專利名稱：新穎的有n－取代的硫代氨基甲?；陌被姿狨セ衔锛捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)枮?6193143.4的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及衍生自2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯類的新穎的氨基甲酸酯化合物。本發(fā)明更具體地涉及用來(lái)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的3-N-取代硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。本發(fā)明也涉及所述物質(zhì)的制備方法。
氨基甲酸酯類可有效地用來(lái)控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(以下簡(jiǎn)稱CNS)疾病。特別如抗癲痛藥和中樞活動(dòng)肌松馳劑，如J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)報(bào)道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)確定了它的藥物活性。
美國(guó)專利2,884,444揭示了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，美國(guó)專利2,937,119揭示了異丙基丙氨酯。據(jù)發(fā)現(xiàn)這些氨基甲酸酯化合物是治療CNS疾病的有效藥物，特別可用作抗癲癇藥和中樞活動(dòng)肌松弛劑。
人們已持續(xù)地研究和開(kāi)發(fā)氨基甲酸酯對(duì)CNS疾病的應(yīng)用。
對(duì)2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯衍生物的廣泛研究的結(jié)果是本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)引入硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯在藥學(xué)上可有效地預(yù)防或治療CNS疾病，如癲癇、腦中風(fēng)和神經(jīng)肌肉痛。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供可有效地預(yù)防和治療CNS疾病的新穎的N-取代硫代氨基甲酰基化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的N-取代硫代氨基甲?；衔锏闹苽浞椒?。
本發(fā)明一個(gè)方面提供了在預(yù)防和治療CNS疾病在藥理學(xué)中很優(yōu)秀的通式I代表的新穎的氨基甲酸酯 其中R1和R2可相同或不同，各自選自氫、含1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基和包括兩個(gè)或兩個(gè)以下直接不相連的氮或氧原子的5元-7元脂族環(huán)化合物，條件是R1和R2不可同時(shí)為氫，R1和R2碳原子的總數(shù)范圍為1-16。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了在預(yù)防和治療CNS疾病藥理學(xué)中很優(yōu)秀的由通式I’代表的新穎的氨基甲酸酯衍生物 其中R’1是含1-8個(gè)碳原子的烷氧基羰基或含苯環(huán)的芳基。
根據(jù)本發(fā)明的方法，結(jié)構(gòu)式I化合物可如下制備使結(jié)構(gòu)式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯 首先與氫化鈉和二硫化碳在溶劑中反應(yīng)。無(wú)需分離，用結(jié)構(gòu)式IV代表的烷基碘處理反應(yīng)溶液R3I [IV]其中R3是含1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基、乙基和丙基，優(yōu)選的是甲基，以合成下列結(jié)構(gòu)式III代表的二硫代羧酸O-(3-氨基甲酰基氧基-2-苯基-丙基)酯S-烷基酯 其中R3的定義同上。然后將該氨基甲酸酯與下列結(jié)構(gòu)式V代表的胺反應(yīng)HNR1R2[V]其中R1和R2可相同或不同，各自選自氫、含1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基和包括兩個(gè)或兩個(gè)以下直接不相連的氮或氧原子的5元-7元脂族環(huán)化合物，條件是R1和R2不可同時(shí)為氫，R1和R2碳原子的總數(shù)范圍為1-16，以得到下列結(jié)構(gòu)式I代表的3-N-取代的硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯 其中R1和R2的定義同上。該途徑屬述于下列反應(yīng)流程 更為詳細(xì)的說(shuō)明將約0.1-3.0摩爾結(jié)構(gòu)式II化合物作為起始物質(zhì)加入約1.0-2.0當(dāng)量氫化鈉和1.0-2.0當(dāng)量二硫化碳中。該反應(yīng)系統(tǒng)還含有約1.0-2.5當(dāng)量烷基碘。在-10℃到30℃溫度下進(jìn)行從化合物II合成化合物III的反應(yīng)。用于該反應(yīng)的溶劑例子包括諸如二甲基甲酰胺的酰胺類，諸如二甲亞砜的亞砜類，和諸如乙醚和四氫呋喃的醚類，較好的是乙醚和四氫呋喃。從化合物III中制備化合物I時(shí)，以約1.0-5.0當(dāng)量量加入胺。該反應(yīng)宜在-10℃到30℃溫度范圍下在諸如四氫呋喃的醚溶劑中進(jìn)行。
下列化合物僅供示例，是非限定性的，可通過(guò)上述方法合成。
下面是制備本發(fā)明化合物I’的方法。
使結(jié)構(gòu)式II代表的化合物與下列結(jié)構(gòu)式VI代表的異硫代氰酸酯在溶劑中反應(yīng)R’1NCS [VI]其中R’1表示含1-8個(gè)碳原子的烷氧基羰基或含苯環(huán)的芳基，得到下列結(jié)構(gòu)式I’代表的3-N-取代的硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯 其中R’1是含1-8個(gè)碳原子的烷氧基羰基或含苯環(huán)的芳基。該途徑綜述于下列反應(yīng)流程 在上述方法中，使用約0.1-3.0摩爾結(jié)構(gòu)式II化合物和1.0-2.0當(dāng)量異硫代氰酸酯。該反應(yīng)在30℃到110℃溫度下進(jìn)行。反應(yīng)溶劑是諸如二氯甲烷和氯仿的鹵代烴，諸如乙醚和四氫呋喃的醚類，或諸如苯的芳烴，較好的是二氯甲烷或氯仿。
下列化合物僅供示例，是非限定性的，可通過(guò)上述方法合成。
下列實(shí)施例可讓人們對(duì)本發(fā)明有更好的理解，所述的實(shí)施例僅供闡述，并非用于限定本發(fā)明。
實(shí)施例I二硫代羧酸O-(3-氨基甲?；趸?2-苯基-丙基)酯S-甲酯的制備裝有溫度計(jì)的1000毫升燒瓶?jī)?nèi)部用氮?dú)饬鞲稍锖拖礈煲猿ゴ嬖谟谄渲械某睔夂涂諝猓帽”３衷?℃下。30分鐘后，將10克2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯溶于經(jīng)鈉金屬和二苯甲酮純化的并放置于燒瓶中的四氫呋喃250毫升中。攪拌30分鐘使成均勻溶液。
保持在0℃時(shí)慢慢向均勻溶液中加入1.4克氫化鈉并攪拌60分鐘，然后用注射器慢慢加入3.6毫升二硫化碳。
加入二硫化碳后約60分鐘時(shí)，薄層層析表明所有的起始物質(zhì)都已消失。通過(guò)加入3.8毫升甲基碘同時(shí)將反應(yīng)溫度維持在0℃下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)薄層層析和液相色譜層析來(lái)監(jiān)測(cè)。需要約2小時(shí)來(lái)決定反應(yīng)的終止。
此后向反應(yīng)混合物中加入300毫升蒸餾水和200毫升乙醚作為萃取溶劑。這樣得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器完全蒸發(fā)溶劑得到黃色液體。該殘留物經(jīng)柱層析(流動(dòng)相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到11克二硫代羧酸O-(3-氨基甲?；趸?2-苯基-丙基)酯S-甲酯得率78％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.45-2.5(s，3H)，3.45-3.60(q，1H)，4.34-4.39(d，2H)，4.77-4.83(d，2H)，4.86-5.15(br，2H)，7.21-7.39(m，5H)。
實(shí)施例II3-O-(N-甲基)硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備裝有溫度計(jì)的1000毫升燒瓶?jī)?nèi)部用氮?dú)饬鞲稍锖拖礈煲猿ゴ嬖谟谄渲械某睔夂涂諝?，用冰浴保持?℃下。30分鐘后，將實(shí)施例I所得的5.7克二硫代羧酸O-(3-氨基甲?；趸?2-苯基-丙基)酯S-甲酯溶于經(jīng)鈉金屬和二苯甲酮純化的并放置于燒瓶中的四氫呋喃200毫升中。攪拌30分鐘使成為均勻溶液。
保持在0℃時(shí)慢慢向均勻溶液中加入4.7毫升40％甲胺水溶液。
加入甲胺水溶液后約60分鐘時(shí)，除去冰浴使溫度恢復(fù)到室溫。反應(yīng)進(jìn)程用薄層層析和液相色譜層析監(jiān)測(cè)。需要約2小時(shí)來(lái)決定反應(yīng)的終止。
此后向反應(yīng)混合物中加入100毫升蒸餾水和100毫升乙醚作為萃取溶劑。這樣得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器完全蒸發(fā)溶劑得到黃色液體。該濃縮的殘留物經(jīng)柱層析(流動(dòng)相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到5.1克3-O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率95％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.73-2.78(d，H)，2.96-3.09(d，2H)，3.32-3.55(m，1H)，4.25-4.39(m，2H)，4.62-4.92(br，2H)，6.41-6.56(br，1H)，6.92-7.05(br，1H)，7.10-7.38(m，5H)。
實(shí)施例III3-O-(N，N-二甲基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用6.8毫升二甲胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復(fù)實(shí)施例II的過(guò)程得到5.5克3-O-(N，N-二甲基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為97％。
熔點(diǎn)＝114.5-116℃。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.94-3.04(s，3H)，3.28-3.36(s，3H)，3.39-3.51(q，1H)，4.32-4.40(d，2H)，4.63-4.70(d，2H)，4.71-4.83(br，2H)，7.20-7.36(m，5H)。
實(shí)施例IV3-O-(N-異丙基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用5.1毫升異丙胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復(fù)實(shí)施例II的過(guò)程得到5.3克3-O-(N-異丙基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.00-1.13(m，3H)，1.16-1.27(d，3H)，3.38-3.57(m，1H)，3.71-3.90(m，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.51-4.79(m，4H)，6.03-6.10(br，1H)，6.38-6.46(br，1H)，7.18-7.39(m，5H)。
實(shí)施例V3-O-(N-環(huán)丙基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用4.2毫升環(huán)丙基胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復(fù)實(shí)施例II的過(guò)程得到5.3克3-O-(N-環(huán)丙基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.46-0.88(m，4H)，2.52-2.66(m，1H)，2.86-2.98(m，3H)，3.34-3.58(m，1H)，4.28-4.44(d，2H)，4.57-4.69(d，2H)，4.70-4.80(br，2H)，6.37-6.43(br，1H)，6.76-6.84(br，1H)，7.16-7.32(m，5H)。
實(shí)施例VI3-O-(N-辛基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用9.9毫升辛胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復(fù)實(shí)施例II的過(guò)程得到7.2克3-O-(N-辛基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為98％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.81-1.65(m，15H)，3.02-3.17(m，1H)，3.35-3.56(m，2H)，4.28-4.39(m，2H)，4.61-4.75(m，4H)，6.22-6.37(br，1H)，6.62-6.76(br，1H)，7.21-7.39(m，5H)。
實(shí)施例VII3-O-(N-哌啶基)-硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用6.0毫升哌啶代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復(fù)實(shí)施例II的過(guò)程得到6.1克3-O-(N-哌啶基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為95％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.34-1.68(m，6H)，3.39-3.57(m，3H)，3.88-4.06(br，2H)，4.28-4.41(d，2H)，4.53-4.64(br，2H)，4.64-4.75(d，2H)，7.17-7.34(m，5H)。
實(shí)施例VIII3-O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備裝有溫度計(jì)的1000毫升燒瓶?jī)?nèi)部通30分鐘氮?dú)饬鞲稍锖拖礈煲猿ゴ嬖谟谄渲械某睔夂涂諝?。然后?9.5克2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯溶于經(jīng)純化的并放置于燒瓶中的300毫升二氯甲烷中。攪拌30分鐘使成為均勻溶液。
在室溫下用注射器慢慢向均勻溶液中加入15.7克乙氧基羰基異硫代氰酸酯。此后將溫度升到40℃，在攪拌下讓反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)程用薄層層析和液相色譜層析監(jiān)測(cè)。需要約4小時(shí)來(lái)決定反應(yīng)的終止。
此后向反應(yīng)混合物中加入200毫升蒸餾水作為萃取溶劑。這樣得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器完全蒸發(fā)溶劑得到黃色液體。該殘留物經(jīng)柱層析(流動(dòng)相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到26.1克3-O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.15-1.28(t，3H)，3.38-3.50(m，1H)，4.11-4.20(q，2H)，4.35-4.44(d，2H)，4.60-4.81(m，2H)，4.95-5.07(br，2H)，7.15-7.42(m，5H)，8.80-8.88(br，1H)。
本發(fā)明已以闡述的方式加以揭示，應(yīng)當(dāng)明白這里所用的術(shù)語(yǔ)僅供闡述用而非限定。
可以對(duì)本發(fā)明的上述方案可作出許多修改和變化。因此，應(yīng)當(dāng)明白本發(fā)明的范圍是在所附的權(quán)利要求書中而并非是特定揭示的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種3-N-取代硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，它由下列結(jié)構(gòu)式I’表示 其中R’1是含1-8個(gè)碳原子的烷氧羰基或是含苯環(huán)的芳基。
2.一種制備結(jié)構(gòu)式I’表示的3-N-取代硫代氨基甲?；?2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的方法 其中R’1是含1-8個(gè)碳原子的羰烷氧基或是含苯環(huán)的芳基，該方法包括使結(jié)構(gòu)式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯 與下列結(jié)構(gòu)式VI代表的烷氧基異硫代氰酸酯在溶劑中反應(yīng)R’1NCS [VI]其中R’1的定義同上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中結(jié)構(gòu)式II的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯的用量為0.1-3.0摩爾，烷氧基異硫代氰酸酯的用量范圍為1.0-2.0當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中反應(yīng)系統(tǒng)被保持在30℃到110℃溫度下。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中溶劑選自鹵代烴，醚類和芳烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中鹵代烴選自二氯甲烷和氯仿，醚類選自乙醚和四氫呋喃，芳烴是苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中溶劑是二氯甲烷或氯仿。
全文摘要
本發(fā)明揭示了結(jié)構(gòu)式(I’)代表的3－N－取代硫代氨基甲?；?－苯基－1,3－丙二醇氨基甲酸酯,它可極有效地預(yù)防和治療包括神經(jīng)肌肉痛、癲癇和腦中風(fēng)的CNS疾病,其中R
文檔編號(hào)C07C333/10GK1335305SQ0110160
公開(kāi)日2002年2月13日 申請(qǐng)日期2001年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月10日
發(fā)明者崔溶文, 韓東日, 金亨哲 申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社