專利名稱：弗瑞德－克來福特法制備噻噸酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備如通式1的下述噻噸酮的噻噸-9-酮衍生物的方法。 通式1
另一種重要的應(yīng)用是在烯鍵式不飽和單體的光聚合反應(yīng)中用做活化劑或增感劑。
噻噸酮主要是通過2-苯基硫代苯甲酸衍生物的環(huán)化生成。如Smiles在J.Chem.Soc.(1911)，99，645中所描述的，此反應(yīng)可通過2，2’-二硫代二苯甲酸與芳族化合物在硫酸中反應(yīng)而一步完成。該發(fā)明最主要應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模制造噻噸酮。
該方法的主要缺點是產(chǎn)率太低，40～60％，必須使用過量的硫酸，反應(yīng)后，不得不對大量的稀硫酸進行回收或處理。磺化芳族化合物是主要的副產(chǎn)物。因此，對生成噻噸酮的弗瑞德-克來福特型反應(yīng)來說，2-氯硫化苯甲酰氯(CTBC)或其衍生物被認(rèn)為是一個顯而易見的選擇。該反應(yīng)首次披露于專利US4101558，其中，2-氯硫化苯甲?；?-氯-2-氯苯甲?；扰c苯和氯苯反應(yīng)生成噻噸酮、7-氯噻噸酮和2，7-二氯噻噸酮，用氯化鋁作為催化劑。
在制備實施例中，CTBC和芳族底物在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢旌希陨倭慷啻渭尤肼然X使產(chǎn)率升高至70～91％。該專利權(quán)利要求書沒有指明弗瑞德-克來福特催化劑和兩種反應(yīng)物的加入順序。
Belleau等人，Synth.Commun，(1983)，13，977～984，已經(jīng)研究了不同種類的路易斯酸作為催化劑用于由CTBC與鄰-/對-二甲苯或1，4-二甲氧基取代芳族底物反應(yīng)生成噻噸酮。他們發(fā)現(xiàn)，對于活化芳族底物而言，氯化錫(IV)是最有效的催化劑。
實驗部分描述了將氯化溶劑中的CTBC與氯化錫(IV)混合，隨后一次加入底物。
為了避免與使用硫酸作為2，2’-二硫代二苯甲酸與芳族底物反應(yīng)的介質(zhì)的方法相關(guān)的問題，在弗瑞德-克來福特條件下的CTBC與芳族底物之間的反應(yīng)按照反應(yīng)圖解1所示進行。 反應(yīng)圖解1用已知方法制備CTBC，其中將2，2’-二硫代二苯甲酸或其取代衍生物通過與亞硫酰氯或相似試劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為酰基氯。使用亞硫酰氯作為溶劑，并且加入類似二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮的酰胺類催化劑，可促進該反應(yīng)。該?；仁怯寐葰饣蜥尫帕蝓Ｂ鹊腃TBC進行氯化的。
由于CTBC(其中R1＝R2＝H)也是工業(yè)生產(chǎn)抗微生物劑、1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的一種重要起始原料，因此在CTBC純化方面做了許多研究。雖然文獻沒有公開蒸餾該產(chǎn)物的實施例，已表明可以通過在165～170℃及10mm Hg下的真空蒸餾進行，由棕色粗原料得到熔點為67～68℃的淺黃色產(chǎn)品。經(jīng)長時間加熱至約200℃，可以發(fā)現(xiàn)CTBC為熱敏性。為了避免在工業(yè)規(guī)模中的分解，優(yōu)選在類似降膜蒸發(fā)或刮板式薄膜蒸發(fā)的溫和條件下進行蒸餾。
根據(jù)US4101558中的條件，用CTBC(其中R1＝R2＝H)和底物異丙基苯(枯烯，其中R3＝i-C3H7，R4＝R5＝H)，在作為溶劑的1，2-二氯乙烷(DCE)中，以氯化鋁為催化劑進行實驗。
經(jīng)HPLC檢測，在有機相中的2-和4-異丙基噻噸酮的異構(gòu)體含量為理論含量的70％，離析產(chǎn)率為50％。
由于在DCE中CTBC與氯化鋁不成比例，該反應(yīng)不能如Belleau等人所述的那樣進行。
使用底物枯烯作為溶劑以及氯化鋁，并將CTBC加入到該漿料中，這生成了一種不溶性化合物，該化合物很可能是1摩爾CTBC與2摩爾枯烯的反應(yīng)產(chǎn)物。
令人吃驚地，結(jié)果是，如果將CTBC與枯烯混合物(枯烯略微過量)的DCE溶液加入到氯化鋁(略微過量)與DCE的漿料中，反應(yīng)可以進行。用水驟冷后，經(jīng)校準(zhǔn)HPLC測量，2-和4-噻噸酮的異構(gòu)體在有機相中的總產(chǎn)率是理論產(chǎn)率的89％。
由于該催化劑無需在反應(yīng)過程中加入，按照上述方法進行反應(yīng)，使得在工業(yè)規(guī)模下處理氯化鋁變得容易。
該方法已經(jīng)被擴展到了噻噸酮，按照反應(yīng)圖解1，此處R1不同于或等于R2，兩者都可以是氫、氯、溴、具有1～8個碳原子的烷基、芳基和烷氧基。R3、R4、和R5可以彼此兩兩相同，或三個均相同，或均不相同，可以是氫、氯、溴、羥基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基烷氧基、羰基烷基、羰基烷氧基、脲基，或R3和R4可形成一個稠合在芳環(huán)上的5、6或七元環(huán)。R3、R4和R5可以是具有1～10個碳原子的基團。取代噻噸酮的具體類型是2-氯代、4-氯代、2-溴代、4-溴代、2，7-二氯代、2-羥基、2-甲基、4-甲基、2，4-二乙基、2-異丙基、2-乙氧羰基甲基。芳族化合物可以包括如聯(lián)苯如萘的多核芳族化合物。
該方法在有機溶劑中完成，該有機溶劑尤為人所知的是用于弗瑞德-克來福特反應(yīng)，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。
為了進行該反應(yīng)，可以使用已知的弗瑞德-克來福特催化劑如氯化鋁、溴化鋁、氯化鐵(III)、氯化錫(II)、氯化錫(IV)、氯化鐵(III)。尤其是氯化鋁。
優(yōu)選使用取代或未取代CTBC芳族底物弗瑞德-克來福特催化劑的摩爾比在1∶1∶1～1∶20∶5之間進行本反應(yīng)。所述組分的摩爾比為1∶1.2∶1.6是最為有利的。
該反應(yīng)可在0℃～80℃之間進行，優(yōu)選為25℃。
從有機反應(yīng)介質(zhì)中離析噻噸酮的方法可依據(jù)產(chǎn)物的物理與化學(xué)性質(zhì)的不同而有所不同。如果產(chǎn)物與氯化鋁之間的配合物微溶，在分解前離析配合物將會是有利的。優(yōu)選地，配合物的分解可以通過將反應(yīng)混合物加入水、稀釋的無機酸或堿性氫氧化物(如鈉、鉀、鋇或鈣)的水溶液中來完成。分解介質(zhì)的選擇取決于產(chǎn)物和不溶副產(chǎn)物的堿性或酸性，且使產(chǎn)物保留在有機相中，而副產(chǎn)物保留在水相中。通過蒸發(fā)溶劑來離析粗品噻噸酮，如必要，可通過如結(jié)晶、色譜等方法進行提純。
具體化合物通過與可信樣品的對比進行表征。HPLC條件
實施例12-氯硫化苯甲酰氯(CTBC)將100g、0.3105摩爾、檢定純度為95％的2，2’-二硫代二苯甲酸和1.0g、0.010摩爾的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到260g、2.185摩爾的亞硫酰氯中。將該攪拌著的漿料緩慢加熱至回流，80℃，直到其成為透明溶液且不再生成HCl。將混合物冷卻到50℃，并緩慢加入48.6g、0.3600摩爾的硫酰氯。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將揮發(fā)性成分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全蒸發(fā)，留下140.0g粗品CTBC，為淺棕色固體。用維格羅短分餾柱在165～170℃，10mmHg下對產(chǎn)品進行真空蒸餾，得到119.5g、0.5773摩爾CTBC，為淺黃色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率為理論值的93％。
用氨水對產(chǎn)物進行衍生處理得到1，2-苯并異噻唑啉-3-酮，并對溶液進行HPLC分析，測定產(chǎn)物的純度為98.5％。實施例22-/4-異丙基噻噸酮(ITX)將7.6g、0.0349摩爾、檢定純度為95％的粗品CTBC和46g、0.0383摩爾枯烯溶于70g的1，2-二氯乙烷(DCE)中。將該溶液加至7.3g、0.0548摩爾氯化鋁在50g DCE中的攪拌漿料中，添加時間45分鐘，采用氮氣保護并保持溫度在20～25℃之間。將溫度升高到30℃，保持30分鐘，然后將該反應(yīng)混合物傾入100mL的5％鹽酸中并劇烈攪拌。將有機相分離并用水洗一次。對有機相進行HPLC分析得到7.5g、0.0295摩爾的ITX。相當(dāng)于理論產(chǎn)率的85％。在真空中蒸發(fā)除去揮發(fā)性成分，留下粗品ITX，為9.44g橙色油狀物，將其用28g甲醇結(jié)晶后，得到6.11g、0.0240摩爾ITX，為理論產(chǎn)率的69％，淺黃色晶體，HPLC檢測純度為97.3％，熔點為73～74℃。實施例3由蒸餾的CTBC制得ITX使用蒸餾的CTBC重復(fù)實施例2中的實驗。
除純度外，結(jié)果非常相似，該純度經(jīng)HPLC檢測為99.2％。實施例42-/4-氯噻噸酮(CTX)將溶于16g DCE的0.0481摩爾、檢定純度95％的粗品CTBC與6.7g、0.0588摩爾氯苯加入氯化鋁在150g DCE中的攪拌漿料中，添加時間30分鐘，采用氮氣保護且保持溫度在40～45℃之間。將該反應(yīng)混合物在40℃下再攪拌30分鐘，傾入攪拌著的水中，用50w/w％氫氧化鈉保持其pH為12。
將DCE相分離并用水洗一次。運行HPLC得到含量為11.1g、0.0450摩爾的CTX，相當(dāng)于理論產(chǎn)率的94％。將該溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，得到的重量為20.1g。離析被分離的晶體，用少量乙醇清洗，干燥，得到8.6g、0.0349摩爾CTX，HPLC測定純度為98.8％，熔點為143～145℃。理論產(chǎn)率為73％。
權(quán)利要求
1.一種用于制備如通式1所示的噻噸酮的方法。 通式1
2.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括將接近等摩爾量的如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯 通式2與如通式3所示的芳族化合物 通式3的混合物加至有效量的弗瑞德-克來福特催化劑的漿料中。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括對于每摩爾如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，應(yīng)用的弗瑞德-克來福特催化劑的量為1.0～2.5摩爾。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括應(yīng)用選自氯化鋁、溴化鋁、氯化鐵(III)、氯化錫(II)、氯化錫(IV)或氯化鐵(III)的弗瑞德-克來福特催化劑。優(yōu)選為氯化鋁。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括對于每摩爾如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，應(yīng)用的弗瑞德-克來福特催化劑的量尤其為1.1～1.6摩爾。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，其中R1不同于或等于R2，兩者都可以是氫、氯、溴、具有1～8個碳原子的烷基、芳基和烷氧基。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯，其中優(yōu)選R1＝R2＝H。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括如通式3所示的芳族底物，其中R3、R4、和R5可以彼此兩兩相同，或三個均相同，或均不相同，可以是氫、氯、溴、羥基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基烷氧基、羰基烷基、羰基烷氧基、脲基，或R3和R4可形成一個稠合在芳環(huán)上的5、6或七元環(huán)。R3、R4和R5可以是具有1～10個碳原子的基團。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，它優(yōu)選包括如通式3所示的芳族底物，其中R3＝異丙基，R2＝R3＝H。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括如通式1所示的噻噸酮，其中R1不同于或等于R2，兩者都可以是氫、氯、溴、具有1到8個碳原子的烷基、芳基和烷氧基。R3、R4、和R5可以彼此兩兩相同，或三個均相同，或均不相同，可以是氫、氯、溴、羥基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、烷基羰基烷氧基、羰基烷基、羰基烷氧基、脲基，或R3和R4可形成一個稠合在芳環(huán)上的5、6或七元環(huán)。R3、R4和R5可以是具有1～10個碳原子的基團。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括優(yōu)選為2-和4-異丙基噻噸酮的混合物的噻噸酮。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括優(yōu)選為2-和4-氯噻噸酮的混合物的噻噸酮。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括優(yōu)選為2，4-二乙基噻噸酮的噻噸酮。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括優(yōu)選為2-氯、4-氯、2-溴、4-溴、2，7-二氯、2-甲基、4-甲基、2-異丙基或2-乙氧羰基甲基的噻噸酮。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，它包括優(yōu)選為包括如聯(lián)苯如萘的多核芳香部分的噻噸酮。
16.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括在有機溶劑中完成的方法，該有機溶劑尤為人所知的是用于弗瑞德-克來福特反應(yīng)，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。
17.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括優(yōu)選以1，2-二氯乙烷為溶劑完成的方法。
18.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括通過將如通式2和3所示的反應(yīng)物溶于1～30份如權(quán)利要求16和17所述的溶劑中而完成的方法。
19.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括通過將如權(quán)利要求3所述的催化劑加入1～20份如權(quán)利要求16和17所述的溶劑以形成漿料而完成的方法。
20.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括通過將如通式2和3所示的反應(yīng)物以摩爾比為1∶1～1∶20進行混合而完成的方法。
21.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括根據(jù)權(quán)利要求20完成的方法，其中如通式2和3所示的反應(yīng)物之間的摩爾比尤其為1∶1.1～1∶1.2。
22.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括在0～80℃之間的溫度下完成的方法。
23.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括尤其在20～45℃之間的溫度下完成的方法。
24.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括通過在80～200℃的溫度下及0.1～300mm Hg壓力下的真空蒸餾純化如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯而完成的方法。
25.如權(quán)利要求2所述的方法，它包括通過在165～170℃的溫度下及10mm Hg壓力下的真空蒸餾純化特別如通式2所示的2-氯硫化苯甲酰氯(其中R1＝R2＝H)而完成的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過弗瑞德－克來福特反應(yīng)來制備如通式1所示的噻噸酮的方法，與傳統(tǒng)方法相比，該方法得到較高產(chǎn)率和較少量的廢棄物。本發(fā)明還包括用蒸餾法純化原材料2－氯硫化苯甲酰氯。
文檔編號C07B61/00GK1461302SQ0082001
公開日2003年12月10日 申請日期2000年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月15日
發(fā)明者卡斯滕·貝格 申請人:波隆有限公司