專利名稱：：5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮的鈉鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新藥物、制備該藥物的方法和該藥物在藥品中的應用。公開號為0,306,228的歐洲專利申請涉及某些公開為具有低血糖癥(hypoglycaemic)和促使血清脂質減少的(hypolipidaemic)活性的噻唑烷-2，4-二酮衍生物。EP0,306,228的實施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文也稱為“化合物(I)”)。公開號為WO94/05659的國際專利申請披露了EP0,306,228的化合物的某些鹽。WO94/05659的優(yōu)選鹽是馬來酸鹽。現已經發(fā)現，化合物(I)形成新鈉鹽(下文也稱為“鈉鹽”)。新鈉鹽是穩(wěn)定的、具有高熔點的結晶物質，因此適用于大量制備和處理。鈉鹽能經受大規(guī)模的藥物加工，特別是在需要或產生熱的生產方法中，例如研磨、流化床干燥、噴霧干燥、通過壓熱法熱熔處理和殺菌?？梢酝ㄟ^特別適用于大規(guī)模制備的高效、經濟和可再現的方法制備新鹽。另外，新鈉鹽是非吸濕的且呈現出良好的固態(tài)穩(wěn)定性，特別是在潮濕條件下時。該新的鈉鹽也具有有用的藥物性能且特別是其可用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥。因此，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鈉鹽，尤其是非吸濕性的鈉鹽或其溶劑化物。在一個優(yōu)選的方面，鈉鹽提供了基本上如圖1的紅外光譜。在一個優(yōu)選的方面，鈉鹽提供了基本上如圖2的拉曼光譜。在一個優(yōu)選的方面，鈉鹽提供了基本上如表1或圖3的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)。在一個優(yōu)選的方面，鈉鹽提供了基本上如圖4的固態(tài)13CNMR波譜。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鈉鹽，或其溶劑化物，其特征在于它提供(i)基本上如圖1的紅外光譜；(ii)基本上如圖2的拉曼光譜；(iii)基本上如表1或圖3的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；和(iv)基本上如圖4的固態(tài)13CNMR波譜。鈉鹽的合適熔點范圍為245～250℃，如246～249℃，例如246℃或249℃。本發(fā)明包括以純凈形式離析或與其它物質摻混的鈉鹽或其溶劑化物。因此，在一個方面，提供了離析形式的鈉鹽或其溶劑化物。在另一個方面，提供了純凈形式的鈉鹽或其溶劑化物。在再一個方面，提供了結晶形式的鈉鹽或其溶劑化物。并且，本發(fā)明提供了固體可藥用鹽形式如固體劑型，特別是適用于口服的鈉鹽或其溶劑化物。并且，本發(fā)明還提供了可藥用形式、特別是松散形式(bulkform)的鈉鹽或其溶劑化物，所述形式特別能夠進行藥物加工，特別是在需要或產生熱量的生產方法，例如研磨；例如加熱干燥特別是流化床干燥或噴霧干燥；例如熱熔加工；例如加熱滅菌如高壓滅菌。而且，本發(fā)明提供了鈉鹽或其溶劑化物，其呈可藥用形式、特別是松散形式以及特別呈已經被需要或產生熱量的生產方法處理過的形式，例如研磨過的形式；例如熱干燥的形式，特別是流化床干燥形式或噴霧干燥的形式；例如呈熱熔加工過的形式；例如呈通過如高壓滅菌法進行加熱滅菌的形式。如上文所述，本發(fā)明的鈉鹽是非吸濕的。本發(fā)明還包括鈉鹽的非吸濕的或略微吸濕的可藥用的溶劑化物，包括水合物。本發(fā)明還提供了制備鈉鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽，優(yōu)選分散或溶解在合適的溶劑中，與鈉離子源進行反應，然后，如果需要，制備所得的鈉鹽的溶劑化物；以及回收鈉鹽或其溶劑化物。合適的反應溶劑是鏈烷醇如丙-2-醇，或醚如四氫呋喃，烴如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，腈如乙腈或鹵化烴如二氯甲烷，或水；或其混合物。方便的鈉離子源是氫氧化鈉。氫氧化鈉優(yōu)選以固體或溶液例如在水或低級醇如甲醇、乙醇或丙-2-醇，或溶劑的混合物中的形式加入。化合物(I)的濃度范圍優(yōu)選是2～25％重量/體積，更優(yōu)選是5～20％。氫氧化鈉溶液的濃度范圍優(yōu)選是2～111％重量/體積。反應通常在環(huán)境溫度或高溫如50-60℃或在溶劑的回流溫度下進行，盡管可以使用提供所需產物的任何適宜溫度。根據常規(guī)方法制備鈉鹽的溶劑化物如水合物。所需化合物的回收通常包括從合適的溶劑、合適地是反應溶劑中結晶，通常在冷卻的幫助下進行。例如，可以從醇如丙-2-醇，醚如四氫呋喃，或水，或其混合物中將鈉鹽進行結晶。通過蒸發(fā)一些或所有溶劑或通過在高溫下結晶隨后進行受控的冷卻，任選分階段進行而改進鹽的收率。可以通過小心控制沉淀溫度和放入晶種(seeding)來改進產品形式的再現性。也可以通過用鈉鹽或其溶劑化物的晶體作為晶種來開始結晶，但這并非是必要的。根據已知的方法如EP0,306,228和WO94/05659披露的方法來制備化合物(I)。將EP0,306,228和WO94/05659的公開內容引入本發(fā)明作為參考。氫氧化鈉是市場上可買到的化合物。用于本發(fā)明中的術語“T起始”通常通過差示掃描量熱法測定且具有本領域通常理解的含義，如在PharmaceuticalThermalAnalysis，TechniquesandApplications，FordandTimmins，1989中表示為“相當于預躍遷基線和躍遷的外推前邊的交叉點的溫度”。用于本發(fā)明中的術語“預防與糖尿病相關的疾病”包括治療疾病如胰島素抵抗(insulinresistance)、葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance)、血胰島素過多癥(hyperinsulinaemia)和妊娠糖尿病(gestationaldiabetes)。用于本發(fā)明中的有關吸濕性(hygroscopicity)的術語根據已知的標準使用，如在JCCallahan等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy，1982，8(3)，355-69中所述，根據在溫度和濕度的受控條件(25℃和75％相對濕度)下根據測試化合物的重量增加的％將吸濕性進行分類，其中已經使測試化合物達到大致恒定的重量使用下列分類％重量增加分類＜2％非吸濕的2-10％略微吸濕的10-20％中度吸濕的＞20％非常吸濕的為避免懷疑，用于本發(fā)明中的術語“非吸濕的”、“略微吸濕的”、“中度吸濕的”、“非常吸濕的”將具有上述標準所定義的含義。而且，術語“略微吸濕的”可以具體指根據上述標準化合物所呈現的重量增加的％是2-9％，2-8％，2-7％，2-6％，2-5％，2-4％和2-3％中的任一個。用于本發(fā)明中的術語“可藥用的”包括人用和獸醫(yī)用的化合物、組合物和組分例如“可藥用的鹽”包括獸醫(yī)學上可接受的鹽?！疤悄虿　眱?yōu)選指II型糖尿病。與糖尿病相關的疾病包括高血糖癥(hyperglycaemia)、胰島素抵抗(insulinresistance)和肥胖癥。與糖尿病相關的其它疾病包括高血壓、心血管疾病，特別是動脈硬化癥，某些進食失調，特別是調節(jié)患者的食欲和食物攝入，上述患者患有與飲食不足(under-eating)相關的失調如神經性食欲缺乏，和與飲食過量相關的失調如肥胖癥和厭食易餓(anorexiabulimia)相關的失調。與糖尿病相關的其它疾病包括多囊卵巢綜合征和類固醇誘發(fā)的胰島素抵抗(steroidinducedinsulinresistance)。包括在本發(fā)明中的與糖尿病相關的疾病并發(fā)癥包括腎病，尤其是與II型糖尿病的進展相關的腎病包括糖尿病性腎病(diabeticnephropathy)、血管球性腎炎、腎小球硬化癥(glomerularsclerosis)、腎病綜合征(nephroticsyndrome)，高血壓腎硬化(hypertensivenephrosclerosis)和晚期腎病(endstagerenaldisease)。如上文所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能本發(fā)明因此提供了用作活性治療物質的其鈉鹽。更具體的是，本發(fā)明提供了用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的鈉鹽。鈉鹽可以直接給藥，或優(yōu)選作為還包含可藥用的載體的藥物組合物的形式給藥。適用于配制鈉鹽的方法通常披露在上述公開化合物(I)的公開文件中。因此，本發(fā)明也提供了包含鈉鹽及其可藥用的載體的藥物組合物。鈉鹽通常以單劑型給藥。可以通過任何合適的路徑但通常通過口服或胃腸外路徑給藥活性化合物。對于這類用途來說，通常以與藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑聯合使用的藥物組合物的形式來使用化合物，但是組合物的精確形狀通常取決于給藥方式。通常以摻混物的形式制備組合物，且該組合物適用于口服、胃腸外或局部給藥，且因此可以呈片劑、膠囊劑、口服液體制劑、粉劑、顆粒劑、錠劑(lozenges)、錠劑(pastilles)、可重構的粉末、可注射和可灌輸的溶液或懸浮液、栓劑和經皮制劑。口服給藥的組合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因為它們更適用于通常用途?？诜o藥的片劑和膠囊劑通常以單劑存在，且含有常規(guī)的賦形劑如粘結劑、填料、稀釋劑、成片劑(tablettingagents)、潤滑劑、崩解劑(disintegrants)、著色劑、調味劑和潤濕劑。可以根據本領域公知的方法對片劑進行包衣。使用的填料包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。合適的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。合適的可藥用的潤濕劑包括月桂基硫酸鈉?？梢酝ㄟ^共混、填充、成片等的常規(guī)方法制備固體口服組合物。可以使用重復的共混操作來將活性試劑分布在那些使用大量填料的整個組合物中。這類操作當然是本領域中常用的?？诜后w制劑可以呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酊劑(elixirs)形式，或者可以作為在使用前用水或其它合適的載體重構的干產品的形式存在。這類液體制劑可以包含常規(guī)添加劑如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的可食用脂肪、乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯樹膠；非水性載體(可包括可食用的油)，例如，杏仁油、分餾的椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及需要的常規(guī)調味劑或著色劑。對于胃腸外給藥來說，制備包含本發(fā)明的化合物和消毒的載體的流體單位劑型。取決于載體和濃度，化合物可以懸浮或溶解。胃腸外溶液通常是通過將活性化合物溶解在載體中，并在填充到合適的小瓶或安瓿中之前過濾消毒，并密封而制備。有利的是，將佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也溶解在載體中。為了增強穩(wěn)定性，可以在填充到小瓶中后將組合物冷凍并在真空下除去水。以基本上相同的方式制備胃腸外懸浮液，不同之處在于將活性化合物懸浮在載體中而不是在懸浮在消毒載體中之前溶解并通過暴露于環(huán)氧乙烷而消毒。有利的是，將表面活性劑或潤濕劑包含在組合物中以方便活性化合物的均勻分布。通常的實踐是，組合物上通常伴隨有用于相關的醫(yī)學治療的書面或印刷指導。本發(fā)明還提供了治療和/或預防人類或非人類哺乳動物中的糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的人類或非人類哺乳動物給藥有效、非毒性量的鈉鹽或其溶劑化物。合適的是，活性組分可以作為前面定義的藥物組合物的形式給藥，且這構成了本發(fā)明的一個具體的方面。在另一個方面，本發(fā)明提供了鈉鹽在生產治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的藥物中的應用。在治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥中，鈉鹽或其溶劑化物可以以提供合適劑量的化合物(I)的量攝入，如EP0,306,228，WO94/05659或WO98/55122中所披露的量。本發(fā)明的單劑組合物包含鈉鹽或其可藥用的溶劑化物，其量為提供多至12mg，包括1-12mg如2-12mg的化合物(I)，尤其是2-4mg，4-8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12mg的化合物(I)。因此，具體是，提供了包含鈉鹽或其可藥用的溶劑化物及其可藥用的載體的藥物組合物，其中鈉鹽或其可藥用的溶劑化物的存在量為提供1，2，4，8，12，4～8或8～12mg的化合物(I)，如1mg的化合物(I)，如2mg的化合物(I)；如4mg的化合物(I)；如8mg的化合物(I)；如12mg的化合物(I)。本發(fā)明還提供了包含鈉鹽或其溶劑化物聯合使用一種或多種其它抗糖尿病藥以及任選的可藥用的載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療和/或預防人類或非人類哺乳動物中的糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括給藥有效、非毒性量鈉鹽或其可藥用的鹽以及一種或多種其它抗糖尿病藥。在另一個方面，本發(fā)明提供了鈉鹽或其可藥用的溶劑化物聯合使用一種或多種其它抗糖尿病藥在生產治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的藥物中的應用。在前面提到的治療中，給藥鈉鹽或其可藥用的溶劑化物和其它抗糖尿病藥包括同時給藥或順序給藥活性試劑。合適的是，在前面提到的組合物(包括單劑)或治療中，鈉鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供多至12mg，包括1-12mg，如2-12mg的化合物(I)，尤其是2-4mg，4-8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12mg的化合物(I)或4-8或8-12mg的化合物(I)。因此，例如，在前面提到的組合物包括單劑，或治療中，鈉鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供1mg的化合物(I)；鈉鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供2mg的化合物(I)；鈉鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供3mg的化合物(I)；鈉鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供4mg的化合物(I)；鈉鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供8mg的化合物(I)。其它抗糖尿病藥合適地選自雙胍(biguanides)、磺脲(sulphonylureas)和α-葡糖苷酶抑制劑。其它抗糖尿病藥優(yōu)選是雙胍。其它抗糖尿病藥優(yōu)選是磺脲。其它抗糖尿病藥優(yōu)選是α-葡糖苷酶抑制劑。合適的抗糖尿病藥披露在WO98/57649、WO98/57634、WO98/57635、WO98/57636、WO99/03477和WO99/03476中。將前面提到的公開文件的內容引入本發(fā)明中作為參考。在前面提到的治療中，本發(fā)明的化合物沒有顯示出不利的毒副作用。下列實施例用于說明本發(fā)明，但決不限制本發(fā)明。實施例實施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮，鈉鹽在50℃下，將氫氧化鈉(0.40g)在水(5ml)中的溶液加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在四氫呋喃(THF，30ml)中的攪拌溶液中。在約1小時內將透明的溶液冷卻到21℃并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑以得到作為結晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鈉鹽(3.2g)。實施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮，鈉鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(30ml)中的攪拌懸浮液加熱到60℃，然后加入氫氧化鈉(0.40g)在水(5ml)中的溶液。將攪拌的混合物加熱至回流，得到透明溶液，然后在約1小時內冷卻到21℃。通過過濾收集固體沉淀物，用丙-2-醇(10ml)洗滌并在50℃在真空下干燥2小時，得到作為白色結晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鈉鹽(2.09g)。實測值C56.82，H4.73，N10.95；預期值C56.97，H4.78，N11.08。1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鈉鹽一致。實施例35-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮，鈉鹽將氫氧化鈉(3.36g)在水(10ml)中的溶液加入回流下的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮(25.0g)在丙-2-醇(250ml)的攪拌懸浮液中。將攪拌的混合物保持在回流下15分鐘，然后在約1小時內冷卻到21℃。通過過濾收集固體沉淀物，用丙-2-醇(2×50ml)洗滌并在五氧化二磷上在真空下干燥16小時，得到作為白色結晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鈉鹽(24.83g)。對實施例2的產物記錄的表征數據使用Nicolet710FT-IR分光計在2cm-1分辨率下得到產物的礦物油分散液的紅外吸收光譜(圖1)。以1cm-1間隔將數據數字化。在1664，1595，1566，1547，1504，1462，1423，1325，1271，1238，1198，1179，1152，1059，1008，977，928，816，784，765，741，729，721，556，520cm-1處觀察到譜帶。使用配置有通用的ATR附件的Perkin-ElmerSpectrumOneFT-IR分光計記錄固體產物的紅外光譜。在3059，3032，3010，2940，2872，1663，1593，1560，1546，1502，1463，1422，1369，1323，1270，1227，1198，1179，1152，1112，1059，1008，977，958，926，889，837，816，783，764，741，729，720，691，681cm-1處觀察到譜帶。使用Nicolet960E.S.P.FT-Raman分光計，在4cm-1分辨率下由Nd功率輸出為400mW的V04激光(1064nm)激發(fā)而記錄NMR管中的樣品的拉曼光譜(圖2)。在3060，3011，2942，2914，2872，1686，1674，1608，1595，1583，1558，1464，1450，1433，1425，1413，1387，1317，1276，1232，1210，1180，1097，1054，1009，979，924，890，848，831，785，749，682，642，625，521，484，403，338cm-1處觀察到譜帶。使用下列獲取條件來記錄產品的X-射線粉末衍射圖案(圖3)陽極管Cu，發(fā)電機電壓40kV，發(fā)電機電流40mA，起始角度2.0°2θ，最終角度35.0°2θ，步長0.02°2θ，每步時間2.5秒。表征性的XRPD角度和相對強度記錄在表1中。表1鈉鹽的固態(tài)NMR波譜(圖4)記錄在90.55MHz下運行的BrukerAMX360儀器上將固體包裝在裝有Kel-F帽的4mm氧化鋯MAS轉子中，且轉子在約10kHz下旋轉。通過Hartmann-Hahn匹配的質子的交叉極化(cross-polarisation)(CP接觸時間3ms，反復時間15s)獲取13CMAS光譜，且在獲取期間通過使用兩脈沖相調制(TPPM)的復合順序將質子去耦。將化學位移在外形上與相對于四甲基硅烷(TMS)的甘油的羧酸酯信號相對照，在37.2，41.4，51.1，62.7，68.9，102.9，109.8，112.1，119.2，130.7，132.1，132.9，138.5，148.9，159.5，191.6，197.7ppm處觀察到化學位移。鈉鹽的性質實施例3的產品鈉鹽的熔點根據U.S.Pharmacopoeia，USP23，1995，<741>“Meltingrangeortemperature，ProcedureforClassIa”，使用Buchi545熔點儀器所述的方法測定鈉鹽。觀察到樣品在200℃以上褪色。在230℃形成棕色固體。棕色固體的熔點246℃。實施例2的產品鈉鹽的T起始使用Perkin-ElmerDSC7儀器通過差示掃描量熱法測定藥物的T起始。T起始(10℃/分鐘，封閉的盤)155℃，249℃。權利要求1.化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽，或其可藥用的溶劑化物，其特征在于鈉鹽是非吸濕的或略微吸濕的。2.根據權利要求1的化合物，其特征在于它提供下列一種或多種特征(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR波譜；和(v)熔點范圍為245～250℃。3.根據權利要求1或2的化合物，呈固態(tài)劑型。4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，呈松散的研磨的形狀。5.藥物組合物，包含權利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽(鈉鹽)，或其可藥用的溶劑化物，以及其可藥用的載體，其中鈉鹽的存在量為提供多至12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。6.根據權利要求5的藥物組合物，包含鈉鹽或其可藥用的鹽，其量為提供1，2，4，8或12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。7.根據權利要求5的藥物組合物，包含鈉鹽或其可藥用的鹽，其量為提供2mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。8.根據權利要求5的藥物組合物，包含鈉鹽或其可藥用的鹽，其量為提供4mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。9.根據權利要求5的藥物組合物，其量為提供8mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。10.藥物組合物，包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽或其可藥用的鹽以及一種或多種其它抗糖尿病藥和任選的其可藥用的載體，其中鈉鹽的存在量為提供多至12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。11.治療和/或預防人類或非人類哺乳動物中的糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的人類或非人類哺乳動物給藥有效的、非毒性量的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽或其可藥用的鹽，其中鈉鹽的存在量為提供多至12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。12.治療和/或預防人類或非人類哺乳動物中的糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括給藥有效的、非毒性量的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽或其可藥用的鹽以及一種或多種其它抗糖尿病藥。13.用作活性治療物質的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽或其可藥用的鹽，其中鈉鹽的存在量為提供多至12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。14.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽或其可藥用的溶劑化物在生產治療和/或預防糖尿病、與糖尿病相關的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的藥物中的應用，其中鈉鹽的存在量為提供多至12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。全文摘要化合物5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2，4－二酮鈉鹽，或其可藥用的溶劑化物，其特征在于鈉鹽是非吸濕的或略微吸濕的；包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物在藥物中的應用。文檔編號C07D417/12GK1466585SQ0181656公開日2004年1月7日申請日期2001年9月28日優(yōu)先權日2000年9月29日發(fā)明者安德魯·S·克雷格,邁克爾·米倫,米倫,安德魯S克雷格申請人:史密斯克萊·比奇曼公司,史密斯克萊比奇曼公司