專利名稱：：噻托銨鹽、包含噻托銨鹽的藥物制劑及其用途的制作方法P塞托銨鹽、包含瘞托銨鹽的藥物制劑及其用途本申請是中囯發(fā)明申請(發(fā)明名稱制備噻托銨鹽類的方法，噻托銨鹽類及含有該鹽類的醫(yī)藥制劑；申請日2004年10月29日；申請?zhí)?00480032528.l)的分案申請。本發(fā)明涉及一種制備新穎噻托銨(Tiotropium)鹽類的方法、這種新穎噻托銨鹽類、含有該鹽類的醫(yī)藥調(diào)配劑、及其在制備供治療呼吸性疾病、尤其供治療COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的藥物中的用途。現(xiàn)有技術(shù)由歐洲專利申請案EP418716A1已知噻托溴銨，且其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)噻托溴銨為一種具有長效的高效抗膽堿能藥物，其可用于治療呼吸性疾病，尤其為COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘。噻托銨意謂游離銨陽離子。迄今為止，除溴化物外，現(xiàn)有技術(shù)中尚無其它噻托銨鹽類的明確描述。使用EP418716(參見圖表l)中描述的方法也應(yīng)可以類似地獲得噻托銨的卣化物及烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。然而，用這方法完全不能制備噻托銨的其它鹽類。本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種制備噻托銨鹽類的替代合成方法，該方法能通過一種簡單可普遍應(yīng)用的、并非刺激性的(non-aggressive)方法進(jìn)行合成其它p塞托銨鹽類。發(fā)明詳述上述問題是通過下文所述的根據(jù)本發(fā)明方法而解決。一方面，本發(fā)明涉及一種用于制備式L的噻托銨鹽的方法,1其中x-表示陰離子，其特征為式2_的噻托銨鹽Y其中Y-表示不同于X-的陰離子，其選自卣離子、C廣do-烷基磺酸根、d-C!o-烷基硫酸根或C6-do-芳基磺酸根，在合適溶劑中與離子源Kat-X反應(yīng)，其中Kat表示陽離子且X可具有上文所給出的含義。優(yōu)選地，在所述的方法中，作為Kat-X離子源是使用其中陽離子Kat是選自堿金屬或堿土金屬系列或其中Kat表示銨(NH/)或四烷基銨((N(d-Q-烷基)4+，優(yōu)選為N(d-Cr烷基)4+)中的化合物。優(yōu)選地，在上述方法中，使用的該溶劑選自水、醇、酰胺、醚或腈。優(yōu)選地，在上述方法中，其特征為基于式2_的起始化合物，是使用過量的試劑Kat-X。優(yōu)選地，在上述方法中，其特征為用作起始產(chǎn)物的化合物l為其中Y-表示不同于X-的陰離子，其選自氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、CrCr烷基硫酸根，或d-C4-烷基磺酸根，其任選地在垸基上可經(jīng)氟單取代或多取代，或苯基磺酸根，其中該苯基磺酸根任選地在苯環(huán)上經(jīng)CrCr烷基單取代或多取代，該C,-Cr烷基優(yōu)選為曱基。優(yōu)選地，在上述方法中，其用于制備式L的化合物，其中X-表示選自以下的陰離子氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、C廣Cr烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、三氟乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根及苯曱酸根，或C,-Cr烷基磺酸根，其任選地在烷基上經(jīng)氟單-、二-或三取代，或苯基磺酸根，其中該苯基磺酸根任選地在苯基環(huán)上經(jīng)C，-Cr烷基單取代或多取代。本發(fā)明第二方面涉及式1的化合物在制備該式1_的化合物中作為起始化合物的用途，在式2_中Y-可具有如上面所給出的含義。本發(fā)明第三方面涉及式1的起始化合物，其中Y-可具有除溴離子以外的如上面所給出的含義，并任選地呈其溶劑合物或水合物形式。優(yōu)選地，在所述的式2_的起始化合物中，其中Y-表示曱磺酸根或甲基硫酸根，并任選地為其溶劑合物或水合物形式。本發(fā)明第四方面涉及式1_的化合物，其中X可具有除溴化物以外的如上面所給出的含義，并任選地為其溶劑合物或水合物形式。優(yōu)選地，在所述的式JJ匕合物中，其中x-表示氯化物或石典化物，并任選地為其溶劑合物或水合物形式。本發(fā)明第五方面涉及結(jié)晶噻托氯銨，并任選地為其溶劑合物或水合物形式。優(yōu)選地，所述的結(jié)晶噻托氯銨，其特征為在x-射線粉末圖中尤其具有d:6.15A;5.58A;4.45A及3.93A的特征值。本發(fā)明第六方面涉及結(jié)晶噻托碘銨，其任選地為其溶劑合物或水合物形式。優(yōu)選地，所述的結(jié)晶噻托碘銨，其特征為在X-射線粉末圖中其尤其具有d二6.30A;5.19A;4.47A;4.11A及3.55A的特征值。本發(fā)明第七方面涉及如上定義的噻托銨鹽的應(yīng)用，其用于制備供治療呼吸性疾病，尤其治療COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的醫(yī)藥制劑中。本發(fā)明第八方面涉及藥物制劑，其特征為其含有如上定義的噻托銨鹽。優(yōu)選地，所述的藥物制劑其特征為其以適于吸入的劑型存在。更優(yōu)選地，所述的藥物制劑其特征為其劑型選自可吸入性粉劑、含推進(jìn)氣體的定劑量氣霧劑及不含推進(jìn)氣體的可吸入性溶液或懸浮液中。更優(yōu)選地，所述的藥物制劑，其特征為其為可吸入性粉劑，其除含有噻托銨鹽以外也含有一種或多種選自以下的合適的生理上可接受的助劑單糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、環(huán)糊精、氨基酸或鹽類或這些助劑相互間的混合物。更優(yōu)選地，所述的藥物制劑，其特征為該助劑是選自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麥芽糖精、淀粉、纖維素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、cc-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精、x-環(huán)糊精、曱基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、精氨酸鹽酸鹽、氯化鈉或碳酸鈣或其混合物。更優(yōu)選地，所述的藥物制劑，其特征為其含有0.01與2%之間的噻托銨。本發(fā)明第九方面涉及膠嚢，其特征為其含有如上定義的可吸入性粉劑。優(yōu)選地，所述的藥物制劑其特征為其為一種含有以溶解或分散形式的p塞托銨鹽的含推進(jìn)氣體的可吸入性氣霧劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物制劑，其特征為其為一種含有作為溶劑的水、乙醇或水與乙醇的混合物的沒有推進(jìn)氣體的可吸入性溶液或懸浮液。具體地，本發(fā)明涉及一種制備式1_的新穎噻托銨鹽類的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中x-表示陰離子，該方法的特征為式1的噻托銨鹽其中Y-表示不同于X-的陰離子，其選自卣離子、Crdo-烷基磺酸根、CrCK)-烷基硫酸根、C6-do-芳基磺酸根中的陰離子，在合適溶劑中與離子源Kat-X反應(yīng)，其中Kat表示陽離子且X可具有上文所給出的含義。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使用化合物Kat-X作為陰離子X-的源。這些化合物是除了含有陰離子X-之外也含有陽離子(Kat)的鹽類。原則上，其中X可具有上文所給出的含義的所有鹽類Kat-X均可用于本發(fā)明的反應(yīng)。然而，優(yōu)選為其中Kat表示選自石咸金屬或堿土金屬系列的陽離子的鹽類Kat-X。另外，根據(jù)本發(fā)明，使用其中Kat表示銨(NH/)或四烷基銨((N(CrQ-烷基)4+,優(yōu)選為N(d-C4-烷基)4+)的鹽類也屬優(yōu)選。在根據(jù)本發(fā)明的方法中特別優(yōu)選地其中Kat表示由鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、銨或N(CrQ-烷基)4+形成的陽離子的化合物Kat-X。在多價(jià)陽離子的狀況下，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"Kat-X"包括由多價(jià)陽離子形成的鹽類(例如Mgl2),因此不應(yīng)認(rèn)為該術(shù)語限于化學(xué)計(jì)量組成的鹽類。根據(jù)本發(fā)明具有顯著重要意義的是，由鈉、鉀或銨、優(yōu)選為鈉、四丁基銨或銨、優(yōu)選為由鈉或銨形成的鹽類。本發(fā)明的方法優(yōu)選在極性溶劑中進(jìn)行。尤其是所使用的溶劑要使所用的試劑Kat-X及所得副產(chǎn)物Kat-Y都可在其中溶解的溶劑。對合適溶劑專業(yè)人員可通過某些簡單的常規(guī)實(shí)驗(yàn)輕易地識別。根據(jù)本發(fā)明，其中式丄的產(chǎn)物，例如，在環(huán)境溫度下(約20-"。C)具有較組份Kat-X及Kat-Y更低的溶解度的溶劑尤佳，因?yàn)槠溆绕溆兄诜磻?yīng)完成。優(yōu)選的溶劑為諸如醇類(例如曱醇、乙醇、異丙醇)及水(優(yōu)選為pH2-6的水)的質(zhì)子性溶劑以及選自以下的極性有機(jī)溶劑諸如乙二醇及二乙二醇的醇類、諸如二曱基曱酰胺及N-曱基-p比咯烷酮的酰胺類、諸如四氪吹喃、二喵烷、二甲醚的醚類及諸如乙腈的腈類。優(yōu)選地將水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、二乙二醇、二曱基甲酰胺、N-曱基-吡咯烷醇、四氫呋喃、二-惡烷、二曱醚或乙腈用作溶劑，其中，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地水，尤其是pH為約2-6的水溶液。為實(shí)施本發(fā)明的方法，基于所用的起始化合物2_計(jì)，至少需要化學(xué)計(jì)量的試劑Kat-X。然而，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用過量的試劑Kat-X?；谒玫幕衔?_計(jì)，優(yōu)選使用至少2個(gè)當(dāng)量、較佳至少5個(gè)當(dāng)量、尤佳至少IO個(gè)當(dāng)量、更佳至少50個(gè)當(dāng)量的Kat-X?；旧希鶕?jù)本發(fā)明，優(yōu)選地其中Kat-X的過量盡可能多的反應(yīng)。必須考慮到試劑Kat-X的溶解度，其取決于使用所選的溶劑。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選的是使用試劑Kat-X的飽和溶液。根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)，優(yōu)選是通過將式2_的化合物溶解在Kat-X飽和溶液中且在至少0。C至最高為所用容劑的沸點(diǎn)溫度的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在低于IO(TC、尤佳低于80"C、更佳低于6(TC時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。特別優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)是在10-40。C的范圍內(nèi)優(yōu)選在約20-30。C的溫度下進(jìn)行。與較高溫度下的反應(yīng)相比，約10-40。C范圍內(nèi)的溫度可導(dǎo)致較長的反應(yīng)時(shí)間。然而，在約10-40。C的范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度因本發(fā)明的非刺激性反應(yīng)條件而較佳。為完成反應(yīng)，濾出式L化合物且必要時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶。本發(fā)明的反應(yīng)同樣可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的離子交換劑進(jìn)行。所述離子交換劑為現(xiàn)有技術(shù)中已知的材料。例如，可使用選自苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯(苯乙烯-DVB)或聚丙烯酸的材料。尤其優(yōu)選的使用具有陽離子官能基且因而可以負(fù)載上述陰離子X-的樹脂。實(shí)例包括具有選自-NMe3+、^]\^2(<:120120印+或-,3+的官能團(tuán)的苯乙烯-DVB。這種樹脂在現(xiàn)有技術(shù)中為人所知且可商購。通過含有Kat-X的溶液的作用，這些離子交換樹脂可負(fù)載相應(yīng)的離子X—。根據(jù)本發(fā)明，可將式1的起始化合物在上述溶劑之一中的溶液與負(fù)載的x-的離子交換樹脂進(jìn)行接觸。移除離子交換劑后或流過相應(yīng)載荷的離子交換柱后獲得的溶液含有式L的化合物。從中可獲得其高純度的形式。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法中，所使用的起始產(chǎn)物為式L的化合物，其中Y-表示不同于X—的陰離子，其選自氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、d-C4-烷基硫酸根，或C,-C4-烷基磺酸根，其任選地在烷基上可經(jīng)氟單取代或多取代；或苯基磺酸根，其中苯基磺酸根任選地在苯環(huán)上經(jīng)CrCV烷基單取代或多取代，優(yōu)選的CrQ-烷基為曱基。優(yōu)選的，其中Y-表示不同于X-的陰離子，其選自氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、曱基硫酸根、乙基硫酸根、曱磺酸根、乙磺酸根、氟曱磺酸根、二氟曱磺酸根、三氟甲磺酸根、苯基磺酸根及甲苯磺酸根中。優(yōu)選地其中所使用的起始產(chǎn)物為式2_的化合物的上述方法，其中，Y'表示不同于X-的陰離子，其選自氯離子、溴離子、碘離子、曱基硫酸根、乙基硫酸根、曱磺酸根、三氟曱磺酸根及曱苯磺酸根中。尤其優(yōu)選地其中使用式2_的化合物作為起始產(chǎn)物的上述方法，其中Y-表示不同于X—的陰離子，其選自溴離子、曱基硫酸根、曱磺酸根、三氟曱磺酸根及曱苯磺酸根中。優(yōu)選為淡離子、曱基硫酸根或甲磺酸根。優(yōu)選的是，使用上述方法以獲得鹽類丄，其中X-表示選自氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、CrQ-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氬根、硝酸根、馬來酸根、乙酸才艮、三氟乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根及苯曱酸才艮的陰離子，或C、-Cr烷基磺酸根，其任選地在烷基上經(jīng)氟單、二或三取代，或苯基磺酸根，其中苯基磺酸根則任選地在苯環(huán)上經(jīng)d-Cp烷基單取代或多取代。優(yōu)選地是，也可使用上迷方法以獲得鹽類i,其中x-表示選自氟離子、氯離子、碘離子、曱基硫酸根、乙基硫酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、三氟乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根、曱磺酸根、乙磺酸根、氟甲磺酸根、二氟曱磺酸根、三氟曱磺酸根、苯基磺酸根及曱苯磺酸根。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，也使用上述方法以獲得鹽類丄，其中x-是選自氟離子、氯離子、碘離子、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、三氟乙酸根、苯曱酸根、曱磺酸根、三氟甲磺酸根及曱苯磺酸根，其中，優(yōu)選的，以根據(jù)本發(fā)明方法獲得其中x-是選自氯離子、碘離子、乙酸根、三氟乙酸根及苯曱酸根(優(yōu)選為氯離子及碘離子)的鹽類1。本發(fā)明也關(guān)于其中Y-可具有上文所給出的含義的式2_化合物的用途，其作為起始化合物而用于制備式L的化合物。除非另有規(guī)定，否則CrCur烷基是指具有1至IO個(gè)碳原子、優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈的烷基。其實(shí)例方式提及的有曱基、乙基、丙基或丁基。在某些狀況下，縮寫Me、Et、Prop或Bu表示基團(tuán)曱基、乙基、丙基或丁基。除非另有規(guī)定，否則定義"丙基"及"丁基"包括各基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)體。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基等。除非另有規(guī)定，如烷基為其它基團(tuán)(例如烷基磺酸根)的成分，則該烷基也任選地(例如)經(jīng)一或多個(gè)選自氟、氯、渙、CF3、羥基或曱氧基中的基團(tuán)進(jìn)行取代。本發(fā)明范圍內(nèi)的卣素表示氟、氯、溴或碘。術(shù)語"C6-d。-芳基"表示具有6至IO個(gè)碳原子的芳族環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的芳基為苯基或萘基。這些基團(tuán)任選地(例如)經(jīng)一或多個(gè)選自曱基、氟、氯、溴、羥基、CF3或曱氧基中的基團(tuán)進(jìn)行取代。例如，類似于EP-A-418716中所揭示的方法可制備式2_的起始化合物。在以下流程1中進(jìn)行了概述。流程l:自萊菪品二噻吩基乙醇酸酯1_起始，通過與試劑Me-Y反應(yīng)可獲得起始化合物2。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)僅描述過噻托溴銨的合成(根據(jù)流程1)。由于其中Y-具有不同于溴離子的含義的式2_化合物是新穎的且可如噻托溴銨一樣在本發(fā)明合成中用作起始化合物以制備式1_化合物，所以本發(fā)明也關(guān)于任選外的上文所給定的所有含義。例如，使用這方法可獲得現(xiàn)有技術(shù)中尚未描述且根據(jù)本發(fā)明也優(yōu)選的下列式l的起始化合物-^菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯-曱基曱磺酸鹽(噻托銨曱磺酸鹽)；-蒗菪品二-(2』塞吩基)乙醇酸酯-曱基曱硫酸鹽(噻托銨曱基硫酸鹽)。當(dāng)這種新穎化合物在根據(jù)本發(fā)明的方法中用作起始化合物時(shí)，尤其優(yōu)下列實(shí)例用于更全面地說明本發(fā)明，而不是使本發(fā)明的范圍限于以下例舉的實(shí)施方案中。A丄起始材料A.I.l.瘞托溴銨例如，使用歐洲專利申請EP418716中所述的程序可獲得噻托溴銨。A.I.2.^托銨曱磺酸鹽將75.5g萊菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯溶于750ml乙腈中并小火加熱。添入22ml曱磺酸曱基酯后，在55。C下攪拌混合后。反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下蒸餾出約350ml溶劑。產(chǎn)物結(jié)晶出且將其濾出。通過由曱醇/丙酮中重結(jié)晶而進(jìn)行純化。產(chǎn)量:'83.35g白色晶體(74.3。/。)；熔點(diǎn)229-231。C(分解)。A.l丄遙托銨曱基硫酸鹽類似于1.2段中所描述的方法將75.5g^菪品二-(2-噻吩基)乙醇酸酯與20.9ml二曱基硫酸鹽在750ml乙腈中反應(yīng)。將結(jié)晶出的粗產(chǎn)物分離且自曱醇中重結(jié)晶以進(jìn)行純化。產(chǎn)量83,89g白色晶體(77.5%);熔點(diǎn)183-184。C(分解)。A.II.根據(jù)本發(fā)明的合成實(shí)例實(shí)施例1:噻托氯銨將1.00g噻托溴銨懸浮于100ml飽和的NaCl溶液(35.8gNaC1/100gE-水)中且在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)。接著將其過濾，且將如此獲得的產(chǎn)物再次懸浮于100ml飽和NaCl溶液(35.8g/100g)中歷時(shí)4小時(shí)。通過過濾分離產(chǎn)物，干燥且接著將其溶于處于沸點(diǎn)溫度下的15ml曱醇中。趁熱過濾不溶物，且將濾液冷卻至室溫，由此結(jié)晶出產(chǎn)物。產(chǎn)量486.2mg(53.7%);無色晶體粉末；熔點(diǎn)234。C(分解);通過HPLC檢測陰離子氯離子7.99%(計(jì)算值8.28%);不再檢測到溴離子。實(shí)施例2:蓬托碘銨將5.00g遙托溴銨懸浮于50ml飽和碘化銨溶液(85gNH4I/50g水)中，且在環(huán)境溫度下攪拌2天。接著將其過濾，將如此獲得的產(chǎn)物干燥，且接著將其溶于處于沸點(diǎn)溫度下的85ml曱醇中。趁熱過濾掉不溶物且將濾液冷卻至環(huán)境溫度，由此結(jié)晶出產(chǎn)物。產(chǎn)量4.41g(80%);無色晶體粉末；熔點(diǎn)205°C;通過HPLC檢測陰離子碘離子24.28%(計(jì)算值24.43%);不再檢測到溴離子。由噻托銨曱基硫酸鹽或噻托銨曱磺酸鹽開始以類似的技術(shù)和方法可獲得所獲得的產(chǎn)物丄。A.III.根據(jù)本發(fā)明合成實(shí)例的特征使用X-射線粉末衍射更詳盡地表征按以上方法獲得的化合物。使用以下程序記錄下面列出的X-射線粉末圖。使用帶有OED(H立置敏感驗(yàn)測器)(CuKoc射線，X=1.5418A,30kV，40mA)的BrukerD8Advanced記錄本發(fā)明范圍內(nèi)的X-射線粉末圖。實(shí)施例1:蓉托氯銨通過上述方法獲得的噻托氯銨是高度結(jié)晶且以無水形式而獲得。通過X-射線粉末衍射法對其進(jìn)行進(jìn)一步的檢測。所獲得的無水噻托氯銨的X-射線粉末圖示于圖1中。下表1列出特征峰及標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。表1:29[°]4ki[A]強(qiáng)度[%〗8.8310.01611.877,453113.26.7813<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在上表中，值"2e[。]"代表以度(degree)為單位的衍射角，且值"dhkl[A]，，表示以A為單位的特定晶格平面間距。以根據(jù)本發(fā)明的合成方法獲得的噻托氯銨為高度結(jié)晶，且因此尤其適于制備(例如)以吸入使用的醫(yī)藥調(diào)配劑的可吸入粉末或(例如)含有推進(jìn)氣體的氣霧劑調(diào)配劑。相應(yīng)地，本發(fā)明也關(guān)于任選地為其水合物或溶劑合物形式的謹(jǐn)托氯銨，尤其為結(jié)晶的n塞托氯銨。尤其優(yōu)選地其特征為在X-射線粉末中尤其具有d=6.15A、5.58A、4.45A及3.93A的特征值的結(jié)晶的p塞托氯銨?？赏ㄟ^控制水分的作用(意即水蒸汽或其類似物)將通過以上方法獲得的噻托氯銨直接轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的水合物。因此，本發(fā)明也關(guān)于為其水合物形式的上述p塞托氯銨。實(shí)施例2:噢托碘銨通過以上方法獲得的噻托石典銨是高度結(jié)晶，且獲得其無水形式。已通過X-射線粉末衍射法對其進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。所獲得的無水噻托碘銨的X-射線粉末圖示于圖2中。下表2列出特征峰及標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>B.醫(yī)藥調(diào)配劑本發(fā)明也關(guān)于含有上述新穎噻托銨鹽類噻托氯銨或噻托碘銨的新穎醫(yī)藥調(diào)配劑。優(yōu)選是以吸入投藥的遂托氯銨及p塞托碘銨。使用可吸入性粉劑調(diào)配劑、含推進(jìn)氣體的氣霧劑調(diào)配劑或不含推進(jìn)氣體的可吸入性溶液而完成。B.l.可吸入性粉劑本發(fā)明也關(guān)于與生理上可接受的助劑相混合的含有0.001至3%"塞托銨的可吸入性粉劑，其中噻托銨的形式為本發(fā)明的噻托氯銨或噻托碘銨。噻托銨意謂銨陽離子。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選含有0.01至2%的噻托銨的可吸入性粉劑。優(yōu)選的可吸入粉劑含有約0.03至1%、更佳0.05至0.6%、尤佳0.06至0.3%的量的。塞托銨。根據(jù)本發(fā)明，尤其重要的是最終含有約0.08至0.22。/。的p塞托銨的可吸入性粉劑。上文所述的噻托銨的含量是基于所包含的噻托銨陽離子的量。根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑含有呈本發(fā)明的p塞托氯銨或噻托碘銨形式的p塞托銨。本發(fā)明使用的助劑是通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行適當(dāng)研磨及/或篩選而制備的。根據(jù)本發(fā)明所使用的助劑也可以是助劑的混合物，其可通過混合具有不同平均粒度的助劑部分而獲得。可用于制備在本發(fā)明范圍內(nèi)的吸入劑中所用的可吸入性粉劑的生理上可接受助劑的實(shí)例包括單糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖、糊精、麥芽糖精、淀粉、纖維素)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、環(huán)糊精(例如a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、x-環(huán)糊精、曱基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精)、氨基酸(例如精氨酸鹽酸鹽)或鹽類(例如氯化鈉、碳酸輛)、或其混合物。其中優(yōu)選使用單糖或二糖，而使用乳糖或葡萄糖更佳，尤其是(但不僅僅是)其水合物形式。就本發(fā)明的目的而言，乳糖為特別優(yōu)選的助劑，而乳糖單水合物最佳。在^^艮據(jù)本發(fā)明范圍內(nèi)的可吸入性粉劑，助劑具有最高達(dá)250pm、優(yōu)選在10至150jum之間、最佳在15至80jum之間的平均粒度。必要時(shí)將平均粒度為1至9jum的較細(xì)的助劑部分添加至上述助劑中似乎是適宜的。所按現(xiàn)有技術(shù)中已知方法(例如參照WO02/30389，A及C段)。最后，為制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑，優(yōu)選將特征為平均粒度為0.5至10|um、尤佳為1至5mm的微粉化的噻托氯銨或遂托碘銨添加至助劑混合物中。平均粒度的測定可按現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行(例如參照WO02/30389,B段)。由現(xiàn)有技術(shù)中已知用于研磨及微粉化活性物質(zhì)的方法。若不使用特定制備的助劑混合物作為助劑，則尤佳為，使用具有10-50jum的平均粒度及10%的細(xì)部分的助劑。平均粒度在本文所使用的含義是以干燥分散方法以激光衍射計(jì)測量的體積分布的50%%值?？捎矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的方法測定平均粒度(例如參照WO02/30389，A及C段)。類似地，在這種情況下10%的精細(xì)含義是指使用激光衍射計(jì)所測量的值為10%的體積分布。換句話說，基于本發(fā)明的目的，10。/。的精細(xì)含量表示存在10。/。量的粒子的粒度小于該粒度(基于體積分布)。除非另有相反的特別說明，否則本發(fā)明范圍內(nèi)所給出的百分比都是重量百分比。在優(yōu)選的可吸入性粉劑中，助劑的特征為平均粒度為12至35um,特佳為13至30jam。其中10%的細(xì)含量為約1至4jam、優(yōu)選約1.5至3)am的這種可吸入性粉劑尤其優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明所基于的問題，本發(fā)明的可吸入性粉劑的特征為在單劑量的精確性方面具有高度均一性。其約在<8%、較佳<6%、最佳<4%的范圍。在稱量出起始材料后，使用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法由助劑及活性物質(zhì)制備可吸入性粉劑。例如，可參考WO02/303卯的揭示內(nèi)容。本發(fā)明的可吸入性粉劑例如，可按下述方法相應(yīng)地獲得。在下文所描述的制備方法中，組份是以上述的可吸入性粉劑的組份中所述的重量比進(jìn)行使用。首先，將助劑及活性物質(zhì)置于合適混合容器中。所使用的活性物質(zhì)的平均粒度為0.5至10nm、優(yōu)選1至6um、最佳2至5ym。優(yōu)選是，使用篩孔為0.1至2mm、優(yōu)選0.3至lmm、最佳0.3至0.6mm的篩網(wǎng)或成粒篩過篩以添加助劑及活性物質(zhì)。優(yōu)選地，首先將助劑放置于混合容器中且接著向混合容器中添加活性物質(zhì)。在此混合過程中，優(yōu)選分批添加該兩種組份。尤其優(yōu)選的，以交替層狀形式篩入這兩種組份。在添加這兩種組份時(shí)，進(jìn)行助劑與活性物質(zhì)的混合步驟。然而，優(yōu)選的是，當(dāng)以分層方式篩入這兩種組份時(shí)立即進(jìn)行混合。尤其供治療COPD及/或哞喘的醫(yī)藥制劑的用途。例如，可使用吸入器來投藥根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑，該吸入器藉助于測量室(例如根據(jù)US4570630A)或通過其它設(shè)備裝置(例如根據(jù)DE3625685A)自儲器中定量供給單劑量。然而，優(yōu)選地，將根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑填裝入膠嚢中(以制成所謂的吸入劑)，將其用于吸入器中，例如WO94/28958中所述的吸入器。最佳地，使用圖3所示的吸入器以投藥含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑的膠嚢。這吸入器的特征為一外殼l，其含有兩視窗2;—平板3，其中具有氣體入口且配備有一經(jīng)篩網(wǎng)外殼4緊固的篩網(wǎng)5;—與平板3連接的吸入室6，其上具有一個(gè)配有兩銳針7并與彈簧8相對的移動的按鈕9;一接口12,其通過一軸IO可開閉地與外殼1、平板3及罩蓋11連接；及用于調(diào)節(jié)流體阻力的氣孔13。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑在制備供治療呼吸性疾病、尤其供治療COPD及/或譯喘的醫(yī)藥制劑中的用途，其特征為使用上述并圖3中所示的吸入器。為藉助于含有粉劑的膠嚢來投藥可吸入性粉劑，尤其優(yōu)選是使用其材料選自合成塑料的膠嚢，其優(yōu)選選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚乙烯對苯二曱酸酯。尤其優(yōu)選的合成塑料材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚乙烯對苯二甲酸酯。若聚乙烯用作根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的膠嚢材料中的一種，則優(yōu)選使用密度在900與1000kg/m、較佳940-980kg/m3、更佳960-970kg/m3之間的聚乙烯(高密度聚乙烯)?？墒褂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的制造方法以不同方式處理本發(fā)明的合成塑料。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是以注射技術(shù)加工塑料。不使用脫模劑的注塑技術(shù)方法尤佳。這制造方法是良好定義的且其特征為具有可再現(xiàn)性。在另一方面，本發(fā)明涉及含有上述根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑的上述膠嚢。這種膠嚢可含有約1至20mg、較佳約3至15mg、最佳約4至12mg的可吸入性粉劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的調(diào)配劑含有4至6mg可吸入性粉劑。根據(jù)本發(fā)明，含有8至12mg的量的根據(jù)本發(fā)明的調(diào)配劑的供吸入的膠嚢具有同等重要性。本發(fā)明也關(guān)于與根據(jù)圖3的吸入器相組合的由一種或多種上述膠囊組成的吸入套組，該膠嚢的特征為具有根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑的含量。在制備供治療呼吸性疾病、尤其供治療COPD及/或譯喘的醫(yī)藥制劑中的用途。以現(xiàn)有技術(shù)中已知方法，通過以根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑填充空膠嚢而制成含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑的填充膠嚢。B.l.l.根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑的實(shí)例以下實(shí)例旨在更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是使本發(fā)明的范圍限于下列示例性的實(shí)施方案中。B丄l.l.起始材料活性物質(zhì)使用本發(fā)明的噻托氯銨或噻托碘銨來制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑。類似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法將這種活性物質(zhì)微粉化(例如參照WO03/078429Al)。助劑在以下的實(shí)施中將乳糖單水合物用作助劑。其可(例如)以產(chǎn)品名丄actoc/7emEx&aF/we由BorculoDomoIngredients,Borculo/NL獲4尋。這乳糖的質(zhì)量滿足關(guān)于粒度的本發(fā)明的規(guī)格。B.l.1.2.制備根據(jù)本發(fā)明的粉劑調(diào)配劑I)裝置例如，可以使用以下機(jī)器及設(shè)備來制備可吸入性粉劑混合容器或粉劑混合器:Turbulamischer2L，型號2C;WillyA.BachofenAG制造，CH-4500Basel手持式篩網(wǎng)0.135mm篩孔尺寸可用手工或機(jī)械將含有噻托銨的可吸入性粉劑填充入空的吸入膠嚢中。可使用以下設(shè)備。膠嚢填充機(jī)MG2,型號GIOO，制造商MG2S.r.l,1-40065PiandiMacinadiPianoro(BO)，意大利調(diào)配劑實(shí)例1:粉末混合物為制備粉劑混合物，使用299.39g助劑及0.61g微粉化的噻托氯銨(或噻托碘銨)。在所得的300g可吸入性粉劑中，以噻托銨計(jì)的活性物質(zhì)含量在噻托氯銨的狀況下為0.19%,而在p塞托碘銨的狀況下為0.15%。合容器中。接著以交替層狀形式分批篩入約卯-110mg的噻托氯銨(或噻托碘4妄)且分批篩入約40-45g的助劑。分別加入7層助劑及6層活性物質(zhì)。接著混合篩入的組份后(混合速度為900rpm)。將最終的混合物再經(jīng)過手持式篩網(wǎng)兩次，且接著以900rpm的速度再次混合。使用實(shí)施例1中所描述的方法，可獲得在封裝入合適塑料膠嚢后可用于制成下列供吸入的膠囊的可吸入性粉劑，例如調(diào)配劑實(shí)例2:p塞托氯銨0.0113mg乳糖單水合物5.4887mg聚乙烯膠嚢:_100.0mg合計(jì)105.5mg調(diào)配劑實(shí)例3:p塞托氯銨0.0113mg乳糖單水合物*):5.4887mg聚乙烯膠嚢:_100.0mg合計(jì)105.5mg*)該乳糖含有5%的特別添加的平均粒度為約4nm的微粉化乳糖單水合物精細(xì)含量。調(diào)配劑實(shí)例4:p塞托碘銨0.0113mg乳糖單水合物5.4887mg聚乙烯膠嚢100.0mg合計(jì)105.5mg調(diào)配劑實(shí)例5:遂托硪銨0.0225mg乳糖單水合物5.4775mg聚乙烯膠嚢畫.0mg合計(jì)105.5mg調(diào)配劑實(shí)例6:p塞托氯銨0.0056mg乳糖單水合物5.4944mg聚乙烯膠嚢100.0mg合計(jì)105.5mg調(diào)配劑實(shí)例7:p塞托氯4妄0.0056mg乳糖單水合物*):5.4944mg聚乙烯膠嚢100.0mg合計(jì)105.5mg*)該乳糖含有5。/。的平均粒度為約添加的精細(xì)含量。調(diào)配劑實(shí)例8:p塞托碘銨0.0113mg乳糖單水合物*):9.9887mg聚乙烯膠嚢100.0mg合計(jì)110.0mg*)該乳糖含有5%的平均粒度為約4jum的微粉化乳糖單水合物的特別添加的精細(xì)含量。調(diào)配劑實(shí)例9:p塞托碘銨0.0225mg乳糖單水合物*):9.9775mg聚乙烯膠嚢:_100.0mg合計(jì)110.0mg*)該乳糖含有5%的平均粒度為約4pm的微粉化乳糖單水合物的特別添力口的4青纟田纟且成。B.2.含有推進(jìn)氣體的可吸入性氣霧劑也任選地以含有推進(jìn)劑氣體的可吸入性氣霧劑形式給藥新穎的噻托銨鹽類噻托氯銨或噻托碘銨。為此可使用氣霧劑溶液或氣霧劑懸浮液形式的調(diào)配劑。B.2.I.氣霧劑溶液調(diào)配劑術(shù)語"氣霧劑溶液調(diào)配劑，，表示在其中噻托氯銨或碘化物及必要時(shí)所使用的助劑都是完全溶解的醫(yī)藥調(diào)配劑。本發(fā)明提供含有瘞托氯銨及碘化物的氣霧劑調(diào)配劑，其除了含有上述瘞托銨鹽中的一種外，也含有HFA推進(jìn)劑、共溶劑及一種無機(jī)或有機(jī)酸，其特征進(jìn)一步為酸濃度的計(jì)量要使水溶液中的pH值相當(dāng)于2.5-4.5的范圍內(nèi)。上述氣霧劑溶液調(diào)配劑的特征為具有特別高的穩(wěn)定性。優(yōu)選的氣霧劑溶液調(diào)配劑的特征為酸濃度的計(jì)量要使在水溶液中的pH值相當(dāng)于3.0-4.3、尤佳3.5-4.0的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑溶液調(diào)配劑也可含有少量的水(優(yōu)選至高達(dá)5%,尤佳高達(dá)3%,更佳高達(dá)2%)。根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑溶液調(diào)配劑優(yōu)選含有一定量的噻托氯銨或p塞托碘銨以使得氣霧劑溶液中所含有的噻托銨陽離子的含量在0.00008與0.4%之間、優(yōu)選在0.0004與0.16%之間、尤佳在0.0008至0.08%之間。適宜地在氣霧劑溶液調(diào)配劑的范圍內(nèi)用作HFA推進(jìn)劑并與所使用的共溶劑形成均一的推進(jìn)劑調(diào)配劑的推進(jìn)劑，其中可溶解治療上有效量的遙托氯銨或碘化物。較佳的根據(jù)本發(fā)明的HFA推進(jìn)劑為選自以下的推進(jìn)劑1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、HFA-32(二氟曱烷)、HFA-143(a)(l，l,l-三氟乙烷)、HFA-134(1，1,2，2-四氟乙烷)及HFA-152a(l,l-二氟乙烷)。HFA-134(a)及HFA-227沖艮據(jù)本發(fā)明尤佳，而HFA-134(a)根據(jù)本發(fā)明尤為重要。除了上述HFA推進(jìn)劑外，亦可單獨(dú)使用或與一種或多種上述HFA推進(jìn)劑混合使用非卣代推進(jìn)劑。這些非卣代推進(jìn)劑的實(shí)例為諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷的飽和烴類或諸如二乙醚的醚類。可將有機(jī)或無機(jī)酸用作根據(jù)本發(fā)明的酸。本發(fā)明范圍內(nèi)的無機(jī)酸是選自(例如)鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸中，而根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用鹽酸或硫酸，其中鹽酸尤佳。本發(fā)明的范圍內(nèi)的有機(jī)酸是選自(例如)抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、笨曱酸或酒石酸中，而根據(jù)本發(fā)明抗壞血酸及檸檬酸較佳。類似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法可獲得本發(fā)明的氣霧劑溶液調(diào)配劑。在根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑溶液調(diào)配劑中任選地含有醫(yī)藥學(xué)上可接受的助劑。例如，可使用可溶性的表面活性劑及潤滑劑。這種可溶性表面活性劑及潤滑劑的實(shí)例包括脫水山梨醇三油酸酯、卵磷脂或肉豆蔻酸異丙酯。此外，作為助劑可以是抗氧化劑(例如抗壞血酸或生育酚)、遮味劑(例如薄荷醇、甜味劑及合成或天然調(diào)味劑)。根據(jù)本發(fā)明可使用的共溶劑的實(shí)例為醇類(例如乙醇、異丙醇及苯曱醇)、二醇類(例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)或其它諸如甘油、聚氧亞乙基醇、聚氧亞乙基脂肪酸酯及糖槺醛(glycofUrol)(例如GlykofUrol75)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的共溶劑為乙醇?？捎糜诟鶕?jù)本發(fā)明的調(diào)配劑中的共溶劑的量以總調(diào)配劑計(jì)優(yōu)選在5-50%、較佳10-40%、尤佳15-30%的范圍內(nèi)。除非有相反說明，否則認(rèn)為本發(fā)明范圍內(nèi)所規(guī)定的百分比為重量百分比。如前文所迷，根據(jù)本發(fā)明的調(diào)配劑可含有少量的水。在一優(yōu)選方面，本發(fā)明關(guān)于其中水含量至高達(dá)5%、尤佳高達(dá)3%、更佳高達(dá)2%的調(diào)配物。在另一方面中，本發(fā)明涉及不含水的氣霧劑溶液調(diào)配劑。在該調(diào)配物中共溶劑的量優(yōu)選在20-50%的范圍內(nèi)，較佳在30-40%的范圍內(nèi)?？墒褂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器(pMDIs-加壓定劑量吸入器)來投用根據(jù)本發(fā)明的調(diào)配劑。本發(fā)明也關(guān)于上述氣霧劑溶液在制備供治療呼吸性疾病、尤其供治療COPD及/或哮喘的醫(yī)藥制劑中的用途，其中該氣霧劑溶液的特征為具有根據(jù)本發(fā)明的噻托氯銨或碘化物含量。以下實(shí)例旨在更全面地說明本發(fā)明，而不是使本發(fā)明的范圍限于以下示例性實(shí)施方案。B.2.1丄氣霧劑溶液調(diào)配劑的實(shí)例調(diào)配劑實(shí)例10:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例15:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>B.2.2.氣霧懸浮液調(diào)配劑本發(fā)明也關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的噻托銨鹽類噻托氯銨及噻托碘銨在推進(jìn)劑氣體HFA227及/或HFA134a中的懸浮液，必要時(shí)在與一或多種優(yōu)選選自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷的其它推進(jìn)氣體所組成混合物中的懸浮液。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是，作為推進(jìn)氣體僅含有HFA227、含有HFA227與HFA134a的混合物或僅含有HFA134a的懸乳液。若在根據(jù)本發(fā)明的懸浮液調(diào)配劑中使用推進(jìn)劑氣體HFA227與HFA134a的混合物，則其中所使用的這兩種推進(jìn)劑氣體組份的重量比可自由變換。在根據(jù)本發(fā)明的懸浮液調(diào)配劑中，除使用推進(jìn)劑氣體HFA227及/或HFA134a以外，也可使用一種或多種其它選自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷的其它推進(jìn)劑氣體，則這種另外的推進(jìn)劑的含量優(yōu)選小于50%、較佳小于40%、尤佳小于30%。根據(jù)本發(fā)明，懸浮液優(yōu)選含有的噻托氯銨或碘化物的量要使噻托銨陽離子的量在0.001與0.8%之間、較佳在0.08與0.5%之間且尤佳在0.2與0.4%之間。除非有相反的說明，否則本發(fā)明的范圍內(nèi)給出的百分比都是重量百分比。在某些狀況下，在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用術(shù)語"懸浮液調(diào)配劑，，來替換術(shù)語"懸浮液"。在本發(fā)明的范圍內(nèi)認(rèn)為這兩個(gè)術(shù)語相當(dāng)。根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)氣體的可吸入性氣霧劑或懸浮液調(diào)配劑也可含有其它組分，例如表面活性劑(界面活性劑)、賦形劑、抗氧化劑或調(diào)味劑。任選地在根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中含有的表面活性劑(界面活性劑)優(yōu)選選自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶鏡、嵌段聚合物、天然油、乙醇及異丙醇中。在上述懸浮液助劑中優(yōu)選使用聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08或肉豆蔻酸異丙酯。最佳使用Myvacet9-45或肉豆蔻酸異丙酯。若根據(jù)本發(fā)明的懸浮液含有表面活性劑，則該表面活性劑的優(yōu)選使用量為0.0005-1%,尤佳為0.005-0.5%。任選地在根據(jù)本發(fā)明懸浮液中所含的賦形劑優(yōu)選選自以下丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬甜素、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。優(yōu)選使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，而最佳使用鹽酸或檸檬酸。根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中含有賦形劑，則該賦形劑的優(yōu)選使用量為0.0001-1.0%，較佳為0.0005-0.1%,尤佳為0.001-0.01%,而根據(jù)本發(fā)明0.001-0.005%的量尤為重要。任選地在根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中所含的抗氧化劑優(yōu)選選自以下抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羥基曱苯、丁基羥基笨曱醚及棕櫚酸抗壞血酯，而其中優(yōu)選使用生育酚、丁基羥基曱苯、丁基羥基苯曱醚或棕櫚酸抗壞血酯。任選地在根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中所含的調(diào)味劑優(yōu)選選自薄荷油、糖精、Dentomint、天冬甜素及精油(例如肉桂、大茴香、薄荷醇、樟腦)中，其中薄荷油或Dentomint尤4圭?？紤]是吸入投藥，必須提供精細(xì)粉分割形式的活性物質(zhì)。為此，研磨(微粉化)根據(jù)本發(fā)明的鹽類噻托氯銨及碘化物或通過現(xiàn)有技術(shù)中原則上已知的其它技術(shù)(例如沉淀、噴霧千燥)而獲得其精細(xì)分割形式。微粉化活性物質(zhì)的方法在現(xiàn)有技術(shù)中已為人所知。在經(jīng)微粉化后，活性物質(zhì)優(yōu)選具有0.5至10pm、更佳1至6pm、尤佳1.5至5pm的平均粒度。優(yōu)選是至少50%、更佳至少60%、尤佳至少70%的活性物質(zhì)粒子具有處于上述尺寸范圍內(nèi)的粒度。尤佳至少80%、最佳至少90%的活性物質(zhì)粒子具有處于上述尺寸范圍內(nèi)的粒度。在另一方面，本發(fā)明涉及僅含有根據(jù)本發(fā)明的兩種活性物質(zhì)中之一而不含有任何其它添加劑的懸浮液。按現(xiàn)有技術(shù)中已知方法制備根據(jù)本發(fā)明的懸浮液。為此，將調(diào)配劑的組分與一種或多種推進(jìn)氣體混合(任選地在低溫下)并填充入合適容器中。上述根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)劑的懸浮液可藉助于現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器(pMDIs-加壓定劑量吸入器)進(jìn)行投藥。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及上述懸浮液形式的醫(yī)藥制劑與一種或多種適于投用的該懸浮液的吸入器相組合。此外，本發(fā)明關(guān)于吸入器，該吸入器的特征為其含有上文所述的根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)劑的懸浮液。本發(fā)明也關(guān)于容器(藥筒)，該容器配備有合適閥門以用于合適吸入器中且其含有上述根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)劑的懸浮液。適用于將根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)劑的懸浮液填充入適宜的藥筒的容器(藥筒)及方法由現(xiàn)有技術(shù)中已知。基于嗥托銨的醫(yī)藥活性，本發(fā)明也關(guān)于本發(fā)明的懸浮液在制備供吸入投用或經(jīng)鼻投用的醫(yī)藥制劑中、優(yōu)選在制備供吸入或經(jīng)鼻治療其中抗膽堿能藥可產(chǎn)生治療有效的疾病的醫(yī)藥制劑中的用途。尤其優(yōu)選的，本發(fā)明也關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液在制備供吸入治療呼吸性疾病(較佳為哮喘或COPD)的醫(yī)藥制劑中的用途。下面的實(shí)例旨在以實(shí)例的方式更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是使本發(fā)明限于其內(nèi)容。B.2.I.2.氣霧劑懸浮液調(diào)配劑的實(shí)例含有除活性物質(zhì)及推進(jìn)劑氣體之外的其它成份的懸浮液調(diào)配劑實(shí)例20:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例22:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例23:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例24:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例25:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例26:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例27:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>僅含有活性物質(zhì)及推進(jìn)劑氣體的懸浮液:調(diào)配劑實(shí)例29:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例30:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例31:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例32:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例33:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例34:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例35:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>調(diào)配劑實(shí)例36:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>B.3.不含推進(jìn)劑氣體的可吸入性氣霧劑也任選地以不含推進(jìn)劑氣體的可吸入性氣霧劑形式投藥新穎p塞托銨鹽類噻托氯銨或噻托碘銨。為投用這種不含推進(jìn)劑氣體的可吸入性氣霧劑，制備醫(yī)藥溶液形式的新穎遂托銨鹽類瘞托氯銨或遂托碘銨。溶劑可僅為水或水與乙醇的混合物。乙醇與水的相對含量不受限制，優(yōu)選其最大值可高達(dá)70體積％，尤佳高達(dá)60體積°/。且最佳高達(dá)30體積％。該體積的其余部分由水組成。優(yōu)選溶劑為未添加乙醇的水。基于最終的醫(yī)藥制劑中噻托銨的量，根據(jù)本發(fā)明的新穎噻托銨鹽類噻托氯銨或噻托溴銨的濃度視所要達(dá)到的治療效果而定。就大多數(shù)對噻托銨有反應(yīng)的疾病而言，p塞托銨濃度在0.0005與5重量％之間，優(yōu)選在0.001與3重量％之間。根據(jù)本發(fā)明調(diào)配劑的pH值在2.0與4.5之間，優(yōu)選在2.5與3.5之間，且更佳在2.7與3.3之間，且尤佳在2.7與3.2之間。上限為3.1的pH值最佳。通過添加藥理學(xué)上可接受的酸來調(diào)節(jié)pH值。有關(guān)優(yōu)選的無機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、硝酸、疏酸和/或磷酸。尤其合適的有機(jī)酸的實(shí)例是抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、蟻酸及/或丙酸等。優(yōu)選的無機(jī)酸為鹽酸及硫酸。也可使用已與活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。在有機(jī)酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸優(yōu)選，其中檸檬酸最佳。必要時(shí)，可使用上述酸的混合物，尤其是酸具有除其酸化性質(zhì)以外的其它特性的狀況下(例如作為調(diào)味劑或抗氧化劑)，例如檸檬酸或抗壞血酸。作為無機(jī)酸中最特出的是鹽酸。必要時(shí)，也可使用藥理學(xué)上可接受的堿以精確滴定pH。合適的堿例如為堿金屬氫氧化物及堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選的堿金屬離子為鈉。當(dāng)使用這種堿時(shí)必須小心，以確保在最終醫(yī)藥調(diào)配劑中含有的所產(chǎn)生的鹽與上述酸在藥理學(xué)上是相容的。根據(jù)本發(fā)明，在本調(diào)配物中不必要加入作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽中的一種(乙二胺四乙酸鈉)。另一實(shí)施方案含有乙二胺四乙酸及/或其所述鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于乙二胺四乙酸鈉的含量低于10mg/100ml。在這狀況中，一優(yōu)選的范圍為5mg/100ml與低于10mg/100ml之間，或另一范圍為大于O與5mg/100ml之間。在另一實(shí)施方案中，乙二胺四乙酸鈉的含量為10至30mg/100ml，且優(yōu)選不超過25mg/100ml。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，完全不加這種添加劑。性的添加劑，并可用以代替之，例如次氮基三乙酸(nitrilotriaceticacid)及其鹽。在本發(fā)明范圍內(nèi)，絡(luò)合物優(yōu)選是指能進(jìn)入配合鍵的分子。優(yōu)選地通過這些化合物陽離子(最佳為金屬陽離子)進(jìn)行絡(luò)合。除乙醇外，在本發(fā)明的調(diào)配物中還加入其它共溶劑和/或其它助劑。優(yōu)選的共溶劑為含有羥基或其它極性基團(tuán)的共溶劑，例如醇類-尤其為異丙醇；二醇類-尤其為丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧亞乙基醇及聚氧亞乙基脂肪酸酯，其限制條件為它們不是溶劑或懸浮劑。本上下文中的術(shù)語"助劑，，及"添加劑"表示任何藥理學(xué)上可接受的且治療上有益的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)但可與該活性物質(zhì)在藥理學(xué)上可接受的溶劑中一起調(diào)配，以改良活性物質(zhì)調(diào)配物的品質(zhì)特性。這些物質(zhì)優(yōu)選不具有藥理學(xué)效應(yīng)，或者對所要治療方面不具有效應(yīng)或者至少不具有不當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)效應(yīng)。對助劑及添加劑可列舉(例如)表面活性劑(例如大豆卵磷脂、油酸、諸如脫水山梨醇三油酸酯的脫水山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮)、其它的穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑及/或延長已完成的醫(yī)藥調(diào)配劑的存放期的防腐劑、調(diào)味劑、維生素和/或其他現(xiàn)有技術(shù)中已知的添加劑。對添加劑可列舉諸如氯化鈉的藥理學(xué)上可接受的鹽類。優(yōu)選的助劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸其限制條件為尚未用其調(diào)節(jié)pH值、維生素A、維生素E、生育酚及在體內(nèi)存在的類似的維生素或維生素原。防腐劑用于保護(hù)調(diào)配物免受病原體污染。合適防腐劑為現(xiàn)有技術(shù)中已知的，尤其為現(xiàn)有技術(shù)中濃度已知的氯千烷銨(benzalkoniumchloride)或苯甲酸或諸如苯曱酸鈉的苯曱酸鹽。除溶劑水及新穎噻托銨鹽類噻托氯銨或P塞托碘銨中的一種外，優(yōu)選調(diào)配劑僅含有氯爺烷銨及乙二胺四乙酸鈉。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，沒有乙二胺四乙酸鈉。根據(jù)本發(fā)明的溶液優(yōu)選用Respima⑧吸入器進(jìn)行投藥。在WO97/12687及其圖6中揭示了這種吸入器的一種更先進(jìn)的實(shí)施方案。B.3丄不含推進(jìn)氣體的可吸入性氣霧劑的實(shí)例以下的實(shí)例旨在示例性的更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是使其限于這種實(shí)例的內(nèi)容。調(diào)配劑實(shí)例37:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>圖1為無水噢托氯銨的X-射線粉末圖。圖2為無水噢托碘銨的X-射線粉末圖。圖3為投藥含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入性粉劑的膠嚢的吸入器示意圖。權(quán)利要求1.式1的化合物，其中X-可具有除溴化物以外的陰離子，并任選地為其溶劑合物或水合物形式2.權(quán)利要求1的式l的化合物，并任選地為其溶劑合物或水合物形式，其中X-表示選自以下的陰離子氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、C,-Cr烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氬根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、三氟乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸才艮及苯曱酸根，或d-C4-烷基磺酸根，其任選地在烷基上經(jīng)氟單-、二-或三取代，或苯基磺酸根，其中該苯基磺酸根任選地在苯基環(huán)上經(jīng)CrQ-烷基單取代或多取代。3.如權(quán)利要求1的式j(luò)j匕合物，其中X-表示氯化物或碘化物，并任選地為其溶劑合物或水合物形式。4.結(jié)晶噻托氯銨，并任選地為其溶劑合物或水合物形式。5.如權(quán)利要求4的結(jié)晶噻托氯銨，其特征為在I射線粉末圖中尤其具有d-6.15A;5.58A;4.45A及3.93A的特征值。6.結(jié)晶噻托碘銨，其任選地為其溶劑合物或水合物形式。7.如權(quán)利要求6的結(jié)晶噻托碘銨，其特征為在X-射線粉末圖中其尤其具有d二6.30A;5.19A;4.47A;4.11A及3.55A的特征值。8.如權(quán)利要求1~7中之一的噻托銨鹽的應(yīng)用，其用于制備供治療呼吸性疾病，尤其治療COPD(慢性阻塞性肺病)及哞喘的醫(yī)藥制劑中。9.藥物制劑，其特征為其含有如權(quán)利要求1~7中之一的p塞托銨鹽。10.如權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征為其以適于吸入的劑型存在。11.如權(quán)利要求10的藥物制劑，其特征為其劑型選自可吸入性粉劑、含推進(jìn)氣體的定劑量氣霧劑及不含推進(jìn)氣體的可吸入性溶液或懸浮液中。12.如權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征為其為可吸入性粉劑，其除含有噻托銨鹽以外也含有一種或多種選自以下的合適的生理上可接受的助劑單糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、環(huán)糊精、氨基酸或鹽類或這些助劑相互間的混合物。13.如權(quán)利要求12的藥物制劑，其特征為該助劑是選自葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、葡聚糖、糊精、麥芽糖精、淀粉、纖維素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、cc-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、x-環(huán)糊精、曱基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、精氨酸鹽酸鹽、氯化鈉或碳酸鈣或其混合物。14.如權(quán)利要求12或13的藥物制劑，其特征為其含有0.01與2%之間的p塞托銨。15.膠嚢，其特征為其含有如權(quán)利要求12-14中之一的可吸入性粉劑。16.如權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征為其為一種含有以溶解或分散形式的噻托銨鹽的含推進(jìn)氣體的可吸入性氣霧劑。17.如權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征為其為一種含有作為溶劑的水、乙醇或水與乙醇的混合物的沒有推進(jìn)氣體的可吸入性溶液或懸浮液。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的噻托銨鹽、包含噻托銨鹽的藥物制劑及其用途。文檔編號A61K31/4745GK101407514SQ20081016648公開日2009年4月15日申請日期2004年10月29日優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日發(fā)明者彼得·西格,沃爾德馬·弗倫格爾,羅爾夫·班霍爾澤申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司