專利名稱：制備殺蟲氯噻唑的連續(xù)方法
一種制備游離形式或鹽形式的式(I)化合物和(如果適當(dāng)?shù)脑?其E/Z異構(gòu)體、E/Z異構(gòu)體的混合物和/或其互變體的方法， 其中Q是CH或N；Y是NO2或CN；Z是CHR3、O、NR3或S；R1和R2彼此獨立地是氫，或者是未被取代或被R4取代的C1-C8烷基，或者是兩者結(jié)合在一起形成含有兩個或三個碳原子的亞烷基橋，所述亞烷基橋任選地含有選自NR5、O和S的雜原子，R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，R4是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基，和R5是H或C1-C12烷基；其中a)使式(II)化合物與氯化劑反應(yīng)形成游離形式或鹽形式的式(III)化合物或者(如果適當(dāng)?shù)脑?其互變體； 該式(II)化合物是已知的或者通過已知方法制備，其中X是離去基團，b)使由此得到的式(III)化合物與已知的或通過本領(lǐng)域已知的方法制備的式(IV)化合物反應(yīng)，
其中，R1、R2、Y、Z和Q的定義如上文中對于式(I)化合物的定義；在該方法中，工藝步驟a)的氯化作用以連續(xù)方法進行；根據(jù)上文中的工藝步驟a)制備式(III)化合物的方法，以及式(II)、(III)和(IV)化合物在上文所述方法中的用途。
式(I)化合物作為有價值的殺蟲劑是已知的，這些化合物的合成方法已記載于文獻中。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，文獻中公開的那些方法出現(xiàn)了明顯的安全性問題。此外，還發(fā)現(xiàn)按照已知方法制備的式(III)化合物沒有滿足純度的要求(可能因為那些雜質(zhì))，這是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，由此在生產(chǎn)裝置中產(chǎn)生嚴重的問題，還發(fā)現(xiàn)已知的方法明顯不利于進一步的參數(shù)，例如收率、合成周期的持續(xù)時間、體積收率、生態(tài)和毒物性廢料如溶劑的處理等。
因此，已知的制備方法在所有方面都不令人滿意，這就是需要提供改進的制備式(I)化合物、特別是式(III)化合物的方法的原因。
EP-A-446 913的實施例1提到，當(dāng)將式(IIa)化合物 在氯仿中進行氯化時，首先形成中間體的混合物，該中間體的結(jié)構(gòu)可以假定為 和 根據(jù)EP-A-446 913，隨著在約+40℃冷卻，中間體的混合物可完全反應(yīng)形成式(III)化合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在該方法中，特別增大了危險的熱潛能，該熱潛能在不利的情況下可導(dǎo)致嚴重的事故。采用本發(fā)明的方法，通過連續(xù)進行反應(yīng)可避免這一問題，每單位時間內(nèi)僅有少量的所述中間體積聚，此外，減少了在個別反應(yīng)器內(nèi)的停留時間。如果需要，可在連續(xù)方法中向反應(yīng)混合物中加入催化劑，催化劑的性能和用量以及加入時間取決于反應(yīng)過程的其它條件。
為了避免在分批進行該方法的大容器內(nèi)中間體如化合物(V)和(VI)的積聚和反應(yīng)方法不充分的選擇性，以下的可能性尤其存在。從假定的中間體(V)到中間體(VI)的反應(yīng)步驟具有尤其大的熱效應(yīng)，所以應(yīng)該盡可能避免具有假定結(jié)構(gòu)(V)的化合物的積聚。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一個優(yōu)選的實施方案中，催化反應(yīng)可直接由上式(II)化合物開始(即沒有顯著的式(V)化合物的積聚)以形成可能對應(yīng)于上述式(V)的中間體。所述催化反應(yīng)優(yōu)選在-30℃-+50℃、更優(yōu)選在-20℃-+30℃，最優(yōu)選在-10℃-+20℃下進行。該反應(yīng)例如被SO2、SO2Cl2、極性溶劑如乙腈或硝基甲烷、和式(III)化合物本身、金屬如Hastelloy、金屬鹽如FeCl3、以及這些催化劑的組合如SO2/乙腈所催化。
假定化合物(VI)轉(zhuǎn)化為化合物(III)依次被極性溶劑如乙腈或硝基甲烷、式(III)的2-氯-5-氯甲基-噻唑、HCl、金屬如Hastelloy、金屬鹽如FeCl3、以及這些催化劑的組合如在HCl存在下的化合物(III)所催化。所述反應(yīng)在+30℃-+80℃、優(yōu)選在40℃-+60℃，更優(yōu)選在+45℃-+55℃下進行。
此外，同樣優(yōu)選的實施方案是在-30℃-+30℃、優(yōu)選在-20℃-+20℃，更優(yōu)選在-10℃-+10℃下通過制備假定的高能中間體(V)，隨后將其連續(xù)傳送到預(yù)先制備的化合物(III)(其本身起催化作用)而連續(xù)制備式(III)化合物。為了防止假定為結(jié)構(gòu)是(V)的化合物的高熱積聚，化合物(V)形成化合物(III)的反應(yīng)必須被催化。該反應(yīng)被SO2、SO2Cl2、極性溶劑如乙腈或硝基甲烷、和式(III)化合物、金屬如Hastelloy、金屬鹽如FeCl3、以及這些催化劑的組合如在乙腈存在下的SO2或在HCl存在下的2-氯-5-氯甲基-噻唑所催化。所述反應(yīng)步驟在+30℃-+80℃、優(yōu)選在40℃-+60℃，更優(yōu)選在+45℃-+55℃下進行。
本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的方面是無溶劑方法。在該方法中，第一工藝步驟的溫度范圍是-30℃-+30℃、優(yōu)選-10℃-+10℃；第二工藝步驟的溫度范圍是+30℃-+80℃、優(yōu)選+45℃-+60℃。一個優(yōu)選的實施方案包括在2-氯-5-氯甲基-噻唑存在下進行一個或這兩個步驟，假定通過以上提到的式(V)和(VI)化合物進行。
在一個沒有溶劑(即以熔融態(tài))進行的連續(xù)方法中，可獲得尤其高的生產(chǎn)能力，且方法安全性程度高。由于產(chǎn)物相對高的熔點反應(yīng)混合物迅速變?yōu)楣虘B(tài)，所以無溶劑方法的變型不能在低溫下分批進行。
式(I)至(IV)的某些化合物含有不對稱碳原子，結(jié)果，化合物可以旋光形式存在。式(I)至(IV)的化合物包括所有那些可能的同分異構(gòu)形式及其混合物，例如外消旋體或E/Z異構(gòu)體的混合物。
除非另有定義，在上下文中使用的常用術(shù)語具有如下含義除非另有定義，含碳基團和化合物都含有1至8個并且包括8個、優(yōu)選1至6個并且包括6個、特別優(yōu)選1至4個并且包括4個、更加特別優(yōu)選1或2個碳原子。
本身作為一個基團以及作為其它基團和化合物(例如鹵代烷基、芳基烷基和羥基烷基)的構(gòu)成元素的烷基在所有適當(dāng)考慮討論中的基團或化合物所含碳原子的具體數(shù)目的情況下或者是直鏈的(即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或者是支鏈的(如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異己基)。
本身作為一個基團以及作為其它基團和化合物(例如鹵代鏈烯基和芳基鏈烯基)的構(gòu)成元素的鏈烯基在所有適當(dāng)考慮討論中的基團或化合物所含碳原子的具體數(shù)目的情況下或者是直鏈的(如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基)或者是支鏈的(如異丙烯基)。
本身作為一個基團以及作為其它基團和化合物(例如鹵代炔基)的構(gòu)成元素的炔基在所有適當(dāng)考慮討論中的基團或化合物所含碳原子的具體數(shù)目的情況下或者是直鏈的(如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基)或者是支鏈的(如2-乙炔基-丙基或2-炔丙基異丙基)。
C3-C6環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，特別是環(huán)己基。
芳基是苯基或萘基，特別是苯基。
雜芳基應(yīng)該理解為是含有1至3個選自N、O和S、特別是N和S的雜原子的5至7元單環(huán)芳環(huán)，或者是僅在一個環(huán)如在喹啉基、喹喔啉基、二氫吲哚基、苯并硫苯基或苯并呋喃基中或者在兩個環(huán)如在蝶啶基或嘌呤基中彼此獨立地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的二環(huán)雜芳基。優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、噻唑基和苯并噻唑基。
本身作為一個基團以及作為其它基團和化合物(例如鹵代烷基、鹵代鏈烯基和鹵代炔基)的構(gòu)成元素的鹵素基團是氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴，更加優(yōu)選氯或溴，最優(yōu)選氯。
鹵素取代的含碳基團和化合物，例如鹵代烷基和鹵代鏈烯基，可以是部分鹵代的或全鹵代的，在多鹵代的情況下，鹵素取代基可相同或不同。本身作為一個基團以及作為其它基團和化合物(例如鹵代鏈烯基)的構(gòu)成元素的鹵代烷基的例子是用氟、氯和/或溴進行一至三次取代的甲基，例如CHF2或CF3；用氟、氯和/或溴進行一至五次取代的乙基，例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；用氟、氯和/或溴進行一至七次取代的丙基或異丙基，例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2，用氟、氯和/或溴進行一至九次取代的丁基或其一個異構(gòu)體，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。鹵代鏈烯基例如是CH2CH＝CHCl、CH2CH＝CCl2、CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。
在上文和下文中的離去基團X應(yīng)該理解為化學(xué)反應(yīng)通常考慮的任何可除去的基團，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知的，特別是鹵素如氟、氯、溴或碘、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-Si(C1-C8烷基)3、-O-(C1-C8烷基)、-O-芳基、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S-(C1-C8烷基)、-S-芳基、-S(＝O)A、-S(＝O)2A或-O-C(＝O)-A，其中A是未被取代的或被取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的芐基、C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺(其中烷基相互獨立)、NO3、NO2、或硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、羧酸鹽、亞氨基酯、N2或氨基甲酸酯。
式(I)至(IV)的某些化合物可以是互變體的形式。因此，在上下文中的那些化合物應(yīng)該理解為包括相應(yīng)的互變體，即使在所有的情況下都沒有具體地提到互變體。
例如，具有至少一個堿性中心的式(I)至(IV)化合物能夠形成酸加成鹽。例如，用強無機酸(例如高氯酸、硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸或氫鹵酸等無機酸)、用強有機羧酸(如未被取代的或被取代的(例如鹵代的)C1-C4鏈烷羧酸(例如乙酸)、飽和或不飽和的二羧酸(如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和鄰苯二甲酸)、羥基羧酸(如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸或苯甲酸))、或用有機磺酸(如未被取代的或被取代的(例如鹵代的)C1-C4鏈烷磺酸或芳基磺酸(例如甲磺酸或?qū)妆交撬?)來形成那些酸加成鹽。此外，含有至少一個酸基的式(I)至(IV)化合物能夠形成堿性鹽。例如，適當(dāng)?shù)膲A性鹽是金屬鹽如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉、鉀和鎂鹽，以及銨鹽或有機胺鹽如嗎啉、哌啶、吡咯烷、一-、二-或三-低級烷基胺如乙基-、二乙基-、三乙基-或二甲基-丙基胺，或一-、二-或三-羥基-低級烷基胺例如一-、二-或三乙醇胺。另外，還可以任選地形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。在上下文中式(I)至(IV)化合物應(yīng)該理解為包括游離形式的式(I)至(IV)化合物和相應(yīng)的鹽。相應(yīng)地，對于式(I)至(IV)化合物及其鹽的互變體也是這樣。在式(I)和(III)化合物的情況下，在所有情況下通常優(yōu)選制備游離形式的方法。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選制備式(I)化合物的方法(1)其中式(I)和(IV)化合物中的R1和R2彼此獨立地是氫或C1-C4烷基，或者是兩者結(jié)合在一起形成二或三元的亞烷基橋，所述亞烷基橋任選地含有選自NR5、O和S的雜原子，R5是H或C1-C4烷基；優(yōu)選是氫，或者結(jié)合在一起形成二或三元的亞烷基橋，所述亞烷基橋任選地含有選自NR5和O的雜原子，R5是C1-C4烷基；更加優(yōu)選R1和R2結(jié)合在一起形成-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；(2)其中Q是N；(3)其中Y是NO2；(4)其中Z是NR3，R3是H或C1-C4烷基；
(5)其中，式(II)化合物中的X是鹵素(如氟、氯、溴或碘)、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S(＝O)A或-S(＝O)2A，其中A是未被取代的或被取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的芐基、C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺(其中烷基彼此相互獨立)；特別地，其中X是氯、溴或碘，更加優(yōu)選氯或溴；最優(yōu)選其中X是氯；(6)其中，在工藝步驟a)中，為了氯化的目的，催化劑SO2的用量為1mol％至50mol％，優(yōu)選10mol％至40mol％，特別優(yōu)選15mol％至30mol％，按照式(II)的原料計；(7)其中，以SO2氣體的形式或以SO2釋放劑、優(yōu)選以SO2Cl2的形式使用SO2；(8)其中，在無溶劑存在下進行該連續(xù)方法；(9)其中，在2-氯-5-氯甲基-噻唑存在下進行該連續(xù)反應(yīng)。
(10)其中，該連續(xù)方法在減壓下、優(yōu)選在50-500mbar、更優(yōu)選在50-200mbar、最優(yōu)選在80-120mbar下進行。
特別合適的工藝條件可以參見實施例。
該方法特別適于制備WO98/32747記載的賽速安(thiamethoxam)和EP-A-446 913記載的Ti-435(可尼丁(clothianidin))。
工藝步驟a)如果需要，可以在封閉容器中、在減壓下在惰性氣體氣氛中和/或在無水條件下進行上下文所述的工藝步驟a)的反應(yīng)。特別有利的反應(yīng)條件可以參見實施例。
例如以熔融形式將反應(yīng)物本身相互反應(yīng)，也就是沒有加入溶劑或稀釋劑。但是，在多數(shù)情況下，加入溶劑或稀釋劑是有利的。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǚ琴|(zhì)子溶劑，特別是例如脂肪烴、芳香烴和脂環(huán)烴如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙氧乙酯和乙酸甲氧乙酯；醚如二乙醚、二丙醚、二異丙基醚、二丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氫呋喃和二噁烷；酮如乙酮、甲基·乙基酮、甲基·異丙基酮和甲基·異丁基酮；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；腈如乙腈和丙腈；亞砜如二甲基亞砜；硝基鏈烷和芳族硝基化合物如硝基甲烷、硝基乙烷和硝基苯；或上述溶劑的混合物。優(yōu)選極性非質(zhì)子溶劑，特別是羧酸衍生物如酰胺和腈；特別優(yōu)選的溶劑可以參見實施例。
適當(dāng)?shù)穆然瘎┨貏e包括氯、SO2Cl2、POCl2、PCl3和PCl5；或其混合物；尤其Cl2。
按照式(II)的原料計，催化量應(yīng)該理解成小于化學(xué)計量的量。SO2或者以自身氣體形式加入，或者以能釋放出SO2的化合物的形式加入。SO2Cl2特別適于該目的。
工藝步驟b)例如以熔融形式將反應(yīng)物本身相互反應(yīng)，也就是沒有加入溶劑或稀釋劑。但是，在多數(shù)情況下，惰性溶劑或稀釋劑或其混合物的加入是有利的。盡管另外的質(zhì)子溶劑如醇類和質(zhì)子酰胺也是適當(dāng)?shù)?，但是可以提到的該溶劑或稀釋劑的例子或多或少地與工藝步驟a)中提到的相同。當(dāng)討論中的反應(yīng)在堿存在下進行時，過量使用的堿如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶劑或稀釋劑。
反應(yīng)優(yōu)選在約0℃至約+180℃、特別是約+10℃至約+80℃、多數(shù)情況下在室溫至溶劑的回流溫度之間的一個溫度下進行。在工藝步驟b)的特別優(yōu)選的實施方案中，使式(IV)化合物在0℃至120℃、特別是20℃至80℃、優(yōu)選30℃至60℃在酯中、特別是在碳酸二甲酯中且優(yōu)選在堿、特別是在K2CO3存在下反應(yīng)。
反應(yīng)優(yōu)選在常壓下進行。
反應(yīng)時間不是關(guān)鍵；優(yōu)選反應(yīng)時間為0.1至48小時，特別優(yōu)選0.5至12小時。
通過常規(guī)方法如過濾、結(jié)晶、蒸餾或色譜法或所述方法的任何適當(dāng)組合來分離產(chǎn)物。
得到的收率通常良好。經(jīng)常能夠得到的收率為理論值的80％。
反應(yīng)進行的優(yōu)選條件可以參見實施例。
按照本領(lǐng)域已知的方式制備式(I)至(IV)化合物的鹽。例如，通過用適當(dāng)?shù)乃峄蜻m當(dāng)?shù)碾x子交換試劑進行處理可得到酸加成鹽，通過用適當(dāng)?shù)膲A或適當(dāng)?shù)碾x子交換劑進行處理可得到堿性鹽。
按照常規(guī)方式將式(I)至(IV)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成式(I)至(IV)的游離化合物；例如，通過用適當(dāng)?shù)膲A性介質(zhì)或適當(dāng)?shù)碾x子交換試劑進行處理來轉(zhuǎn)化酸加成鹽，例如通過用適當(dāng)?shù)乃峄蜻m當(dāng)?shù)碾x子交換試劑進行處理來轉(zhuǎn)化堿性鹽。
按照本領(lǐng)域已知的方式將式(I)至(IV)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成式(I)至(IV)化合物的不同鹽類；例如，通過用無機酸鹽如鹽酸鹽與酸的適當(dāng)金屬鹽如鈉、鋇或銀鹽(例如乙酸銀)在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M行處理可以將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成不同的酸加成鹽，其中形成的無機鹽如氯化銀是不溶的并因此從反應(yīng)混合物中沉淀析出。
取決于步驟和/或反應(yīng)條件，可以得到游離形式的或鹽形式的具有成鹽性能的式(I)至(IV)化合物。
游離形式或鹽形式的式(I)至(IV)的化合物和(如果適當(dāng)?shù)脑?其互變體都可以是一種可能的異構(gòu)體的形式或其混合物的形式，例如取決于分子及其絕對和相對構(gòu)型中的不對稱碳原子數(shù)和/或取決于分子中的非芳香族雙鍵的構(gòu)型，可為純異構(gòu)體的形式如對映體和/或非對映異構(gòu)體、或者是異構(gòu)體混合物的形式如外消旋體例如對映體的混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或外消旋體的混合物；本發(fā)明涉及純異構(gòu)體和所有可能的異構(gòu)體混合物，根據(jù)上下文可以理解這一點，甚至在所有情況下都沒有具體提到立體化學(xué)的細節(jié)時。
基于組分之間的物理化學(xué)差別以已知的方式例如通過分步結(jié)晶、蒸餾和/或色譜法可以將根據(jù)該方法(取決于原料和選擇的步驟)或者通過其它方法得到的式(I)至(IV)化合物的非對映異構(gòu)體混合物或外消旋體混合物或其鹽分離成純的非對映異構(gòu)體或外消旋體。
將所得到的對映體如外消旋體的混合物通過已知方法分離成旋光對映體，例如通過由旋光性溶劑的重結(jié)晶、通過手性吸附劑上的色譜法例如乙酰纖維素上的高壓液相色譜(HPLC)、在適當(dāng)微生物的幫助下通過用具體固定化酶進行分裂、通過包合物的形成例如使用手性冠醚(在該種情況下只絡(luò)合一種對映體)，或者通過轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)的鹽類例如通過使堿性終產(chǎn)物外消旋體與旋光性的酸如羧酸(例如樟腦酸、酒石酸或蘋果酸)或者磺酸(例如樟腦磺酸)反應(yīng)，并且在它們的不同溶解度的基礎(chǔ)上通過分步結(jié)晶將按照該方式得到的非對映異構(gòu)體的混合物分離成非對映異構(gòu)體，通過適當(dāng)?shù)睦鐗A性介質(zhì)的作用從該非對映異構(gòu)體可以得到想要的對映體。
根據(jù)本發(fā)明，不僅通過分離相應(yīng)的異構(gòu)體混合物能夠得到純的非對映異構(gòu)體和對映體，而且通過非對映選擇性或?qū)τ尺x擇性合成的常用已知方法例如通過用具有適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)的原料進行本發(fā)明的方法也可以得到純的非對映異構(gòu)體和對映體。
還可以水合物的形式得到式(I)至(IV)化合物及其鹽，和/或可以包括其它溶劑例如任選地用于固體形式化合物的結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明涉及該方法的所有實施方案，根據(jù)該方法，在該方法的任何階段得到的原料或中間體都可以用作原料并進行所有的或一些剩余步驟，或其中將原料以衍生物或鹽的形式使用，和/或特別是在反應(yīng)條件下形成其外消旋體或?qū)τ丑w。
按照本領(lǐng)域已知的方式將通過該方法或其它方法得到的式(I)、(III)和(IV)化合物轉(zhuǎn)化成不同的相應(yīng)化合物。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用游離形式的或鹽形式的那些原料和中間體，該原料和中間體能生成開頭所述的具有特殊價值的式(I)化合物或其鹽。
本發(fā)明特別涉及實施例中所述的制備方法。
本發(fā)明還涉及由上文所定義的工藝步驟a)的式(II)化合物制備式(III)化合物的方法。
式(IV)化合物的取代基優(yōu)選與上文在制備式(I)化合物的方法中提到的相同。
例如，式(II)和(IV)化合物作為制備殺蟲劑的中間體是已知的，它們可以使用本領(lǐng)域的已知方法制備。
制備實施例A)2-氯-5-氯甲基-噻唑的制備實施例P1在20℃至22℃，每小時將925g含有33％(重量)的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯的乙腈溶液、177.5g氯和24.7g SO2連續(xù)地同時引入到體積為370ml的環(huán)管反應(yīng)器。反應(yīng)混合物流入內(nèi)部溫度為50℃的后反應(yīng)器。每小時從后反應(yīng)器得到1086g含有32.2重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的反應(yīng)溶液，其對應(yīng)的收率為理論值的91.1％，按照2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯計。
實施例P2(連續(xù)反應(yīng)方法，無溶劑)用SO2Cl2在2-氯-5-氯甲基-噻唑?qū)?-氯-3-異氰硫基-1-丙烯氯化將1.05摩爾當(dāng)量的SO2Cl2和1摩爾當(dāng)量的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯(作為在2-氯-5-氯甲基-噻唑中的50％溶液)加入并聯(lián)通流反應(yīng)器，加入方式為可保持內(nèi)部溫度為10-20℃、停留時間為20-30分鐘。在50℃，將反應(yīng)混合物連續(xù)傳送到位于第二反應(yīng)器的2-氯-5-氯甲基-噻唑熔體上。在該第二反應(yīng)器中，以控制的計量量將反應(yīng)氣體(SO2/HCl)趕走。在第二級聯(lián)反應(yīng)器中，對于1小時的停留時間，轉(zhuǎn)化成2-氯-5-氯甲基-噻唑的轉(zhuǎn)化率為約97％。在第三反應(yīng)器中，完成轉(zhuǎn)化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且趕走殘余HCl。粗產(chǎn)品的氣相色譜分析表明，收率為理論值的92％，按2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯計。
實施例P3將1.05摩爾當(dāng)量的Cl2和1摩爾當(dāng)量的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯加入并聯(lián)通流反應(yīng)器，加入方式為可保持內(nèi)部溫度為-30-0℃。將反應(yīng)混合物連續(xù)傳送到含有2-氯-5-氯甲基-噻唑和2摩爾％FeCl3的混合物的第二反應(yīng)器中。在該第二反應(yīng)器中，以控制的計量量將反應(yīng)氣體(HCl)趕走。在第二階式反應(yīng)器中，對于1小時的停留時間，轉(zhuǎn)化成2-氯-5-氯甲基-噻唑的轉(zhuǎn)化率為約98％。在第三反應(yīng)器中，完成轉(zhuǎn)化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且趕走殘余HCl。粗產(chǎn)品的氣相色譜分析表明，收率為理論值的84％，按2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯計。
實施例P4將0.9摩爾當(dāng)量的Cl2和1摩爾當(dāng)量的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯以及催化量的0.15摩爾當(dāng)量SO2Cl2在Hastelloy探頭的存在下加入并聯(lián)通流反應(yīng)器，加入方式為可保持內(nèi)部溫度為-5-5℃、停留時間為10-20分鐘。在50℃，將反應(yīng)混合物連續(xù)傳送到2-氯-5-氯甲基-噻唑熔體上。在該第二反應(yīng)器中，以控制的計量量將反應(yīng)氣體(SO2/HCl)在很大程度上趕走。在第二階式反應(yīng)器中，對于1小時的停留時間，轉(zhuǎn)化成2-氯-5-氯甲基-噻唑的轉(zhuǎn)化率為約95％。在第三反應(yīng)器中，完成轉(zhuǎn)化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且趕走殘HCl。粗產(chǎn)品的氣相色譜分析表明，收率為理論值的76％。
實施例P5在40-42℃和100mbar下，將500g 2-氯-5-氯甲基-噻唑加入階式反應(yīng)器。每小時將145g 2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯和90g氯同時并連續(xù)引入。使反應(yīng)混合物流入內(nèi)部溫度為50℃的第二反應(yīng)器。在該方法中，每小時的產(chǎn)率是183g粗熔體，包含78％的2-氯-5-氯甲基-噻唑。
B)3-(2-氯-噻唑-5-基-甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基-全氫-1，3，5-噁二嗪實施例P6在磺化燒瓶中，將184g 3-甲基-4-硝基亞氨基-全氫-1，3，5-噁二嗪100％引入到400g碳酸二甲酯中，加入168g 2-氯-5-氯甲基-噻唑100％。將混合物加熱至65℃。在62℃至68℃進行攪拌的同時，在60分鐘內(nèi)加入由350g碳酸二甲酯、4g四甲基氫氧化銨五水合物和242g碳酸鉀粉末組成的混合物，一直維持混合物的徹底攪拌，直到超過99％的2-氯-5-氯甲基噻唑被轉(zhuǎn)化。
然后將反應(yīng)混合物冷卻并加入600g水。使用約260g 32％鹽酸將pH調(diào)節(jié)至6.5；將混合物靜置直到各相分離，然后分離出有機相。將有機相在60℃在真空中濃縮得到最后的重量為600g。將混合物緩慢冷卻至0-5℃并維持1小時。然后將生成的懸浮液過濾。
得到218g純度為98至99％的標(biāo)題產(chǎn)物(收率為理論值的74％，按照2-氯-5-氯甲基噻唑100％計)。
權(quán)利要求
1.一種制備游離形式或鹽形式的式(I)化合物、和如果適當(dāng)?shù)脑捚銭/Z異構(gòu)體，E/Z異構(gòu)體的混合物和/或其互變體的方法， 其中Q是CH或N；Y是NO2或CN；Z是CHR3、O、NR3或S；R1和R2彼此獨立地是氫，或者是未被取代或被R4取代的C1-C8烷基，或者是兩者結(jié)合在一起形成含有兩個或三個碳原子的亞烷基橋，所述亞烷基橋任選地含有選自NR5、O和S的雜原子，R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，R4是未被取代的或被取代的芳基或雜芳基，和R5是H或C1-C12烷基；其中a)使已知的或可通過已知方法制備的式(II)化合物與氯化劑反應(yīng)形成游離形式或鹽形式的式(III)化合物、或如果適當(dāng)?shù)脑捚浠プ凅w； 其中X是離去基團，b)使由此得到的式(III)化合物與已知的或可通過已知方法制備的式(IV)化合物反應(yīng)， 其中，R1、R2、Y、Z和Q的定義如上文關(guān)于式(I)化合物的定義；在該方法中，工藝步驟a)的氯化作用以連續(xù)方法進行。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在工藝步驟a)中采用非質(zhì)子溶劑。
3.權(quán)利要求1的方法，在無溶劑下進行。
4.權(quán)利要求1至3的任何一項的方法，在存在事先制備的2-氯-5-氯甲基-噻唑的情況下進行。
5.一種制備式(III)化合物的方法， 其中，使游離形式或鹽形式的式(II)化合物、或如果適當(dāng)?shù)脑捚浠プ凅w與氯化劑反應(yīng)， 其中，X是離去基團；其中，在該方法中反應(yīng)以連續(xù)方式進行。
全文摘要
本發(fā)明描述了制備游離形式或鹽形式的式(I)化合物的方法，其中Q是CH或N；Y是NO
文檔編號C07D277/28GK1447801SQ01814489
公開日2003年10月8日 申請日期2001年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月23日
發(fā)明者D·法博, O·狄斯龐德, T·拉普爾德, M·帕薩法羅 申請人:辛根塔參與股份公司