH 2×20ml洗滌，用飽和氯化鈉鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空除去溶劑，過層析柱，得2-甲基-2-庚基-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃。
取2-甲基-2-庚基-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃2.74g(0.01mol)溶于28ml二甲亞砜(DMSO)和0.4g水的混合液中，在冰浴條件下，分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)3.56g(0.02mol)，然后升溫到室溫，繼續(xù)攪拌10小時，倒入水40ml，加入乙酸乙酯30ml，提取，繼續(xù)用乙酸乙酯2×20ml提取，合并有機層，用水洗2×20ml，無水MgSO4干燥過夜，減壓蒸干溶劑，得2-甲基-2-庚基-3，4-二氫-3，6-二溴-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇粗產物。
在冰浴條件下，將制備得到的2-甲基-2-庚基-3，4-二氫-3，6-二溴-7-甲氧基-2H-1-苯駢吡喃-4-醇的粗產物和3.37g(0.06mol)的KOH片，溶于干燥乙醚200ml中，然后室溫攪拌1～2天，過濾，蒸干溶劑，得環(huán)氧化物粗品。
將得到的環(huán)氧化物粗品和0.73g(0.012mol)2-氨基乙醇在50ml乙醇中回流24小時，溶液冷卻，加壓蒸干，加水20ml，用乙酸乙酯3×20ml提取，合并有機層，用飽和氯化鈉鹽水洗，干燥，減壓蒸干溶劑，過色譜柱，得2個異構體(表1中化合物37、114)。展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4。(2R，3S，4R-)1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.46(s，1H，5-H)，6.37(s，1H，8-H)，3.83(s，3H，CH3O-)，3.76～3.65(m，4H，3H，4H，-NHCH2CH2OH)，2.86～2.75(m，2H，-NHCH2CH2OH)，1.78～1.74(m，2H，1′-H)，1.50～1.23(m，14H，2′-H～8′-H)，1.16(s，3H，10′-H)，0.89(m，3H，9′-H).(2S，3S，4R-)1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.47(s，1H，5-H)，6.37(s，1H，8-H)，3.86(s，3H，CH3O-)，3.83～3.64(m，4H，3-H，4-H，-NHCH2CH2OH)，2.89～2.73(m，2H，-NHCH2CH2OH)，1.66～1.58(m，2H，1′-H)，1.45(s，3H，10′-H)，1.41～1.16(m，14H，2′-H～8′-H)，0.86(m，3H，9′-H).實施例7C類化合物(2S，3S，4R)-2-甲基-2-庚基-4-(2-羥基-乙胺基)-6-溴-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3，7-二醇氫溴酸鹽(表1中化合物171)的制備將上一步制備得到的2-甲基-2-庚基-4-(2-羥基)-乙胺基-6-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-3-醇(表1中化合物114)0.86g(0.002mol)和10ml的48％HBr加熱回流5小時，然后冷卻到室溫，用乙醇重結晶的產物。1HNMR(CDCl3，TMS)δ7.46(s，1H，5-H)，6.41(s，1H，8-H)，3.83～3.64(m，4H，3-H，4-H，-NHCH2CH2OH)，2.89～2.73(m，2H，-NHCH2CH2OH)，1.66～1.58(m，2H，1′-H)，1.43(s，3H，10′-H)，1.41～1.16(m，14H，2′-H～8′-H)，0.87(m，3H，9′-H).實施例8D類化合物2-甲基-2-庚基-4-羥基亞氨基-2，3-二氫-4H-1-苯駢吡喃-7-醇(表1中化合物173)的制備2.48g(0.01mol)的第一步制備得到的關鍵中間體(I)和1.39g(0.02mol)的鹽酸羥胺溶于40ml的無水乙醇中，加熱回流24小時，TLC監(jiān)測反應是否完全，冷卻，減壓蒸干溶劑，加水20ml，用乙酸乙酯3×20ml提取，合并有機層，用飽和氯化鈉鹽水洗，干燥，減壓蒸干溶劑，過色譜柱，得目標化合物。展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3。
以上合成的取代苯駢吡喃類化合物具有抗真菌作用，下面闡述其藥理實驗結果。(一)實驗方法采用體外抑菌實驗方法1.材料與方法(1)試驗菌株本實驗選用了以下7種常見的人體致病標準真菌株作為篩選對象，其中球菌3個，深部絲狀真菌3個，淺部絲狀真菌1個。白色念珠菌(Candida albicans)，近平滑念珠菌(Candidaparopsilosis)，新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)，申克氏孢子絲菌(Sporothrixschenckii)，裴氏著色菌(Fonsecaea pedrosoi)，煙曲霉(Aspergillus fumigatus)，紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)。(2)試驗方法菌懸液配制1)球菌經YEPD液基35℃，16小時，兩次活化，用血細胞計數(shù)板計數(shù)，以RPM1640液基調整濃度至1×104～1×105cfu/ml。2)絲菌經SDA斜面35℃，一周，兩次活化，加RPM1640液基并用吸管吹打，經四層紗布過濾，使孢子游離于RPM1640液中，計數(shù)，調整濃度至1×104～1×105孢子/ml。藥液配制取32mg/ml的DMSO藥物儲存液，實驗前用RPM1640稀釋成3.2mg/ml。對照藥物氟康唑(Flu)、酮康唑(Ket)配制成6.4mg/ml DMSO藥物儲存液，實驗前用RPM1640稀釋成640ug/ml。接種96孔板1號孔加RPM1640 100μl作空白對照，3-12號孔各加菌懸液100μl，2號孔加菌懸液180μl和藥液20μl，2-11號孔10級倍比稀釋，各孔藥物濃度分別為320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625μg/ml。對照藥物各孔濃度分別為64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml。12號孔不加藥液，作陽性對照。培養(yǎng)及檢測設陽性對照孔光密度值(OD值)為100％，以光密度值比陽性對照孔低80％或80％以上的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIC)。(二)實驗結果各目標化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，μg/ml)，列于表2表2各目標化合物的體外抑菌濃度值(MIC，μg/ml)No. Candida Candida CryptococcusSporothrixFonsecaea AspergillusTrichophytonalbicansparopsilosisneoformans Schenckii pedrosoi fumigatus rubrum2160 10 80 204080 20340 20 40 408080 20480 80 160 80160 16080173 160 40 40 404080 5174 80 80 40 40401602.5175 40 40 40 202040 5Flu 2 8 32 0.25 6416 0.25Ket ＜0.125 ＜0.125 ＜0.125 ＜0.125 0.5 8 ＜0.12權利要求
1.取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于化學結構式的通式如下 其中，R1為3～9個碳的各種類型的烷基；R2為羥基或氫；R2為羥基、羧基、取代氧甲酰基、取代氨甲?；⑶杌?、取代氨基；R4為羥基、取代烷氧基、鹵素、取代酰氧基。
2.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝H，R2＝OH，R4＝7-OH。
3.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝H，R3＝COOH，R4＝7-OH，C2與C3之間形成雙鍵。
4.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝H，R3＝COOCH2CH2OH，R4＝7-OH，C2與C3之間形成雙鍵。
5.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝H，R3＝CONHCH2CH2OCH3，R4＝7-OH，C2與C3之間形成雙鍵。
6.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝OH，R3＝NHCH2CH2OH，R4＝7-OCH3。
7.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝OH，R3＝N(CH2CH2OH)2，R4＝7-OCH3。
8.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝OH，R3＝NHCH2CH2OH，R4＝7-OH。
9.按權利要求1所述的取代苯駢吡喃類化合物，其特征在于所說的R1＝庚基，R2＝H，R3＝NOH，R4＝7-OH。
10.權利要求1至9所述的取代苯駢吡喃類化合物，作為制備抗真菌藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物技術領域,是新型取代苯駢吡喃類抗真菌化合物,化學結構式通式為:其中:R
文檔編號C07D309/32GK1358716SQ0211052
公開日2002年7月17日 申請日期2002年1月10日 優(yōu)先權日2002年1月10日
發(fā)明者季海濤, 張萬年, 宋云龍, 盛春泉, 楊松, 張珉, 周有駿, 呂加國, 朱駒 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學