專利名稱：取代的硝化兒茶酚、它們?cè)谥委熌承┲袠泻椭車(chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病中的用途以及含有它們的 ...的制作方法
近年，通過(guò)抑制兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)可以給接受L-多巴加周?chē)鶤ADC抑制劑治療的患有帕金森病的患者提供明顯的臨床改善這一假設(shè)，這種酶的新型抑制劑的開(kāi)發(fā)得以加速。使用COMT抑制劑的原理基于它們抑制L-多巴O-甲基化成3-O-甲基-L-多巴的能力。COMT抑制通過(guò)增加血漿半衰期而減慢L-多巴從血漿中的消除(增加曲線下面積[AUC]而不改變L-多巴達(dá)到峰濃度或最大濃度的時(shí)間)。因此，藥代動(dòng)力學(xué)改變可能比增加L-多巴的劑量有利，增加L-多巴的劑量也增加AUC，但是其另外升高峰濃度。在COMT抑制的存在下每隔2-6小時(shí)重復(fù)L-多巴給藥，平均血漿L-多巴濃度增加，而且盡管降低L-多巴劑量，但總濃度成比例地增加多于峰濃度。如所預(yù)測(cè)的，通過(guò)減慢L-多巴的消除，COMT抑制延長(zhǎng)了單劑量L-多巴抗帕金森病的持續(xù)時(shí)間(Nutt，J.G.，Lancet，3511221-1222，1998)。迄今報(bào)道的最有效的COMT抑制劑，3，4-二羥基-4-甲基-5-硝基二苯甲酮(托卡朋(tolcapone)，澳大利亞專利AU-B-69764/87)和(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋(entacapone)，德國(guó)專利DE 3740383 A1)具有低納摩爾范圍內(nèi)的抑制常數(shù)。托卡朋與恩他卡朋的不同之處在于，在周?chē)窠?jīng)中托卡朋是更有效的COMT抑制劑，而且能穿透進(jìn)入腦從而也抑制腦COMT。由于不可接受的肝毒性，目前僅使用恩他卡朋來(lái)治療接受L-多巴加周?chē)鶤ADC抑制劑治療的患有帕金森病的患者。盡管還沒(méi)有確定腦COMT的抑制對(duì)治療帕金森病的有用性(Hauser，R.A.等，Mov Disord，1998，13，643-647)，但已有證據(jù)表明COMT抑制劑穿透血腦屏障可能在心境障礙的治療中是令人感興趣的(Moreau，J.L.等，Behav.Pharmacol.，1994，5，344-350；Fava，M.等，J Clin Psychopharmacol，1999，19，329-335)。
如上所述，托卡朋和恩他卡朋具有同樣的藥效團(tuán)，3，4-二羥基-5-硝基苯基基團(tuán)。已經(jīng)確定與羰基共軛，如在托卡朋中，或者與碳碳雙鍵共軛，如在恩他卡朋中，大大增強(qiáng)COMT的抑制。另一方面，發(fā)現(xiàn)與甲?；曹椀乃幮F(tuán)的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)僅有輕度活性，IC50在毫摩爾濃度范圍內(nèi)，而當(dāng)與碳碳雙鍵共軛形成類似物(3，4-二羥基-2-硝基苯基)乙烯基衍生物時(shí)，活性高大約一個(gè)數(shù)量級(jí)(R.A.Perez等，Biochemical Pharmacology 45(10)，1973-1981(1993)；R.A.Perez等，J.Med.Chem.35，4584-4588(1992))。PCT WO 96/37456公開(kāi)了上述乙烯基衍生物在6位被負(fù)電性取代基取代的飽和類似物。據(jù)報(bào)道，這些化合物具有高的納摩爾范圍的IC50。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在3，4-二羥基-2-硝基苯基藥效團(tuán)的1位引入取代的吸電子部分帶來(lái)對(duì)于COMT抑制而言顯著有用的效果。相反，具有3，4-二羥基-6-硝基苯基取代模式的化合物具有很低的COMT抑制活性。相似地，只有帶有自由羥基的2-硝基取代的化合物或者在生理?xiàng)l件下可水解的烷酰基/芳酰基保護(hù)的衍生物具有高的選擇性COMT抑制活性，盡管從合成角度來(lái)說(shuō)這些化合物并不是特別容易獲得的。化學(xué)文獻(xiàn)沒(méi)有揭示具有與2-硝基相鄰的自由或烷?；?芳?；〈?，4-羥基的必要組合的化合物引入取代的吸電子部分對(duì)高度有效且選擇性的COMT抑制是必需的，而且所引用的所有其它化合物通常用于COMT抑制之外的用途。舉例來(lái)說(shuō)，要求保護(hù)不相關(guān)取代的喹唑啉用于治療高血壓的GB 2088874 A(實(shí)施例20)描述了4-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮作為中間體(含有兩個(gè)烷氧基)的制備，盡管實(shí)驗(yàn)證據(jù)(NMR譜)清楚地表明硝化的主產(chǎn)物的確是區(qū)域異構(gòu)體4-乙氧基-3-甲氧基-6-硝基苯乙酮(該化合物隨后在相同應(yīng)用的實(shí)施例21中使用)。要求保護(hù)不相關(guān)的氮萘衍生物作為磷酸二酯酶4抑制劑的WO99/32449 A1在實(shí)施例30中描述了取代的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基中間體，其由于兩個(gè)羥基取代基(烷氧基和環(huán)烷氧基)的性質(zhì)而不能用作COMT抑制劑。PCT WO 99/25335 A1要求保護(hù)基于公知羥醛產(chǎn)品從各種取代的二氫茚酮和四氫萘酮衍生來(lái)的化合物作為細(xì)胞增殖抑制劑，但是這些化合物都不含有COMT抑制所需的取代模式(如第26頁(yè)，第25-28行揭示了一種5，6-二甲氧基-7-硝基化合物，該化合物的烷氧基將完全阻止COMT的抑制)。該研究組后來(lái)進(jìn)一步公開(kāi)了這些化合物的構(gòu)效細(xì)節(jié)(H.Shih等，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，10，487-490(2000))。更早的報(bào)導(dǎo)如Bhakuni，D.S.等，Indian J.Chem.，Sect.B 24B(6)，596-601(1985)，涉及不相關(guān)生物堿化合物的合成的Chemical Abstracts 10469049描述了一種作為中間體化合物的在氧原子位含有烷基和芐基因此也不適用于COMT抑制的重氮苯乙酮(RN 99613-06-6)。Chemical Abstracts 89101857和JP 53012421 A2的權(quán)利要求包括一些也不能用作COMT抑制劑的取代的烷氧基硝基二氫茚酮。
本發(fā)明涉及分子式I的化合物，以及它們的藥學(xué)可接受的鹽 式中R1和R2相同或不同，并且表示氫或生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)、任選地取代的低級(jí)烷酰基或芳?；⑷芜x地取代的低級(jí)烷基或芳基磺?；蛉芜x地取代的低級(jí)烷氧羰基或任選地取代的低級(jí)烷基氨基甲酰基，或者一起表示低級(jí)亞烷基或環(huán)亞烷基；R3表示氫或任選地取代的烷?；蚍减；?；R4表示任選地取代的飽和或部分不飽和的低級(jí)烷基或芳基，或者與R3一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和的碳環(huán)；A表示氧或NR5基團(tuán)，其中R5表示NHR6而且R6表示任選地取代的低級(jí)烷基或芳基，或者OR7基團(tuán)，其中R7表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；?，或者當(dāng)R4表示OR8基團(tuán)，其中R8表示任選地取代的低級(jí)烷?；蚍减；鶗r(shí)，A表示任選地取代的亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指具有最多8個(gè)，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的殘基。單獨(dú)使用的或者與術(shù)語(yǔ)“烷酰基、烷氧羰基、亞烷基、環(huán)亞烷基、烷氧羰氧基、烷基氨基”組合使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”意指直鏈或支鏈飽和烴殘基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“芳基”意指任選地取代的芳族碳環(huán)基，優(yōu)選是單或雙環(huán)基。
為了制備分子式I的化合物的藥物組合物，將惰性的藥學(xué)可接受的載體與活性化合物共混。藥學(xué)可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑和膠囊劑。固體載體可以是一種或多種也可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質(zhì)；它也可以是一種包封材料。
優(yōu)選地，藥物制劑是單位劑量形式，例如包裝的制劑、包裝含有不連續(xù)的量的制劑，如在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和散劑。
劑量可以依據(jù)患者的需要、疾病的嚴(yán)重程度和使用的具體化合物而變化。為了方便起見(jiàn)，可以將每日總劑量在一天中分成幾個(gè)部分給予。對(duì)于具體情況，適當(dāng)劑量的確定是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員的技能。材料和方法在鼠組織中的研究在所有實(shí)驗(yàn)中，使用體重200-250g的60日齡雄性Wistar鼠(Harlan-Interfauna Ib érica，Barcelona，Spain)的組織(肝和腦)，在受控實(shí)驗(yàn)條件下(12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)及室溫24℃)將鼠放在兩個(gè)籠子里。在實(shí)驗(yàn)中使用從戊巴比妥(60mg/kg)麻醉的大鼠獲得的灌注鹽水的組織。將組織立即取出，在pH7.8的5mM磷酸鹽緩沖液中均化，并在-80℃貯存。
如前述文獻(xiàn)所述(Vieira-Coelho，M.A.，Soares-da-Silva，P.，BrainRes，1999，821，69-78)，通過(guò)將腎上腺素甲基化成變腎上腺素的能力來(lái)評(píng)價(jià)COMT活性。將0.5ml肝和腦勻漿的等分試樣和0.4ml磷酸鹽緩沖液(5mM)預(yù)培養(yǎng)20分鐘；然后在飽和濃度的S-腺苷-L-甲硫氨酸，甲基給體(肝，500μM；腦，100μM)的存在下，將反應(yīng)混合物和增加濃度的腎上腺素(0.1到2000μM；0.1ml)一起培養(yǎng)5分鐘(肝)或15分鐘(腦)。培養(yǎng)介質(zhì)還包含帕吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。在連續(xù)振蕩和無(wú)氧合的光保護(hù)的條件下，在37℃進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)和培養(yǎng)。
在為了研究COMT抑制劑對(duì)酶活性的抑制作用的實(shí)驗(yàn)中，將反應(yīng)混合物和增加濃度的試驗(yàn)化合物(0.1到3000nM)一起預(yù)培養(yǎng)20分鐘；在飽和實(shí)驗(yàn)確定的相應(yīng)Km值的5倍濃度的腎上腺素的存在下進(jìn)行培養(yǎng)。在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，將試管轉(zhuǎn)移到冰中，并通過(guò)加入200μl 2M的高氯酸終止反應(yīng)。然后離心樣品(200xg，4分鐘，4℃)，500μl在0.22μm孔徑的Spin-X濾管(Costar)上過(guò)濾的上清液用于變腎上腺素的測(cè)定。
在設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)價(jià)口服生物利用度、半衰期和腦接觸的實(shí)驗(yàn)中，將試驗(yàn)化合物(在含有10％吐溫80的鹽水中)經(jīng)胃管給予禁食一夜的大鼠。然后，以定義的時(shí)間間隔取出肝和腦并按上述方法用于確定COMT活性。在人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中的研究從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心獲得SK-N-SH細(xì)胞(ATCC HTB-11)，并在37℃在5％CO2-95％空氣的濕大氣中保存。細(xì)胞在補(bǔ)加有10％胎牛血清、100U/ml青霉素G、0.25μg/ml兩性霉素B、100μg/ml鏈霉素和25mM的N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)的基本培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。為了傳代培養(yǎng)，將細(xì)胞用0.05％的胰蛋白酶-EDTA離解，分裂1∶4，并且在21cm2生長(zhǎng)面積的Costar瓶(Costar，Badhoevedorp，荷蘭)中傳代培養(yǎng)。為了進(jìn)行O-甲基化研究，將細(xì)胞接種在96孔盤(pán)中，并且在每次實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)將培養(yǎng)基變成不含胎牛血清的培養(yǎng)基。細(xì)胞培養(yǎng)基每?jī)商旄淖円淮?，一般?lái)說(shuō)在細(xì)胞達(dá)到鋪滿后(5-7天)且每平方厘米含有約100μg細(xì)胞蛋白時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，吸出生長(zhǎng)培養(yǎng)基并用磷酸鹽緩沖液(5mM)洗滌細(xì)胞。在飽和濃度的S-腺苷-L-甲硫氨酸，甲基給體(250μM)、帕吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)的存在下，通過(guò)將腎上腺素甲基化成變腎上腺素(0.03到100μM)的能力來(lái)在細(xì)胞單層中評(píng)價(jià)COMT活性。在連續(xù)振蕩且無(wú)氧合的光保護(hù)的條件下，在37℃進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)和培養(yǎng)。預(yù)培養(yǎng)后，將細(xì)胞和1000μM的腎上腺素一起培養(yǎng)15分鐘。通過(guò)加入15μl 2M的高氯酸終止反應(yīng)。在注入高壓液相色譜測(cè)定變腎上腺素之前，將酸化的樣品在4℃貯存。利用高壓液相色譜技術(shù)通過(guò)電化學(xué)檢測(cè)進(jìn)行變腎上腺素的測(cè)定。變腎上腺素的檢測(cè)下限范圍為350到500fmol(0.5到1.0pmol/mg蛋白/h)。
使用GraphPad Prism統(tǒng)計(jì)軟件包(Motulsky，H.G.等，GraphPadPrisms，GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，1994)從非線性回歸分析計(jì)算COMT活性的Km和Vmax值。為了計(jì)算IC50值，將單點(diǎn)抑制等式的參數(shù)擬合到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。幾何平均值以95％置信限給出，算術(shù)平均值以S.E.M.給出。使用Newman-Keuls多重比較試驗(yàn)，通過(guò)單向方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來(lái)比較數(shù)值。
以人血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)，用Bradford方法(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72248-254，1976)確定勻漿中的蛋白含量。在所有樣品中蛋白含量類似(約2mg/500μl勻漿)。結(jié)果體外COMT抑制研究在增加濃度的腎上腺素存在下培養(yǎng)肝和整個(gè)腦勻漿導(dǎo)致變腎上腺素濃度依賴性形成，Km(μM)和Vmax(nmolmg蛋白-1h-1)值對(duì)腦為0.7(0.5，0.9；95％置信區(qū)間)和1.31±0.02，對(duì)肝為238.5(128.5；348.5)和61.6±3.8。從這些動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可以選擇腎上腺素的飽和濃度用于抑制研究(肝，腎上腺素＝1000μM；腦，腎上腺素＝100μM)。
在肝和腦勻漿中，分子式1-51的化合物和恩他卡朋(參考化合物)明顯降低腎上腺素的O-甲基化(見(jiàn)表1)。當(dāng)在完整的SK-N-SH細(xì)胞中進(jìn)行COMT抑制實(shí)驗(yàn)時(shí)，也發(fā)現(xiàn)所列化合物明顯降低腎上腺素的O-甲基化(見(jiàn)表1)。體外(in vitro ex vivo)COMT抑制研究發(fā)現(xiàn)化合物20和24是有效的腦COMT抑制劑，在口服給藥后30分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)最大抑制作用(表2)?；衔?4在腦和肝COMT中表現(xiàn)出相似的抑制圖，而化合物20對(duì)腦COMT比對(duì)肝COMT更有效。相似地，與用恩他卡朋觀察到的一樣，化合物5作為周?chē)鶦OMT抑制劑比在腦中更有效。
表1.在大鼠肝和腦勻漿及SK-N-SH細(xì)胞中化合物1-51和恩他卡朋對(duì)COMT活性的影響。試驗(yàn)化合物的濃度在肝勻漿中是3μM，在腦勻漿和SK-N-SH細(xì)胞中是100nM。結(jié)果是n＝4-8的平均值±S.E.M.。
表2.大鼠腦和肝勻漿中的COMT活性(對(duì)照的％)，胃管給予化合物5、20、24和恩他卡朋后0.5、1、3、6和9小時(shí)后測(cè)定。結(jié)果是每組4-8此實(shí)驗(yàn)的平均值±S.E.M.。
時(shí)間(小時(shí))0.5 136 9肝肝 肝 肝肝52.1±0.5 26.5±1.352.1±2.679.0±14.8 108.9±6.620 57.9±4.764.4±5.066.5±7.894.5±0.3110.1±9.024 6.2±0.8 8.4±1.6 61.9±10.8 91.6±8.8125.9±9.1恩他卡朋1.8±0.3 3.8±1.1 14.1±2.226.4±5.475.3±7.9腦 腦 腦 腦 腦512.2±0.325.5±1.852.2±2.392.5±7.9102.3±1.520 25.8±4.331.4±3.049.4±5.381.3±3.772.8±6.824 18.7±1.618.7±0.637.0±5.964.8±3.798.4±2.7恩他卡朋28.3±7.055.2±7.069.9±6.480.1±7.177.2±3.4結(jié)論分子式I的化合物是非常有效的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，在治療某些中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病中具有潛在的有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)，在所述疾病中兒茶酚胺的O-甲基化的抑制可能具有治療益處，所述疾病如心境障礙、帕金森病和帕金森病障礙(parkinsoniandisorder)、胃腸失調(diào)、水腫形成狀態(tài)和高血壓。通過(guò)改善對(duì)COMT抑制的選擇性，使用增強(qiáng)與腦的接觸并限制在周?chē)幕钚缘腃OMT抑制劑，如化合物20的可能性在治療心境障礙方面展現(xiàn)出新的前景。另一方面，通過(guò)改善在周?chē)腃OMT抑制的選擇性，使用限制進(jìn)入腦的COMT抑制劑，如化合物5和24，在治療帕金森病和帕金森病障礙、胃腸失調(diào)、水腫形成狀態(tài)和高血壓方面也展現(xiàn)出新的前景。當(dāng)考慮治療患有帕金森病并接受L-多巴加周?chē)鶤ADC抑制劑的患者時(shí)，這是特別重要的，因?yàn)槿菀走M(jìn)入腦的COMT抑制劑可能引起過(guò)度的多巴胺能刺激，即在L-多巴治療的患者中誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙和精神混亂的可能性。
本文公開(kāi)的本發(fā)明由下面的制備實(shí)施例所例釋，這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍?？蛇x途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是清楚的。
在乙腈(14mL)中溶解上述得到的α-溴酮(1.38g，5mmol)，并加入嗎啉(1.5mL，15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入過(guò)量的鹽酸乙醇溶液，過(guò)濾形成的沉淀，用冷的無(wú)水乙醇洗滌，并真空干燥至恒重，得到黃色晶體，熔點(diǎn)209～212℃。實(shí)施例2～3通過(guò)使用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的相關(guān)程序，并使用適當(dāng)?shù)闹侔分苽湎旅娴幕衔?-(3，4-二羥基-2-硝基苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮1-(3，4-二羥基-2-硝基苯基)-2-哌啶-1-基-乙酮在二氯甲烷(20mL)中溶解以上得到的取代的兒茶酚(0.36g，1mmol)，并用mmol量的100％硝酸(1.1mmol)處理冷卻的溶液(-10℃)。將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾。向溶液中加入吡啶(0.24g，3mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶，再加入氯甲酸乙酯(0.32g，3mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后用冷的0.1M磷酸溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空下蒸發(fā)揮發(fā)性組分，得到白色沉淀，該沉淀用二氯甲烷和石油醚的混合物重結(jié)晶，得到白色晶體，熔點(diǎn)164～166℃。
1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮(化合物26，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮(化合物27，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-酮(化合物28，表1)1-[3-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-氧-丙基]-哌啶-3-羧酸二乙胺(化合物31，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(化合物32，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(化合物33，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(八氫喹啉-1-基)-丙烷-1-酮(化合物34，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮(化合物35，表1)3-(4-芐基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二二羥基-2-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(化合物36，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(化合物37，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮(化合物38，表1)1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮(化合物39，表1)
碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-(4-苯基-丁酰)-苯酯乙酯(化合物51，表1)
權(quán)利要求
1.一種通式為I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 式中R1和R2相同或不同，并且表示氫、任選地取代的低級(jí)烷?；蚍减；?、任選地取代的低級(jí)烷氧羰基，或任選地取代的低級(jí)烷基氨基甲?；籖3表示氫或任選地取代的烷?；蚍减；?；R4表示任選地取代的飽和或部分不飽和的低級(jí)烷基或芳基，或者與R3一起表示任選地取代的飽和或部分不飽和的碳環(huán)；A表示氧或NR5基團(tuán)，其中R5表示NHR6，其中R6表示任選地取代的低級(jí)烷基或芳基，或者OR7基團(tuán)，其中R7表示氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；蛘弋?dāng)R4表示OR8基團(tuán)，其中R8表示任選地取代的低級(jí)烷酰基或芳?；鶗r(shí)，A表示任選地取代的亞烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4被至少一個(gè)芳基或雜環(huán)烷基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，包括6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(3，4-二甲氧基-苯亞甲基)-6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-苯基-甲酮；5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮肟；2-(3，4-二甲氧基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(4-二甲氨基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(4-二甲氨基-苯亞甲基)-6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；5，6-二羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基-苯亞甲基)-7-硝基-茚滿-1-酮；6，7-二羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基-苯亞甲基)-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；2-(3，4-二羥基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；2-(3，4-二羥基-苯亞甲基)-6，7-二羥基-8-硝基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-苯基-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-4-苯基-丁烷-1-酮；2-(3，4-二羥基-5-硝基-苯亞甲基)-5，6-二羥基-7-硝基-茚滿-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-戊烷-1-酮；2，3-二羥基-1-硝基-蒽醌；丁酸6-丁酸基-2-硝基-3-(3-苯基-丙酰)-苯酯；丁酸3-苯甲酰-6-丁酸基-2-硝基-苯酯；碳酸4-苯甲酰-2-乙氧羰氧基-3-硝基-苯酯乙酯；碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-(3-苯基-丙酰)-苯酯乙酯；碳酸4，5-二苯甲酰-2-乙氧羰氧基-3-硝基-苯酯乙酯；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-2-苯基乙酮；乙酸3-乙酸基-7，7-二甲基-1-硝基-8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-嗎啉-4-基-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-哌啶-1-基-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-酮；5，6-二羥基-2-嗎啉-4-基甲基-7-硝基-茚滿-1-酮；1-[3-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-氧-丙基]-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(八氫喹啉-1-基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-丙烷-1-酮；3-(4-芐基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-酮；乙酸6-乙酸基-2-硝基-3-(3-苯基-丙烯酰)-苯酯；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-3-苯基-丙烯酮；1-(3，4-二羥基-2-硝基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙酮；5，6-二羥基-7-硝基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-茚滿-1-酮；5，6-二羥基-7-硝基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-茚滿-1-酮；乙酸6-乙酸基-2-硝基-3-苯乙酰-苯酯；乙酸2-乙酸基-4-(1-乙酸基-2-苯基-乙烯基)-3-硝基-苯酯；丁酸6-丁酸基-2-硝基-3-苯乙酰-苯酯；碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-苯乙酰-苯酯乙酯；乙酸6-乙酸基-2-硝基-3-(4-苯基-丁酰)-苯酯；丁酸6-丁酸基-2-硝基-3-(4-苯基-丁酰)-苯酯或碳酸2-乙氧羰氧基-3-硝基-4-(4-苯基-丁酰)-苯酯乙酯。
4.一種治療患有某些中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病的個(gè)體的方法，在所述疾病中減少兒茶酚胺的O-甲基化可能具有治療益處，所述疾病如心境障礙、帕金森病和帕金森病障礙、胃腸失調(diào)、水腫形成狀態(tài)和高血壓，所述方法包括給予個(gè)體在個(gè)體中有效治療所述疾病的量的權(quán)利要求1、2或3的化合物。
5.一種包含治療有效量的權(quán)利要求1、2或3的化合物，以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
6.權(quán)利要求1、2或3的化合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療患有中樞或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病的個(gè)體。
7.權(quán)利要求1、2或3的化合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用于治療心境障礙、帕金森病和帕金森病障礙、胃腸失調(diào)、水腫形成狀態(tài)和高血壓。
8.權(quán)利要求1、2或3的化合物在治療中的用途。
9.權(quán)利要求1、2或3的化合物在藥物生產(chǎn)中的用途，所述藥物用作COMT抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了分子式(I)的新化合物。該化合物在治療某些中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病中具有潛在的有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。
文檔編號(hào)C07D295/108GK1454203SQ0181441
公開(kāi)日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2001年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月21日
發(fā)明者戴維·亞歷山大·利爾蒙斯, 帕特里西奧·曼努埃爾·維埃拉·蘇亞雷斯·達(dá)席爾瓦 申請(qǐng)人:坡特拉有限公司