專利名稱：香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性技術(shù)中的光學(xué)異構(gòu)體拆分新方法。
本發(fā)明根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體(HOST)分子與客體(GUEST)分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者通過(guò)分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。
在有機(jī)溶劑中，光學(xué)純的6選擇性地與外消旋香豆素二聚體(±)-5中的(+)-5或(-)-5對(duì)映體結(jié)合形成分子晶體，其中光學(xué)純的6與外消旋香豆素二聚體(±)-5的摩爾比為1-3∶1，反應(yīng)溫度0-150℃，反應(yīng)時(shí)間2-10h。所述的光學(xué)純的6是(+)-6或(-)-6，其中(+)-6的結(jié)構(gòu)式為 (-)-6的結(jié)構(gòu)式為 式中R或R’＝H、C1～C10的烷基、環(huán)烷基、苯基或取代苯基等，推薦R或R’＝H、C1～C6的烷基、環(huán)烷基、苯基或取代苯基；Ar＝苯基、取代苯基或萘基；所述的取代苯基的取代基是C1～C3的羥烷基、C1～C3的烯基、C1～C3的烷基、羥基、苯甲氧基、二甲胺基等，上述的(+)-6或(-)-6的具體結(jié)構(gòu)例如(+)-6a～u和(-)-6a～u所示(+)-6 TADDOLs 6a-u (-)-6(+)-6R R′ Ar (-)-6R R′ Ara Me Me Ph a Me Me Phb Me Ph Ph b Me Ph Phc (CH2)4Ph c (CH2)4Phd (CH2)5Ph d (CH2)5Phe Me Me 1-Nph e Me Me 1-Nphf Me Me 2-Nph f Me Me 2-Nphg Ph Ph Ph g Ph Ph Phh Ph HPh h Ph H Phi tBu HPh i tBu H Phj Me Me 3，5-Me2C6H3j Me Me 3，5-Me2C6H3k Et Et Ph k Et Et Phl Et Et 3，5-Me2C6H3l Et Et 3，5-Me2C6H3m Me Me4-HOC6H4m MeMe4-HOC6H4n Me Me 4-C6H5CH2OC6H4n MeMe4-C6H5CH2OC6H4o H H 4-(Me2N)C6H4o H H 4-(Me2N)C6H4p 4-(HOCH2)C6H4HPh p 4-(HOCH2)C6H4H Phq 4-(CH2＝CH)C6H4HPh q 4-(CH2＝CH)C6H4H Phr 4-(CH2＝CH)C6H4H 1-Nphr 4-CH2＝CH)C6H4H1-Nphs 4-(CH2＝CH)C6H4H 2-Nphs 4-CH2＝CH)C6H4H2-Npht 4-(CH2＝CH)C6H4Me Ph t 4-(CH2＝CH)C6H4MePhu 4-(CH2＝CH)C6H4Ph Ph u 4-(CH2＝CH)C6H4PhPh
所述的光學(xué)純的香豆素二聚體(+)-5的結(jié)構(gòu)式為(+)- ，(-)-5的結(jié)構(gòu)式為 。上述反應(yīng)得到的分子晶體的收率可達(dá)85-90％、對(duì)映體過(guò)量(ee)可達(dá)88.5-92％。其中反應(yīng)物為(+)-6時(shí)，它與(+)-5結(jié)合，得到的分子晶體從母液中析出并用有機(jī)溶劑再次重結(jié)晶即得到光學(xué)純分子晶體A’，即2(+)-6·(+)-5，而(-)-5則保留在母液中；反應(yīng)物為(-)-6時(shí)，它與(-)-5結(jié)合，得到的分子晶體從母液中析出并用有機(jī)溶劑再次重結(jié)晶即得到光學(xué)純分子晶體A，即2(-)-6·(-)-5，而(+)-5對(duì)映體則保留在母液中。
然后分子晶體A’或A用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與水的混合溶劑(體積比為2-5∶1)重結(jié)晶，每1摩爾A’或A需要5-10升溶劑，增加溶劑的量對(duì)反應(yīng)無(wú)礙；重結(jié)晶反應(yīng)溫度為0-150℃，反應(yīng)時(shí)間1-10h。其中反應(yīng)物為A’時(shí)，通過(guò)反應(yīng)(+)-6釋放出(+)-5后而與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)形成新的分子晶體C’，即(+)-6·DMF，然后回收分子晶體C’，反應(yīng)的母液濃縮后以乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶即以60-80％的收率以及＞99％的對(duì)映體過(guò)量獲得(+)-5，(+)-5的[α]D21＝+9.0(c＝1.00，苯)；反應(yīng)物為A時(shí)，通過(guò)反應(yīng)(-)-6釋放出(-)-5后而與DMF形成新的分子晶體C，即(-)-6·DMF，然后回收分子晶體C，反應(yīng)的母液濃縮后以乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶即以60-80％的收率以及＞99％的對(duì)映體過(guò)量獲得(-)-5，(-)-5的[α]D21＝-9.0(c＝1.00，苯)。
上述第一步反應(yīng)后留在母液中未反應(yīng)的(-)-5或(+)-5濃縮后用DMF/H2O(2-5∶1)重結(jié)晶，其中少量光學(xué)純的6與DMF形成分子晶體C’或C除去，濾液濃縮后以乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶即獲得光學(xué)純的(-)-5或(+)-5，收率60-80％，對(duì)映體過(guò)量＞99％。
合并兩次所得到的分子晶體C’，以乙酸乙酯溶解后用水洗滌，除去溶劑即可回收(+)-6；合并兩次所得到的分子晶體C，以乙酸乙酯溶解后用水洗滌，除去溶劑即可回收(-)-6。上述回收率可＞90％，而且可重復(fù)使用，并不影響其拆分效率。
上述的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。
本發(fā)明的原料中，外消旋香豆素二聚體5可依文獻(xiàn)[Kraus，C.H.；Farid，S.and Schenk，G.O.Chem.Ber.1966，99，625]的方法高效率立體專一合成。
本發(fā)明使用易得的拆分試劑對(duì)具有四元環(huán)骨架的香豆素二聚體外消旋體進(jìn)行了拆分，較已報(bào)道的拆分方法或者制備方法有以下優(yōu)點(diǎn)
1.拆分方法不同于已有的方法(如形成非對(duì)映衍生物，直接光反應(yīng))。本方法根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體分子與客體分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充以及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者通過(guò)分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。
2.方法經(jīng)濟(jì)。只須1摩爾的手性拆分試劑(+)-6或(-)-6即可對(duì)1摩爾外消旋體進(jìn)行光學(xué)拆分，而且手性拆分試劑容易回收(回收率＞90％)，可重復(fù)使用且不影響拆分效率，所以拆分試劑的消耗量很低。
3.拆分效率較高。由于有高的分子識(shí)別能力，導(dǎo)致分離的(-)-5和(+)-5異構(gòu)體具有很高的光學(xué)純度(88.5％-92％ee)，只須一次重結(jié)晶，手性香豆素二聚體5的對(duì)映體過(guò)量可達(dá)＞99％，總收率達(dá)60-80％。
4.操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，可大量制備。本發(fā)明方法所涉及到的操作如過(guò)濾，萃取，重結(jié)晶等均屬有機(jī)合成中的簡(jiǎn)單操作。放大試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度不受試驗(yàn)規(guī)模大小的影響，因此使用于大量制備。


圖1是以(+)-6與外消旋香豆素二聚體5為原料的反應(yīng)方法，圖中A’為分子晶體2(+)-6·(+)-5；B’為母液；C’為分子晶體(+)-6·DMF；D為DMF/H2O(5∶1)重結(jié)晶E為過(guò)濾，濾液濃縮；F為乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶；G為乙酸乙酯萃取，水洗。
圖2是以(-)-6與外消旋香豆素二聚體5為原料的反應(yīng)方法，圖中A為分子晶體2(-)-6·(-)-5；B為母液；C為分子晶體(-)-6·DMF；D為DMF/H2O(5∶1)重結(jié)晶E為過(guò)濾，濾液濃縮；F為乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶；G為乙酸乙酯萃取，水洗。
實(shí)施例一 外消旋香豆素二聚體(±)-5的高效率立體專一合成在一250mL液相光反應(yīng)器中加入29.0g香豆素1、5.04g二苯甲酮的250mL苯(分析純)溶液，先向體系中鼓入氬氣0.5小時(shí)，然后用400W Hg Lamp進(jìn)行光照10小時(shí)，停止反應(yīng)，將析出的白色晶體抽濾得21.5g產(chǎn)物，濾液進(jìn)行濃縮后又得6.40g白色晶體(±)-5，總收率為96.0％。m.p.176-177℃；IR(KBr，cm-1)ν＝1760，1490，1450，775，765cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.90(4H，d)，7.1-7.4(8H，m)。同時(shí)可回收二苯甲酮4.57g，回收率為91.4％。
實(shí)施例二 香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入9.34g(20mmol)(-)-6a，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在攪拌下加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾所生成的雪花狀白色結(jié)晶固體，并用乙酸乙酯(100mL)進(jìn)行再次重結(jié)晶，所得到的白色晶體(9.20g，75％)經(jīng)表征為(-)-6a與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Aa2(-)-6a·(-)-5。m.p.228-232℃；[α]D21＝-72.0(c＝1.00，苯)；[α]43521＝-157.5(c＝1.00，苯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.05(12H，s)，3.9-4.0(8H，m)，4.60(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)；C80H72O12，計(jì)算值C，71.37％；H，3.99％。實(shí)測(cè)值C，71.64％；H，3.82％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入9.85g(20mmol)(-)-6b，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在攪拌下加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾所生成的雪花狀白色結(jié)晶固體，并用乙酸乙酯(100mL)進(jìn)行再次重結(jié)晶，所得到的白色晶體(8.94g，70％)經(jīng)表征為(-)-6b與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ab2(-)-6b·(-)-5。m.p.198-202℃；[α]D25＝-24.3(c＝1.00，氯仿)；[α]36525＝-63.8(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.3-1.5(16H，s)，3.6-4.0(8H，m)，4.7(4H，s)，7.2-7.7(48H，m)；C84H76O12，計(jì)算值C，78.97％；H，6.00％。實(shí)測(cè)值C，78.88％；H，6.02％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入10.13g(20mmol)(-)-6c，其它與前述(-)-6a時(shí)的條件相同，所得到的白色晶體(9.79g，75％)經(jīng)表征為(-)-6c與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ac2(-)-6c·(-)-5。m.p.226--230℃；[α]D25＝-65.1(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.1-1.6(20H，m)，3.9-4.1(44H，m)，4.55(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)。C86H80O12，計(jì)算值C，79.12％；H，6.18％。實(shí)測(cè)值C，79.21％；H，6.23％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入10.13g(20mmol)(-)-6d，其它與前述(-)-6a時(shí)的條件相同，所得到的白色晶體(9.79g，5％)經(jīng)表征為(-)-6d與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ad2(-)-6d·(-)-5。m.p.226--230℃；[α]D25＝-65.1(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.1-1.6(20H，m)，3.9-4.1(44H，m)，4.55(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)。C86H80O12，計(jì)算值C，79.12％；H，6.18％。實(shí)測(cè)值C，79.21％；H，6.23％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入13.33g(20mmol)(-)-6e，其它與前述(-)-6a時(shí)的條件相同，所得到的白色晶體(12.68g，78％)經(jīng)表征為(-)-6e與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ae2(-)-6e·(-)-5。m.p.222--225℃；[α]D25＝-245.3(c＝1.00，乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.19(4H，s)，3.9-4.0(4H，s)，5.45(4H，s)，7.2-7.6(48H，m)，8.3-8.8(56H，m)。C112H88O12，計(jì)算值C，82.74％；H，5.46％。實(shí)測(cè)值C，82.62％；H，5.40％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入10.30g(20mmol)(-)-6h，其它與前述(-)-6a時(shí)的條件相同，所得到的白色晶體(9.91g，75％)經(jīng)表征為(-)-6h與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ah2(-)-6h·(-)-5。m.p.198--202℃；[α]D25＝-19.8(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15(2H，s)，3.27(2H，s)，3.9-4.0(4H，m)，5.1-5.4(6H，m)，7.0-7.7(58H，m)。C88H72O12，計(jì)算值C，79.98％；H，5.49％。實(shí)測(cè)值C，80.04％；H，5.40％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入17.82g(20mmol)(-)-6n，其它與前述(-)-6a時(shí)的條件相同，所得到的白色晶體(8.60g，80％)經(jīng)表征為(-)-6n與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體An2(-)-6n·(-)-5。m.p.206--208℃；[α]D25＝-43.0(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.05(12H，s)，3.9-4.0(8H，m)，4.48(4H，s)，5.01(8H，s)，5.06(8H，s)，6.8-7.0(16H，m)，7.10-7.50(64H，m)。C136H120O20，計(jì)算值C，78.74％；H，5.83％。實(shí)測(cè)值C，78.54％；H，5.80％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入12.20g(20mmol)(-)-6o，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在攪拌下加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾所生成的雪花狀白色結(jié)晶固體，并用乙酸乙酯(100mL)進(jìn)行再次重結(jié)晶，所得到的白色晶體(12.0g，80％)經(jīng)表征為(-)-6o與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ao2(-)-6o·(-)-5。m.p.164--168℃；[α]D25＝-53.4(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.54(4H，s)，2.90(48H，d)，3.90(4H，d)，4.63(4H，s)，4.95(4H，s)，6.5-6.7(16H，d)，7.1-7.4(24H，m)。C92H104N4O12，計(jì)算值C，75.79％；H，7.19％；N，3.84％。實(shí)測(cè)值C，75.70％；H，7.09％；N，3.76％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入10.90g(40mmol)(-)-6p，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL甲苯或二氯甲烷，上述混合物在攪拌下加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾所生成的雪花狀白色結(jié)晶固體，并用甲苯或二氯甲烷(100mL)進(jìn)行再次重結(jié)晶，所得到的白色晶體(11.05g，80％)經(jīng)表征為(-)-6p與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ap2(-)-6p·(-)-5。m.p.158--162℃；[α]D25＝-24.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.66(2H，t)，2.25，3.36(4H，s)，3.90(4H，d)，4.61(4H，d)，5.12(2H，d)，5.16(2H，s)，5.30(2H，d)，7.1-7.5(56H，m)。C90H76O14，計(jì)算值C，78.24％；H，5.54％。實(shí)測(cè)值C，78.35％；H，5.48％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在250mL的圓底燒瓶中，分別加入10.81g(20mmol)(-)-6q，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL丙酮或四氫呋喃，上述混合物在攪拌下微熱反應(yīng)10小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾所生成的雪花狀白色結(jié)晶固體，并用丙酮或四氫呋喃(100mL)進(jìn)行再次重結(jié)晶，所得到的白色晶體(10.3g，75％)經(jīng)表征為(-)-6q與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Aq2(-)-6q·(-)-5。m.p.138--140℃；[α]D25＝-55.3(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15，3.26(4H，s)，3.90(4H，d)，5.1-5.2(4H，m)，5.22(2H，dd)，5.31(2H，d)，5.70(2H，dd)，6.65(2H，dd)，7.1-7.6(56H，m)。C92H76O12，計(jì)算值C，80.44％；H，5.58％。實(shí)測(cè)值C，80.34％；H，5.50％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
實(shí)施例三 香豆素二聚體開(kāi)環(huán)酯化進(jìn)行HPLC測(cè)定將上述的分子晶體Aa10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體 Ca(8.6g，99％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到2.1g無(wú)色晶體(-)-5，收率89％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ad10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Cd(8.43g，95％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到2.00g無(wú)色晶體(-)-5，收率89％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ae10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Ce(8.73g，96％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1.70g無(wú)色晶體(-)-5，收率95％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ah10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Ch(8.54g，96％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到2.10g無(wú)色晶體(-)-5，收率95％，ee＞99％；將上述的分子晶體An10.4g用5mL DMF/H2O(5∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Cn(9.06g，94％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1.30g無(wú)色晶體(-)-5，收率88％，ee＞99％；
將上述的分子晶體Ao7.56g用5mL DMF/H2O(5∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Co(6.28g，92％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1.31g無(wú)色晶體(-)-5，收率90％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ap6.90g用5mL DMF/H2O(5∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Cp(5.87g，95％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1.30g無(wú)色晶體(-)-5，收率89％，ee＞99％；將上述的分子晶體Aq6.90g用10mL DMF/H2O(2∶1)進(jìn)行重結(jié)晶，形成無(wú)色針狀晶體Cq(5.65g，92％)，過(guò)濾，濃縮濾液，殘余物再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到1.34g無(wú)色晶體(-)-5，收率80％，ee＞99％，m.p.168.5-169℃；[α]D21＝-9.0(c＝1.00，苯)；[α]43521＝-65.8(c＝1.00，苯)；IR(KBr，cm-1)ν＝1760，1490，1450，775，765cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.90(4H，d)，7.1-7.4(8H，m)；以上得到無(wú)色晶體(-)-5再衍生為開(kāi)環(huán)的酯化合物7進(jìn)行HPLC測(cè)定，反應(yīng)式如下所示 (測(cè)定條件Chiralcel AD Column，洗脫劑為異丙醇/正己烷＝15∶85，流速為0.80mL/min，保留時(shí)間t(+)＝8.00min，t(-)＝11.24min。)。
實(shí)施例四 拆分試劑(-)-6的回收將上述所得的無(wú)色針狀晶體Ca5.40g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6a 4.50g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.195-196℃；[α]D21＝-87.0(c＝1.00，苯)；[α]43521＝-183.0(c＝1.00，苯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.0(6H，s)，3.95(2H，s)，4.60(2H，s)，7.2-7.6(20H，m)；將上述所得的無(wú)色針狀晶體Cd5.80g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6d 4.80g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.195-196℃；[α]D25＝-74.4(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.1-1.6(10H，m)，3.95(20H，s)，4.55(2H，s)，7.1-7.6(20H，m)。
將上述所得的無(wú)色針狀晶體Ce7.40g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6e 6.54g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.195-196℃；[α]D25＝-283.4(c＝1.00，乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.19(2H，s)，5.45(2H，s)，7.40(20H，br)，8.28-8.74(28H，m)。
將上述所得的無(wú)色針狀晶體Ch5.88g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6h 4.85g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.173-174℃；[α]D25＝-22.6(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15(1H，s)，3.27(1H，s)，5.13(1H，d)，5.18(1H，s)，5.33(1H，d)，7.0-7.7(25H，m)。
將上述所得的無(wú)色針狀晶體Cn9.64g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6n 8.46g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.176-178℃；[α]D25＝-49.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.05(6H，s)，4.00(2H，s)，4.48(2H，s)，5.01(4H，s)，5.06(4H，s)，6.8-7.0(8H，m)，7.20-7.50(28H，m)。
將上述所得的無(wú)色針狀晶體Co6.83g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6o 6.05g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.135-137℃；[α]D25＝-61.0(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.54(2H，s)，2.90(24H，d)，4.63(2H，s)，4.95(2H，s)，6.5-6.7(8H，d)，7.2-7.4(8H，d)。
將上述所得的無(wú)色針狀晶體Cp6.20g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6p 5.42g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.128-132℃；[α]D25＝-28.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.66(1H，t)，2.25，3.36(2H，2s)，4.61(2H，d)，5.12(1H，d)，5.16(1H，s)，5.30(1H，d)，7.13-7.54(24H，m)。
將上述所得的無(wú)色針狀晶體Cq6.14g以15mL乙酸乙酯溶解后用水洗滌三次(8mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑得白色固體(-)-6q 5.36g，回收率＞90％，無(wú)須進(jìn)一步重結(jié)晶即可重復(fù)使用。m.p.104-105℃；[α]D25＝-63.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15，3.26(2H，2s)，5.1-5.2(2H，m)，5.22(1H，dd)，5.31(1H，d)，5.70(1H，dd)，6.65(1H，dd)，7.12-7.56(24H，m)。
權(quán)利要求
1.一種香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是在有機(jī)溶劑中，光學(xué)純的6與外消旋香豆素二聚體(±)-5反應(yīng)，其中光學(xué)純的6與外消旋香豆素二聚體(±)-5的摩爾比為1-3∶1，反應(yīng)溫度0-150℃，反應(yīng)時(shí)間2-10h，反應(yīng)得到的分子晶體從母液中析出并用有機(jī)溶劑再次重結(jié)晶得到光學(xué)純分子晶體A’或A，所述的光學(xué)純的6是(+)-6或(-)-6，(+)-6結(jié)構(gòu)式為 (-)-6的結(jié)構(gòu)式為 式中R或R’＝H、C1～C10的烷基、環(huán)烷基、苯基或取代苯基；Ar＝苯基、取代苯基或萘基，所述的A’是2(+)-6·(+)-5，所述的A是2(-)-6·(-)-5，所述的光學(xué)純的香豆素二聚體(+)-5的結(jié)構(gòu)式為 (-)-5的結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是光學(xué)純分子晶體A’或A用DMF/水的混合溶劑重結(jié)晶，形成新的分子晶體C’或C，回收分子晶體C’或C，反應(yīng)的母液濃縮后重結(jié)晶得到光學(xué)純的(-)-5或(+)-5，所述的C’是(+)-6·DMF，所述的C是(-)-6·DMF，所述的A’、A、(-)-5或(+)-5如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是反應(yīng)原料為(+)-6與外消旋香豆素二聚體(±)-5，所述的(+)-6如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是反應(yīng)原料為(-)-6與外消旋香豆素二聚體(±)-5，所述的(-)-6如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是所述的取代苯基的取代基是C1～C3的羥烷基、C1～C3的烯基、C1～C3的烷基、羥基、苯甲氧基、二甲胺基。
6.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。
7.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是反應(yīng)(1)中留在母液中未反應(yīng)的(-)-5或(+)-5濃縮后用DMF/H2O重結(jié)晶，過(guò)濾濃縮后重結(jié)晶得光學(xué)純的(-)-5或(+)-5。
8.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是DMF/水的體積比為2-5∶1。
9.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是所述的(+)-5的[α]D21＝+9.0(c＝1.00，苯)，所述的(-)-5的[α]D21＝-9.0(c＝1.00，苯)。
10.如權(quán)利要求1所述的香豆素二聚體的光學(xué)拆分方法，其特征是(+)-6或(-)-6回收重復(fù)使用，所述的(+)-6或(-)-6如權(quán)利要求1所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及香豆素二聚體的一種光學(xué)拆分方法,系以光學(xué)純的TADDOL－6選擇性地與外消旋香豆素二聚體的一種對(duì)映體結(jié)合形成分子晶體析出,經(jīng)處理后用N,N－二甲基甲酰胺與之反應(yīng)釋放出產(chǎn)物,再經(jīng)后處理就得到光學(xué)活性的香豆素二聚體。該方法操作簡(jiǎn)單,重復(fù)性好、方法經(jīng)濟(jì)而且手性拆分試劑容易回收,實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分,適用于大量制備。
文檔編號(hào)C07D317/20GK1358717SQ0112676
公開(kāi)日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2001年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月14日
發(fā)明者丁奎嶺, 趙東波 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所