專利名稱：硝基化的和亞硝基化的環(huán)加氧酶－2抑制劑、組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型硝基化和/或亞硝基化的環(huán)加氧酶2(COX-2)抑制劑，和新型的組合物，這種組合物含有至少一種硝基化和/或亞硝基化的環(huán)加氧酶2(COX-2)抑制劑，和任選地至少一種具有以下功能的化合物提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放一氧化氮；刺激一氧化氮內(nèi)源性合成；提高內(nèi)皮衍生的舒緩因子的內(nèi)源水平；或者該化合物是一氧化氮合成酶的底物，和/或至少一種治療藥。本發(fā)明還涉及包括至少一種COX-2抑制劑的新型組合物。本發(fā)明還提供一種方法用于治療炎癥、疼痛和發(fā)燒；用于治療和/或改善COX-2抑制劑的腸胃特性；用于協(xié)助傷口愈合；用于治療和/或預(yù)防腎中毒；用于治療和/或預(yù)防由環(huán)加氧酶-2引起的其它紊亂。
背景技術(shù)：
非類固醇性消炎化合物(NSAID)被廣泛用于治療疼痛、炎癥和急性和慢性炎性疾病如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這些化合物抑制酶環(huán)加氧酶(COX)(也稱為前列腺素G/H合成酶)的活性，這種酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素類。NSAID還抑制其它前列腺素(尤其是前列腺素G2、前列腺素H2和前列腺素E2)的產(chǎn)生，從而減緩了前列腺素引起的疼痛和與炎癥過程相關(guān)的膨脹。NSAID的長期使用與不良副作用如腸胃潰爛和腎中毒有關(guān)。對(duì)損傷器官中的前列腺素的抑制也會(huì)導(dǎo)致這些不良副作用。
最近，已將由不同基因編碼的環(huán)加氧酶的兩種同工型鑒定為組成型環(huán)加氧酶-1(COX-1)和誘導(dǎo)型-2(COX-2)(Kujubu等人，J.Biol.Chem.，266，12866-12872(1991))。據(jù)信，由NSAID的抗炎作用對(duì)COX-2的抑制調(diào)節(jié)，而副作用看來可能是由對(duì)COX-1的抑制造成的?，F(xiàn)在市場上的NSAID或者選擇性很弱地抑制兩種同工型的COX或者對(duì)COX-1是選擇性的。最近已開發(fā)了選擇性的COX-2抑制劑的化合物，并投入市場。這些選擇性COX-2抑制劑具有所需的抗炎藥的治療特性，而沒有通常與抑制COX-1相關(guān)的副作用。然而，這些化合物會(huì)導(dǎo)致消化不良并會(huì)引起胃病(Mohammed等人，N.Engl.J.Med.340(25)2005(1999))。
選擇性COX-2抑制劑公開于以下文獻(xiàn)，例如授予Abbott實(shí)驗(yàn)室的美國專利No.5,681,842、5,750,558、5,756,531、5,776,984和WO97/41100、WO98/39330、WO99/10331、WO99/10332和WO00/24719；和授予Algos PharmaceuticalCorporation的WO98/50075、WO00/29022和WO00/29023；和授予AlmirallProdesfarma的WO99/15205；授予AMBI Inc的美國專利No.5,980,905；和授予American Cyanamid Company的美國專利No.5,945,538；和授予American HomeProducts Corporation的美國專利No.5,776,967、5,824,699、5,830,911和WO98/04527和WO98/21195；授予Angelini Richerche S.P.A.Societa Consortile的WO98/22442；和授予Astra Pharmacutical Ltd.的WO99/18960和WO00/00200；和授予Board of Supervisors of Louisiana State University的美國專利No.5,905,089和授予Chemisch Pharmzeutishe Forschungsgesellschaft MBH的WO97/13767；和授予Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha的WO98/57924和WO99/61436；和授予The Du Pont Merck Pharmaceutical Company的WO96/10021；和授予E.I.Du Pont de Nemours and Company的EP 0 087 629 B1；和授予Euro-Celtique的WO99/13799；和授予Fujisawa Pharmaceutical Co.Ltd的美國專利No.5,134,142和WO91/19708、WO97/13755、WO99/15505、WO99/25695和EP0 418 845B1和EP0 554 829 A2；和授予G.D.Searle & Co.的美國專利No.5,344,991，5,393,790，5,434,178，5,466,823，5,486,534，5,504,215，5,508,426，5,510,496，5,516,907，5,521,207，5,563,165，5,580,985，5,596,008，5,616,601，5,620,999，5,633,272，5,643,933，5,668,161，5,686,470，5,696,143，5,700,816，5,719,163，5,753,688，5,756,530，5,760,068，5,859,257，5,908,852，5,935,990，5,972,986，5,985,902，5,990,148，6,025,353，6,028,072，6,136,839和WO 94/15932，WO 94/27980，WO 95/11883，WO 95/15315，WO 95/15316，WO95/15317，WO 95/15318，WO 95/21817，WO 95/30652，WO 95/30656，WO96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO 96/03388，WO 96/09293，WO96/09304，WO 96/16934，WO 96/25405，WO 96/24584，WO 96/24585，W096/36617，WO 96/38418，WO 96/38442，WO 96/41626，WO 96/41645，WO97/11704，WO 97/27181，WO 97/29776，WO 97/38986，WO 98/06708，WO98/43649，WO 98/47509，WO 98/47890，WO 98/52937，WO 99/22720，WO00/23433，WO 00/37107，WO 00/38730，WO 00/38786和WO 00/53149；授予Glaxo Group Limited的WO 96/31509，WO 99/12930，WO 00/26216和WO00/52008；授予Grelan Pharmaceutical Co.Ltd的EP 1 006 114 A1和WO98/46594；授予Grupo Farmaceutico Almirall的WO 97/34882；授予HafslundNycomed Pharma AG的WO 97/03953；授予Hoffmann-La Roche AG的WO98/32732；授予Japan Tobacco，Inc.，的美國專利No.5,945,539，5,994,381，6,002,014和WO 96/19462，WO 96/19463以及EP 0 745 596 A1；授予Laboratories USPA的美國專利No.5,686,460，5,807,873以及WO 97/37984，WO98/05639，WO 98/11080和WO 99/21585；授予Laboratories Del Dr.Esteve.S.A的WO 99/62884；授予Laboratorios S.A.L.V.A.T.，S.A的WO 00/08024；授予Merck & Co.Inc的美國專利No.5,585,504，5,840,924，5,883,267，5,925,631，6,001,843，6,080,876以及WO 97/44027，WO 97/44028，WO 97/45420，WO98/00416，WO 98/47871，WO 99/15503，WO 99/15513，WO 99/20110，WO99/45913，WO 99/55830，WO 00/25779和WO 00/27382；授予Merck FrosstCanada & Co的美國專利No.5,409,944，5,436,265，5,474,995，5,536,752，5,550,142，5,510,368，5,521,213，5,552,422，5,604,253，5,604,260，5,639,780，5,677,318，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,733,909，5,789,413，5,817,700，5,840,746，5,849,943，5,861,419，5,981,576，5,994,379，6,020,343，6,071,936，6,071,954以及EP 0 788 476 B1，EP 0 863 134 A1，EP 0 882 016 B1和WO94/20480，WO 94/13635，WO 94/26731，WO 95/00501，WO 95/18799，WO96/06840，WO 96/13483，WO 96/19469，WO 96/21667，WO 96/23786，WO96/36623，WO 96/37467，WO 96/37468，WO 96/37469，WO 97/14691，WO97/16435，WO 97/28120，WO 97/28121，WO 97/36863，WO 98/03484，WO98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO 99/14194，WO 99/14195，WO99/23087，WO 99/41224和WO 00/68215；授予Merck Sharp & Dohme Limited的WO 99/59635；授予Monsanto Company的美國專利No.5,380,738；授予A.Nattermann & Co的WO 00/01380；授予Nippon Shinyaku Co.Ltd的WO99/61016；授予Nissin Food Products Co.Ltd的WO 99/33796；授予Novartis AG的WO 99/11605；授予Nycomed Austria GMBH的WO 98/33769；授予Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc的美國專利No.6,077,869和6,083,969以及WO00/51685；授予Ortho Pharmaceutical Corporation的美國專利No.5,783,597；授予Oxis International Inc的WO 98/07714；授予Pacific Corporation的WO00/10993；授予Pfizer Inc的EP 0 937 722 A1以及WO 98/50033，WO 99/05104，WO 99/35130和WO 99/64415；授予Pozen Inc的WO 00/48583；授予SankyoCompany Limited的美國專利No.5,908,85 8；授予SmithKline BeechamCorporation的WO 97/25045；授予Takeda Chemical Industries，Ltd的美國專利No.5,399,357；授予The University of Sydney的WO 99/20589；授予VanderbiltUniversity的美國專利No.5,475,021和WO 00/40087；和授予WakamotoPharmaceutical Co.Ltd的WO 99/59634；本文將這些參考文獻(xiàn)全部納入作為參考。
本領(lǐng)域依舊需要COX-2抑制劑化合物，這種化合物應(yīng)具有胃保護(hù)特性，協(xié)助傷口愈合、減少腎中毒和消化不良，而且可以低劑量使用。本發(fā)明就涉及這些化合物以及其重要用途。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種新型硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑，這是一種連接于至少一個(gè)一氧化氮基團(tuán)(NO)和/或至少一個(gè)二氧化氮基團(tuán)(NO2)(即分別為亞硝基化和/或硝基化基團(tuán))COX-2抑制劑。這種化合物是強(qiáng)鎮(zhèn)痛劑，具有抗炎特性且有出人意料的協(xié)助傷口愈合的強(qiáng)效。這種新型化合物在治療和/或預(yù)防腎中毒中還有出人意料的效果。這種COX-2抑制劑可以通過一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)如氧(羥基縮合)、硫(巰基縮合)和/或氮，被硝基化或亞硝基化。所述COX-2抑制劑可以是如含有1，5-二芳基吡唑衍生物的磺胺，如CELEBREX(4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，Celecoxib)。該COX-2抑制劑還可以是如甲磺?；交?呋喃酮(furanone)衍生物，如Rofecoxib(VIOXX，4-(4’-甲磺?；交?-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮)。本發(fā)明還提供了在藥學(xué)上可接受的載體中包括這些化合物的組合物。
本發(fā)明還基于以下發(fā)現(xiàn)施用至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體，可降低由COX-2抑制劑引起的腸胃不適。氧化氮供體是含有氧化氮部分且釋放氧化氮或?qū)⒀趸瘜W(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)給另一分子的化合物。氧化氮供體包括，如S-亞硝基硫醇、亞硝酸鹽、硝酸鹽、N-氧代-N-亞硝胺和氧化氮合成酶的各種同工酶的底物。因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種組合物，其含有至少一種COX-2抑制劑(被至少一個(gè)NO和/或NO2基團(tuán)取代，即亞硝基化和/或硝基化)和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放呈帶電體的氧化氮(即亞硝鎓(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物和/或刺激氧化氮或EDRF體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物和/或是氧化氮合成酶底物的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種組合物，其含有至少一種COX-2抑制劑(被至少一個(gè)NO和/或NO2基團(tuán)取代，即亞硝基化和/或硝基化)；和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放呈帶電體的氧化氮(即亞硝鎓(NO+)或硝?；?NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物和/或刺激氧化氮或EDRF體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物和/或是氧化氮合成酶底物的化合物；和任選地至少一種治療藥，包括(但不限制于)類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、HMG CoA抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷(isoprostane)抑制劑等。
本發(fā)明的另一方面提供了一種組合物，其含有至少一種COX-2抑制劑和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放呈帶電體的氧化氮(即亞硝鎓(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物和/或刺激氧化氮或EDRF體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物和/或是氧化氮合成酶底物的化合物；和任選地至少一種治療藥，包括(但不限制于)類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、HMG CoA抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷抑制劑等。
本發(fā)明的另一方面提供了用于有以下需要的患者的方法治療和/或預(yù)防炎癥、疼痛和發(fā)燒；治療和/或改善COX-2抑制劑的腸胃特性；協(xié)助傷口的愈合；治療和/或預(yù)防腎中毒；和治療和/或預(yù)防COX-2介導(dǎo)的紊亂(即，由COX-2水平的提高引起的紊亂)；這些方法包括給予患者治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑化合物，和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放呈帶電體的氧化氮(即亞硝鎓(NO+)或硝?；?NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物，和/或刺激氧化氮或EDRF體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物，和/或是氧化氮合成酶(即NO供體)底物的化合物。這些方法還任選地包括給予至少一種治療藥，如類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG CoA)抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)⒗蛩?、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷(isoprostane)抑制劑等或它們的混合物。在本發(fā)明的這方面，這些方法可包括給予硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑；給予硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑和NO供體，給予硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑和治療藥；或給予硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑、NO供體和治療藥?？蓪⑾趸?或亞硝基化的COX-2抑制劑、氧化氮供體、和/或治療藥分開給予，或作為同一組合物(在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中)的成分。
本發(fā)明的另一方面提供了以下用途的方法治療炎癥、疼痛和發(fā)燒；治療和/或改善COX-2抑制劑的腸胃特性；協(xié)助傷口的愈合；治療和/或預(yù)防腎中毒；和治療和/或預(yù)防其它環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的紊亂；這些方法包括施用至少一種親代COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體，和任選地至少一種治療藥。
本發(fā)明的另一方面提供了試劑盒，該試劑盒包括至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑，和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放呈帶電體的氧化氮(即亞硝鎓離子(NO+)或硝?；?NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物，和/或刺激氧化氮或EDRF體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物，和/或是氧化氮合成酶底物的化合物。這種試劑盒還可含有至少一種治療藥。在試劑盒中硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑、氧化氮供體和/或治療藥可以是分開的成分，或是以在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的組合物形式。
本發(fā)明的另一方面提供了試劑盒，該試劑盒包括至少一種親代COX-2抑制劑，和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放呈帶電體的氧化氮(即亞硝鎓離子(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物，和/或刺激氧化氮或EDRF體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物，和/或是氧化氮合成酶底物的化合物。這種試劑盒還可含有至少一種治療藥。在試劑盒中親代COX-2抑制劑、氧化氮供體和/或治療藥可以是分開的成分，或是以在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的組合物形式。
以下將詳細(xì)描述本發(fā)明的這些及其它方面。
附圖簡述

圖1顯示了由(a)異山梨醇二硝酸酯(ISDN，空心三角)、(b)實(shí)施例1a(非-硝基化的化合物，空心圓)、和(c)實(shí)施例1b(硝基化的化合物，空心方塊)使大鼠主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛。實(shí)施例1a的非-硝基化的化合物不松弛該組織。濃度較高時(shí)，實(shí)施例1b的硝基化化合物的松弛與由ISDN得到的松弛類似。測試樣品的總數(shù)從最少5個(gè)至最多12個(gè)間不同。x軸上，logM相應(yīng)于測試化合物從100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍遞增。以對(duì)由10μM苯福林引發(fā)的總松弛的百分比的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差表示結(jié)果。
圖2顯示了由(a)異山梨醇二硝酸酯(ISDN，空心三角)、(b)實(shí)施例2a(非-硝基化的化合物，空心方塊)、和(c)實(shí)施例2b(硝基化的化合物，空心圓)使大鼠主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛。實(shí)施例2a的非-硝基化的化合物不松弛該組織。濃度較高時(shí)，實(shí)施例2b的硝基化化合物的松弛與ISDN得到的相當(dāng)。測試樣品的總數(shù)從最少6個(gè)至最多12個(gè)間不同。x軸上，logM相應(yīng)于測試化合物從100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍遞增。以對(duì)由10μM苯福林引發(fā)的總松弛的百分比的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差表示結(jié)果。
圖3顯示了由(a)S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO，空心三角)、(b)實(shí)施例3e(非-亞硝基化的化合物，空心方塊)、和(c)實(shí)施例3g(亞硝基化的化合物，空心圓)使大鼠主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛。實(shí)施例3e的非-亞硝基化的化合物不松弛該組織。濃度較高時(shí)，實(shí)施例3g的亞硝基化化合物的松弛與GSNO得到的相當(dāng)。測試樣品的總數(shù)從最少4個(gè)至最多12個(gè)間不同。x軸上，logM相應(yīng)于測試化合物從100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍遞增。以對(duì)由10μM苯福林引發(fā)的總松弛的百分比的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差表示結(jié)果。
圖4顯示了由(a)異山梨醇二硝酸酯(ISDN，空心圓)、(b)實(shí)施例20c(非-硝基化的化合物，空心三角)、和(c)實(shí)施例20d(硝基化的化合物，空心方塊)使大鼠主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛。實(shí)施例20c的非-硝基化的化合物不松弛該組織。濃度較高時(shí)，實(shí)施例20d的硝基化化合物的松弛與由GSNO得到的相當(dāng)。測試樣品的總數(shù)從最少4個(gè)至最多12個(gè)間不同。x軸上，logM相應(yīng)于測試化合物從100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍遞增。以對(duì)由10μM苯福林引發(fā)的總松弛的百分比的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差表示結(jié)果。
圖5顯示了用角叉菜膠-引發(fā)的爪浮腫測試所示的(a)Celecoxib(空心柱)；(b)實(shí)施例2a(非-硝基化的化合物，水平橫線柱)和(c)實(shí)施例2b(硝基化的化合物，陰影線柱)的抗炎作用。測試化合物的每種濃度5份樣品。x軸相應(yīng)于測試化合物的劑量(μmol/kg大鼠體重)。y軸相應(yīng)于爪體積(ml)的增加。以爪體積變化的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示結(jié)果。用AVONA試驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，然后用StudentNewmann-Keuls post-hoc測試分析。
發(fā)明詳述除非特別指出，本文中所用的以下術(shù)語都應(yīng)理解為以下含義。
“NSAID”指非類固醇抗炎化合物或非類固醇抗炎藥。NSAID抑制環(huán)加氧酶，環(huán)加氧酶負(fù)責(zé)前列腺素和某些自體有效物質(zhì)抑制劑的生物合成，包括環(huán)加氧酶各種同工酶的抑制劑(包括，但不限制于，環(huán)加氧酶-1和-2)以及作為環(huán)加氧酶和脂氧合酶的抑制劑。
“環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑”指那些相對(duì)于環(huán)加氧酶-1選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的化合物。較佳地，這種化合物的環(huán)加氧酶-2的IC50低于約0.5μM，且對(duì)環(huán)加氧酶-2抑制與對(duì)環(huán)加氧酶-1抑制的選擇性比例至少為50，且宜為至少100。更優(yōu)選的是，這種化合物的環(huán)加氧酶-1的IC50高于約1μM，更佳的為高于約20μM。這種化合物還抑制脂氧合酶和/或磷酸二酯酶。這種優(yōu)選的選擇性可表明減少常規(guī)NSAID引發(fā)的副作用發(fā)病的能力。
“親代COX-2抑制劑”指非硝基化和/或非亞硝基化的COX-2抑制劑，其包括本領(lǐng)域以前所公開的那些(包括本文所引用的專利和出版物中所述的那些)和本文所述的新型化合物?！坝H代COX-2抑制劑”包括式I到XVI的化合物在用本發(fā)明的方法硝基化和/或亞硝基化之前的化合物。
“治療藥”包括可用于治療或預(yù)防本文所述的疾病的任何治療藥?！爸委熕帯卑ㄈ珙惞檀?、非類固醇抗炎化合物、5-脂氧合酶抑制劑、白細(xì)胞三烯B4受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)⒗蛩?、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷(isoprostane)抑制劑等。雖然NO供體有治療活性，但術(shù)語“治療藥”不包括本文所述的NO供體，而是將NO供體分開定義。
“患者”指動(dòng)物，宜為哺乳動(dòng)物，尤其是人，且包括男性和女性，以及兒童和成年人。
“治療有效量”指能有效實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的化合物和/或組合物的量。
“透皮”指通過皮膚穿透將化合物送入血流。
“透粘膜”指通過粘膜組織穿透將化合物送入血流。
“穿透增強(qiáng)”或“滲透增強(qiáng)”指皮膚或粘膜組織對(duì)選定的藥物活性化合物的滲透性增強(qiáng)，從而增加了該化合物穿透皮膚或粘膜組織的速度。
“載體”或“運(yùn)載體”指適用于化合物給藥的運(yùn)載物質(zhì)，包括本領(lǐng)域已知的任何這種材物質(zhì)，如任何無毒且不以有害方式與組合物中的任何成分相互作用的液體、凝膠、溶劑、液態(tài)稀釋劑、增溶劑等。
“氧化氮加合物”或“NO加合物”指在生理?xiàng)l件下能提供、釋放和/或直接或間接轉(zhuǎn)運(yùn)三種一氧化氮的氧化還原形式(NO+、NO-、NO·)中任一種的化合物和官能團(tuán)，從而在期望的位點(diǎn)表達(dá)一氧化氮的生物活性。
“釋放氧化氮”或“提供氧化氮”指提供、釋放和/或直接或間接轉(zhuǎn)運(yùn)一氧化氮的三種氧化還原形式(NO+、NO-、NO·)中的任何一種的方法，從而在期望的位點(diǎn)表達(dá)一氧化氮的生物活性。
“氧化氮供體”或“NO供體”指提供、釋放和/或直接或間接轉(zhuǎn)運(yùn)一氧化氮的化合物，和/或刺激氧化氮或內(nèi)皮衍生的舒緩因子(EDRF)體內(nèi)內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物，和/或提高體內(nèi)一氧化氮或EDRF內(nèi)源性水平的化合物?！癗O供體”還包括是氧化氮合成酶底物的化合物。
“烴基”指低級(jí)烷基、鹵代烷基、羥烷基、鏈烯基、炔基、橋接環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)(見本文定義)。烷基可以包括一種或多種基團(tuán)，例如環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基。
“低級(jí)烷基”指包括1-10個(gè)碳原子(宜為1-8個(gè)碳原子，更佳地為1-6個(gè)碳原子)的支鏈或直鏈無環(huán)烷基。示例性的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、辛基等。
“取代的低級(jí)烷基”指其一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)R100基團(tuán)取代的本文所定義的低級(jí)烷基，各R100分別是羥基、氧代、羧基、甲酰氨基、鹵素、氰基或氨基(如本文所定義)。
“鹵代烴基”指帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素(如本文所定義)的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、橋接環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)(如本文所定義)。鹵代烴基的實(shí)例包括三氟甲基、氯甲基、2-溴丁基、1-溴-2-氯-戊基等。
“鏈烯基”指可能包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的支鏈或直鏈C2-C10烴(宜為C2-C8烴，更佳地是C2-C6烴)。示例性鏈烯基包括丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。
“低級(jí)鏈烯基”指包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的支鏈或直鏈C2-C4烴。
“取代的鏈烯基”指包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的支鏈或直鏈C2-C10烴(宜為C2-C8烴，更佳地為C2-C6烴)，其一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)R100取代，其中各R100分別是羥基、氧代、羧基、甲酰氨基、鹵素、氰基或氨基(如本文所定義)。
“炔基”指包括一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的不飽和無環(huán)C2-C10烴(宜為C2-C8烴，更佳地為C2-C6烴)。示例性的烴包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基-丁炔-1-基等。
“橋接環(huán)烷基”指通過相鄰的或不相鄰的原子稠合在一起的2個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)或其組合。橋接環(huán)烷基可以是未取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代的，這些取代基各選自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、鹵素、羧基、烷基羧酸、芳基、酰氨基、酯、烷基羧酸酯、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、氧代和硝基。示例性的橋接環(huán)烷基包括金剛烷基、十氫萘基、奎寧基、2，6-二噁二環(huán)[3.3.0]辛烷、7-噁二環(huán)[2.2.1]庚基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯基等。
“環(huán)烷基”指包含3-10個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)烴。環(huán)烷基可以是未取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，這些取代基各選自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基、酰胺基(amidyl)、酯、羥基、鹵素、羧基、烷基羧酸、烷基羧酸酯、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、氧代、烷基亞硫酰基和硝基。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。
“雜環(huán)或基團(tuán)”指包含約2-10個(gè)碳原子(宜為約4-6個(gè)碳原子)飽和的或不飽和的環(huán)烴類基團(tuán)，其中約1-4個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)氮、氧和/或硫原子取代。硫可以是硫代、亞硫酰基或磺?；趸癄顟B(tài)。雜環(huán)或基團(tuán)可以稠合于芳族烴類基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，這些取代基各選自烷基、烷氧基、氨基、烷硫基、芳氧基、芳烷基、芳硫基、羥基、氧代、硫醛、鹵素、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、羧基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、酰胺基、酯、烷基羰基、芳基羰基、烷基亞硫?；?、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、芳基羧酰氨基、磺酸、磺酸酯、亞磺酰氨基和硝基。示例性的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯基、3-吡咯啉基、4，5，6-三氫-2H-吡喃基、吡啶基、1，4-二氫吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、四唑基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolindinyl)、噁唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-硫代二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基等。
“雜環(huán)化合物”指包含至少一個(gè)芳基或雜環(huán)的單和多環(huán)化合物。
“芳基”指包含一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單環(huán)、二環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)。示例性的芳基包括苯基、吡啶基、萘基、醌基(quinoyl)、四氫萘基、呋喃基、2，3-二氫化茚基、茚基、indoyl等。芳基(包括二環(huán)芳基)可以是未取代的或被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代的，這些取代基各選自烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、鹵素、氰基、烷基亞硫?；?、羥基、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、酰胺基、酯、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、氨基甲酰基(carbomyl)、磺酸、磺酸酯、亞磺酰氨基和硝基。示例性取代的芳基包括四氟苯基、五氟苯基、磺胺、烷基磺?；?、芳基磺酰基等。
“環(huán)鏈烯基”指包含一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的不飽和的環(huán)C2-C10烴(宜為C2-C8烴，更佳地為C2-C6烴)。
“芳基烷基”指與本文定義的烷基連接的本文定義的芳基基團(tuán)。示例性芳基烷基包括芐基、苯乙基、4-羥基芐基、3-氟芐基、2-氟苯乙基等。
“芳基鏈烯基”指與本文定義的鏈烯基連接的如本文定義的芳基基團(tuán)。示例性的芳基鏈烯基基團(tuán)包括苯乙烯基、丙烯基苯基等。
“環(huán)烷基烷基”指與本文定義的烷基基團(tuán)連接的如本文定義的環(huán)烷基基團(tuán)。
“環(huán)烷基烷氧基”指與本文定義的烷氧基基團(tuán)連接的如本文定義的烷基基團(tuán)。
“環(huán)烷基烷硫基”指與本文定義的烷硫基連接的如本文定義的環(huán)烷基基團(tuán)。
“雜環(huán)烷基”指與本文定義的烷基基團(tuán)連接的如本文定義的雜環(huán)基團(tuán)。
“芳基雜環(huán)”指由本文定義的芳環(huán)通過芳環(huán)上2個(gè)相鄰的碳原子連接于本文定義的雜環(huán)構(gòu)成的二環(huán)或三環(huán)。示例性的芳基雜環(huán)包括二氫吲哚、1，2，3，4-四-氫喹啉等。
“烷氧基”指R50O-，其中R50是本文定義的烷基(宜為如本文定義的低級(jí)烷基或鹵代烷基)。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、三氟甲氧基等。
“芳氧基”指R55O-，其中R55是本文定義的芳基。示例性的芳氧基包括萘氧基、喹啉氧基、異喹嗪氧基等。
“烷硫基”指R50S-，其中R50是本文定義的烷基。
“芳基烷氧基或烷氧基芳基”指連接于本文定義的芳基的本文定義的烷氧基。示例性的芳基烷氧基包括芐氧基、苯基乙氧基、氯代苯基乙氧基等。
“烷氧基烷基”指連接于本文定義的烷基的本文所定義的烷氧基。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基甲基等。
“烷氧基鹵代烷基”指連接于本文定義的鹵代烷基的本文所定義的烷氧基。示例性的烷氧基鹵代烷基包括4-甲氧基-2-氯代丁基等。
“環(huán)烷氧基”指R54O-，其中R54是本文所定義的環(huán)烷基或橋接環(huán)烷基。示例性的環(huán)烷氧基包括環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
“環(huán)烷硫基”指R54S-，其中R54是本文所定義的環(huán)烷氧基或橋接環(huán)烷基。示例性的環(huán)烷硫基包括環(huán)丙硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。
“鹵代烷氧基”指本文所定義的烷氧基，其中烷氧基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被本文所定義的鹵素所取代。示例性的鹵代烷氧基包括1，1，1-三氯乙氧基、2-溴丁氧基等。
“羥基”指-OH。
“氧代”指＝O。
“氧基”指-O-Rn+，其中Rn是有機(jī)或無機(jī)陽離子。
“有機(jī)陽離子”即為帶正電荷的有機(jī)離子。示例性的有機(jī)陽離子包括被烷基取代的銨陽離子等。
“無機(jī)陽離子”指帶正電荷的金屬陽離子。示例性的無機(jī)陽離子包括I族金屬陽離子，如鈉、鉀等。
“羥基烷基”指連接于本文所定義的烷基的本文所的定義的羥基。
“硝酸酯”指-O-NO2。
“亞硝酸酯”指-ONO。
“硫代硝酸酯”指-S-NO2。
“硫代亞硝酸酯”和“亞硝基硫醇”指-S-NO。
“硝基”指-NO2基團(tuán)，“硝基化”指被其取代的化合物。
“亞硝基”指-NO基團(tuán)，“亞硝基化”指被其取代的化合物。
“腈”和“氰基”指-CN。
“鹵素”或“鹵代”指碘(I)、溴(Br)、氯(Cl)、和/或氟(F)。
“氨基”指-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基或雜環(huán)(如本文所定義)。
“烷基氨基”指R50NH-，其中R50是本文定義的烷基。示例性的烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、環(huán)己基氨基等。
“芳基氨基”指R55NH-，其中R55是本文定義的芳基。
“二烷基氨基”指R52R53N-，其中R52和R53分別是本文定義的烷基。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基炔丙基氨基等。
“二芳基氨基”指R55R60N-，其中R55和R60分別是本文定義的芳基。
“烷基芳基氨基或芳基烷基氨基”指R52R55N-，其中R52是本文定義的烷基，R55是本文定義的芳基。
“烷基芳基烷基氨基”指R52R79N-，其中R52是本文定義的烷基，R79是本文定義的芳基烷基。
“烷基環(huán)烷基氨基”指R52R80N-，其中R52是本文定義的烷基，R80是本文定義的環(huán)烷基。
“氨基烷基”指與本文定義的烷基相連的本文定義的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基或雜環(huán)。示例性的氨基烷基包括二甲基氨基丙基、二苯基氨基環(huán)戊基、甲基氨基甲基等。
“氨基芳基”指與烷基氨基、芳基氨基或芳基烷基氨基連接的芳基。示例性的氨基芳基包括苯胺基、N-甲基苯胺基、N-芐基苯胺基等。
“硫代”指-S-。
“亞磺酰基”指-S(O)-。
“甲硫醛基(methanthial)”指-C(S)-。
“硫醛”指＝S。
“磺?；敝?S(O)2-。
“磺酸”指-S(O)2OR76，其中R76是氫、有機(jī)陽離子或無機(jī)陽離子(如本文定義)。
“烷基磺酸”指與本文定義的烷基相連的本文定義的磺酸基團(tuán)。
“芳基磺酸”指于本文定義的芳基相連的本文定義的磺酸基團(tuán)。
“磺酸酯”指-S(O)2OR58，其中R58是本文定義的烷基、芳基或芳基雜環(huán)。
“亞磺酰氨基”指-S(O)2-N(R51)(R57)，其中R51和R57各是本文定義氫原子、烷基、芳基或芳基雜環(huán)，或者當(dāng)R51和R57連接時(shí)為本文定義的雜環(huán)、環(huán)烷基或橋接環(huán)烷基。
“烷基亞磺酰氨基”指于本文定義的烷基連接的本文定義的亞磺酰氨基。
“芳基亞磺酰氨基”指于本文定義的芳基硝基的本文定義的亞磺酰氨基。
“烷硫基”指R50S-，其中R50是本文定義的烷基(宜為本文定義的低級(jí)烷基)。
“芳硫基”指R55S-，其中R55是本文定義的芳基。
“芳基烷硫基”指于本文定義的烷硫基相連的本文定義的芳基。
“烷基亞磺?；敝窻50-S(O)-，其中R50是本文定義的烷基。
“烷基磺?；敝窻50-S(O)2-，其中R50是本文定義的烷基。
“烷基磺?；趸敝窻50-S(O)2-O-，其中R50是本文定義的烷基。
“芳基亞磺酰基”指R55-S(O)-，其中R55是本文定義的芳基。
“芳基磺酰基”指R55-S(O)2-，其中R55是本文定義的芳基。
“芳基磺?；趸敝窻55-S(O)2-O-，其中R55是本文定義的芳基。
“酰氨基(Amidyl)”指R51C(O)N(R57)-，其中各R51和R57分別是本文定義的氫原子、烷基、芳基或芳基雜環(huán)。
“酯”指R51C(O)O-，其中R51是本文定義的氫原子、烷基、芳基、或芳基雜環(huán)。
“氨基甲酰基”指-O-C(O)N(R51)(R57)，其中R51和R57各是本文定義的氫原子、烷基、芳基或芳基雜環(huán)，或R51和R57連接成本文定義的雜環(huán)、環(huán)烷基或橋接環(huán)烷基。
“羧基”指-C(O)OR76，其中R76是本文定義的氫、有機(jī)陽離子或無機(jī)陽離子。
“羰基”指-C(O)-。
“烷基羰基”指R52-C(O)-，其中R52是本文定義的烷基。
“芳基羰基”指R55-C(O)-，其中R55是本文定義的芳基。
“芳基烷基羰基”指R55-R52-C(O)-，其中R55是本文定義的芳基，R52是本文定義的烷基。
“烷基芳基羰基”指R52-R55-C(O)-，其中R55是本文定義的芳基，R52是本文定義的烷基。
“雜環(huán)烷基羰基”指R78C(O)-，其中R78是本文定義的雜環(huán)烷基。
“羧酸酯”指-C(O)OR58，其中R58是本文定義的烷基、芳基或芳基雜環(huán)。
“烷基羧酸”和“烷基羧酸基”指與本文定義的羧酸基連接的本文定義的烷基。
“烷基羧酸酯”指與本文定義的羧酸酯連接的本文定義的烷基。
“芳基羧酸”指與本文定義的羧酸基連接的本文定義的芳基。
“甲酰氨基”指-C(O)N(R51)(R57)，其中R51和R57各是本文定義的氫原子、烷基、芳基或芳基雜環(huán)，或R51和R57連接成本文定義的雜環(huán)、環(huán)烷基或橋接環(huán)烷基。
“烷基酸酰氨基”指與本文定義的甲酰氨基連接的本文定義的烷基。
“芳基酸酰氨基”指與本文定義的甲酰氨基連接的本文定義的芳基。
“脲”指-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)，其中R51、R57和R59各是本文定義的氫原子、烷基、芳基或芳基雜環(huán)，或R51和R57連接成本文定義的雜環(huán)、雜環(huán)或橋接環(huán)烷基。
“磷?；敝?P(R70)(R71)(R72)，其中R70是孤對(duì)電子、硫醛或氧代，R71和R72各是共價(jià)鍵、氫、低級(jí)烷基、烷氧基、烷基氨基、羥基、或氧基或芳基(為本文定義)。
“甲硅烷基”指-Si(R73)(R74)(R75)，其中R73、R74和R75各是本文定義的共價(jià)鍵、低級(jí)烷基、烷氧基、芳基或芳基烷氧基。
在體內(nèi)提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的化合物已被視為有很多的優(yōu)點(diǎn)和很廣泛的用途。本發(fā)明就是基于出人意料的發(fā)現(xiàn)單用這種化合物或者將這種化合物與一種或多種直接或間接與氧化氮部分連接的COX-2抑制劑一起使用產(chǎn)生的作用。用本發(fā)明的硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑；或?qū)⑾趸?或亞硝基化的COX-2抑制劑與一種或多種提供、釋放或轉(zhuǎn)運(yùn)氧化氮的化合物、和/或刺激體內(nèi)NO和/或EDRF內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物、和/或氧化氮合成酶底物的化合物與任選地一種或多種治療藥聯(lián)合使用，可以治療或預(yù)防炎癥、疼痛和發(fā)燒；治療和/或改善COX-2抑制劑的腸胃特性；協(xié)助傷口愈合；治療和/或預(yù)防腎中毒和環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的紊亂。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明描述了式(I)的硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑 其中當(dāng)b側(cè)為雙鍵，a側(cè)和c側(cè)是單鍵時(shí)，-X1-Y1-Z1-是(a)-CR4(R5)-CR5(R5′)-CR4(R5)-；(b)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(c)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(d)-(CR5(R5′))k-O-C(O)-；(e)-C(O)-O-(CR5(R5′))k-；(f)-CR4(R4′)-NR3-CR5(R5′)-；(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-；(h)-CR4＝CR4′-S-；(i)-S-CR4＝CR4′-；(j)-S-N＝CR4-；(k)-CR4＝N-S-；(l)-N＝CR4-O-；
(m)-O-CR4＝N-；(n)-NR3-CR4＝N-；(o)-N＝CR4-S-；(p)-S-CR4＝N-；(q)-C(O)-NR3-CR5′(R5′)-；(r)-R3N-CR5＝CR5′-；(s)-CR4＝CR5-NR3-；(t)-O-N＝CR4-；(u)-CR4＝N-O-；(v)-N＝N-S-；(w)-S-N＝N-；(x)-R3N-CR4＝N-；(y)-N＝CR4-NR3-；(z)-R3N-N＝N-；(aa)-N＝N-NR3-；(bb)-CR4(R4′)-O-CR5(R5′)-；(cc)-CR4(R4′)-S-CR5(R5′)-；(dd)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；(ee)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(S)-；(ff)-(CR5(R5′))k-O-C(S)-；(gg)-C(S)-O-(CR5(R5′))k-；(hh)-(CR5(R5′))k-NR3-C(S)-；(ii)-C(S)-NR3-(CR5(R5′))k-；(jj)-(CR5(R5′))k-S-C(O)-；(kk)-C(O)-S-(CR5(R5′))k-；(ll)-O-CR4＝CR5-；(mm)-CR4＝CR5-O-；(nn)-C(O)-NR3-S-；(oo)-S-NR3-C(O)-；(pp)-C(O)-NR3-O-；(qq)-O-NR3-C(O)-；(rr)-NR3-CR4＝CR5-；(ss)-CR4＝N-NR3-；(tt)-NR3-N＝CR4-；(uu)-C(O)-NR3-NR3-；
(vv)-NR3-NR3-C(O)-；(WW)-C(O)-O-NR3-；(xx)-NR3-O-C(O)-；(yy)-CR4R4′-CR5R5′；(zz)-C(O)-CR4R4′-(aaa)-CR4R4′-C(O)-；(bbb)-C(S)-CR4R4′-；(ccc)-CR4R4′-C(S)-；(ddd)-C(＝NR3)-CR4R4-；或(eee)-CR4R4′-C(＝NR3)-；當(dāng)a側(cè)和c側(cè)是雙鍵，b側(cè)是單鍵時(shí)，-X1-Y1-Z1-是(a)＝CR4-O-CR5＝；(b)＝CR4-NR3-CR5＝；(c)＝N-S-CR4＝；(d)＝CR4-S-N＝；(e)＝N-O-CR4＝；(f)＝CR4-O-N＝；(g)＝N-S-N＝；(h)＝N-O-N＝；(i)＝N-NR3-CR4＝；(j)＝CR4-NR3-N＝；(k)＝N-NR3-N＝；(l)＝CR4-S-CR5＝；或(m)＝CR4-CR4(R4′)-CR5＝；R1是(a)-S(O)2-CH3；(b)-S(O)2-NR8(D1)；(c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3；(d)-S(O)-(NH)-NH(D1)；(e)-S(O)-(NH)-N(D1)-C(O)-CF3；(f)-P(O)(CH3)NH(D1)；(g)-P(O)(CH3)2；(h)-C(S)-NH(D1)；(i)-S(O)(NH)CH3；(j)-P(O)(CH3)OD1；或
(k)-P(O)(CH3)NH(D1)；R1′是(a)氫；(b)鹵素；(c)甲基；或(d)CH2OH；R2是(a)低級(jí)烷基；(b)環(huán)烷基；(c)單-、二-、或三-取代的苯基或萘基，其中取代基各是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)低級(jí)烷基；(8)N3；(9)-CO2D1；(10)-CO2-低級(jí)烷基；(11)-(C(R5)(R6))2-OD1；(12)-(C(R5)(R6))2-O-低級(jí)烷基；(13)低級(jí)烷基-CO2-R5；(14)-OD1；(15)鹵代烷氧基；(16)氨基；(17)硝基；(18)烷基亞磺酰基；或(19)雜芳基；(d)單-、二-或三取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且任選地另外包含1、2或3個(gè)N原子；或該雜芳基是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(N)且任選地另外包含1、2、3、或4個(gè)N原子；所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)低級(jí)烷基；(4)烷氧基；(5)烷硫基；(6)CN；(7)鹵代烷基，宜為CF3；(8)N3；(9)-C(R5)(R6)-OD1(10)-C(R5)(R6)-O-低級(jí)烷基；或(11)烷基亞磺?；?e)包含(d)的苯并稠合類似物的苯并雜芳基；(f)-NR10R11；(g)-SR11；(h)-OR11；(i)-R11；(j)鏈烯基；(k)炔基；(l)未取代的單-、二-、三-或四-取代的環(huán)鏈烯基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基，宜為CF3；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；
(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2-R12；(13)芐氧基；(14)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；(15)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；或(16)烷基亞磺?；?m)5、6、或7元單-、二-、三-或四取代的雜環(huán)烷基或苯并雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)烷基或苯并雜環(huán)包含1或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且任選地包含羰基或磺?；?，且所述的取代基各選自(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；或(10)烷基亞磺?；?；(n)苯乙烯基、單-或二取代的苯乙烯基，所述的取代基各選自(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基，宜為CF3；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；
(12)低級(jí)烷基-CO2-R12；(13)芐氧基；(14)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；或(15)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；(o)苯乙炔、單-或二-取代的苯乙炔，所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基，宜為CF3；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2-R12；(13)芐氧基；(14)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；或(15)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；(p)氟代鏈烯基；(q)單-或二-取代的8、9或10元二環(huán)雜芳基，包含2、3、4、或5個(gè)雜原子，在所述的二環(huán)雜芳基的各環(huán)上至少有一個(gè)雜原子，所述的各雜原子分別是O、S和N，且所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)低級(jí)烷基；(4)烷氧基(5)烷硫基；(6)CN；(7)鹵代烷基，宜為CF3；
(8)N3；(9)-C(R5)(R6)-OD1；或(10)-C(R5)(R6)-O-低級(jí)烷基；(r)K；(s)芳基；(t)芳基烷基；(u)環(huán)烷基烷基；(v)-C(O)R11；(u)氫；(v)芳基鏈烯基；(w)烷基烷氧基；(x)烷氧基；(y)芳氧基；(z)環(huán)烷氧基；(aa)芳硫基；(bb)烷硫基；(cc)芳基烷硫基或(dd)環(huán)烷硫基；R3是(a)氫；(b)鹵代烷基，宜為CF3；(c)CN；(d)低級(jí)烷基；(e)-(C(Re)(Rf))p-U-V；(f)K；(g)未取代的或取代的(1)低級(jí)烷基-Q；(2)低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基-Q；(3)低級(jí)烷基-S-低級(jí)烷基-Q；(4)低級(jí)烷基-O-Q；(5)低級(jí)烷基-S-Q；
(6)低級(jí)烷基-O-V；(7)低級(jí)烷基-S-V；(8)低級(jí)烷基-O-K；或(9)低級(jí)烷基-S-K；取代基在低級(jí)烷基上；(h)Q；(i)烷基羰基；(j)芳基羰基；(k)烷基芳基羰基；(l)芳基烷基羰基；(m)羧酸酯；(n)甲酰氨基；(o)環(huán)烷基；(p)單-、二-或三-取代的苯基或萘基，所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)低級(jí)烷基；(8)N3；(9)-CO2D1；(10)-CO2-低級(jí)烷基；(11)-C(R5)(R6))2-OD1；(12)-C(R5)(R6))2-O-低級(jí)烷基；(13)低級(jí)烷基-CO2-R5；(14)-OD1；(15)鹵代烷氧基；(16)氨基；(17)硝基；或
(18)烷基亞磺?；?；(q)鏈烯基；(r)炔基；(s)芳基烷基；(t)低級(jí)烷基-OD1；(u)烷氧基烷基；(v)氨基烷基；(w)低級(jí)烷基-CO2R10；(x)低級(jí)烷基-C(O)NR10(R10′)；(y)雜環(huán)烷基；或(z)雜環(huán)-C(O)-；R4、R4′、R5和R5′分別是(a)氫；(b)氨基；(c)CN；(d)低級(jí)烷基；(e)鹵代烷基；(f)烷氧基；(g)烷硫基；(h)Q；(i)-O-Q；(j)-S-Q；(k)K；(l)環(huán)烷氧基；(m)環(huán)烷硫基；(n)未取代的、單-、或二取代的苯基，或未取代的、單-或二取代的芐基其中取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；
(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)Q；(9)硝基；或(10)氨基；(o)未取代的、單-或二-取代的雜芳基，或未取代的、單-或二-取代的雜芳基甲基，所述的雜芳基是5元單芳環(huán)，其包含1個(gè)雜原子(S、O或N)，且任選地還包含1、2、或3個(gè)N原子；或該雜芳基是6元單環(huán)，其包含1個(gè)雜原子N，且任選地還包含1、2、3、或4個(gè)N原子，這些取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)-C(R6)(R7)-OD1；(9)-C(R6)(R7)-O-低級(jí)烷基；(10)烷基亞磺?；?；(p)-CON(R8)(R8)；(q)-CH2OR8；(r)-CH2OCN；(s)未取代的或取代的(1)低級(jí)烷基-Q；(2)-O-低級(jí)烷基-Q；(3)-S-低級(jí)烷基-Q；(4)低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基-Q；(5)低級(jí)烷基-S-低級(jí)烷基-Q；(6)低級(jí)烷基-O-Q；(7)低級(jí)烷基-S-Q；
(8)低級(jí)烷基-O-K；(9)低級(jí)烷基-S-K；(10)低級(jí)烷基-O-V；或(11)低級(jí)烷基-S-V；所述的取代基在低級(jí)烷基上；(t)環(huán)烷基；(u)芳基；(v)芳基烷基；(w)環(huán)烷基烷基；(x)芳氧基；(y)芳基烷氧基；(z)芳基烷硫基；(aa)環(huán)烷基烷氧基；(bb)雜環(huán)烷基；(cc)烷基磺酰基氧基；(dd)烷基磺?；?ee)芳基磺?；?ff)芳基磺?；趸?；(gg)-C(O)R10；(hh)硝基；(ii)氨基；(jj)氨基烷基；(kk)-C(O)-烷基-雜環(huán)；(ll)鹵素；(mm)雜環(huán)；(nn)-CO2D1；(oo)羧基；(pp)酰氨基；(qq)烷氧基烷基；或者，R4和R5和與它們連接的碳形成(a)環(huán)烷基；
(b)芳基；或(c)雜環(huán)；或者，R4和R4′或R5和R5′和與它們連接的碳形成(a)環(huán)烷基；或(b)雜環(huán)；或者，R4和R5、R4′和R5′、R4和R5′、或R4′和R5，當(dāng)在相鄰的碳原子上的取代基和與它們相連碳原子連接時(shí)，它們?yōu)?a)環(huán)烷基；(b)雜環(huán)；或(c)芳基；R6和R7各分別是(a)氫；(b)未取代的、單-或二-取代的苯基；未取代的、單-或二-取代的芐基；未取代的、單-或二-取代的雜芳基；單-或二-取代的雜芳基甲基，其中這些取代基各分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)-C(R14)(R15)-OD1；或(9)-C(R14)(R15)-O-低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基；(d)-CH2OR8；(e)CN；(f)-CH2CN；(g)鹵代烷基，宜為氟烷基；(h)-CON(R8)(R8)；(i)鹵素；或
(j)OR8；R8是(a)氫；(b)K；或(c)R9；或者，R5和R5′、R6和R7或R7和R8和與它們連接的碳原子形成3、4、5、6、或7元飽和單環(huán)；任選地包含至多2個(gè)選自氧、S(O)o或NRi的雜原子；R9是(a)低級(jí)烷基；(b)低級(jí)烷基--CO2D1；(c)低級(jí)烷基-NHD1；(d)苯基或單-、二-或三-取代的苯基，其中取代基各分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)低級(jí)烷基-CO2D1；(6)低級(jí)烷基-NHD1；(7)CN；(8)CO2D1；或(9)鹵代烷基，宜為CF3；(e)苯甲酰基、單-、二-或三-取代的苯甲酰基，其中取代基各分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)低級(jí)烷基-CO2D1；(6)低級(jí)烷基-NHD1；(7)CN；(8)CO2D1；或(9)鹵代烷基，宜為CF3；
(f)環(huán)烷基；(g)K；或(h)芐氧基、單-、二-或三取代的芐氧基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)低級(jí)烷基-CO2D1；(6)低級(jí)烷基-NHD1；(7)CN；(8)CO2D1；或(9)鹵代烷基，宜為氟代烷基；R10和R10′各分別是(1)氫；或(2)R11；R11是(a)低級(jí)烷基；(b)環(huán)烷基；(c)未取代的、單-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基，宜為CF3；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2D1；
(13)低級(jí)烷基-CO2R12；(14)芐氧基；(15)-O-(低級(jí)烷基)-CO2D1；(16)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；或(17)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；(d)未取代的、單-、二-或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或該雜芳基是6元單環(huán)，此環(huán)包含1個(gè)N雜原子，還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；或(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(e)未取代的、單-或二-取代的苯并雜環(huán)，該苯并雜環(huán)是包含1或2個(gè)分別選自O(shè)、S或N的雜原子的5、6或7元環(huán)，且該環(huán)還任選地包含羰基或磺?；?，各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；或(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(f)未取代的、單-或二-取代的苯并碳環(huán)，該碳環(huán)是5、6或7元環(huán)，且任選地包含羰基，各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；或(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(g)氫；或(h)K；R12和R13各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)芳基；或R12和R13和與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；R14和R15各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R14和R15和與它們連接的原子一起形成羰基、硫醛或3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；D1是(a)氫；或(b)D；D是(a)V；或(b)K；U是(a)氧；(b)硫；或
(c)-N(Ra)(R1)-；V是(a)-NO；(b)-NO2；或(c)氫；K 是-Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wa-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；其中aa、b、c、d、g、i和j各分別是0-3的整數(shù)；p、x、y和z各分別是0-10的整數(shù)；各W分別是(a)-C(O)-；(b)-C(S)-；(c)-T-；(d)-(C(Re)(Rf))h-；(e)烷基；(f)芳基；(g)雜環(huán)；(h)芳基雜環(huán)；或(i)-(CH2CH2O)q-；各E分別是(a)-T-；(b)烷基；(c)芳基；(d)-(C(Re)(Rf))h-；(e)雜環(huán)；(f)芳基雜環(huán)；或(g)-(CH2CH2O)q-；h是1-10的整數(shù)；q是1-5的整數(shù)；Re和Rf各分別是(a)氫；
(b)烷基；(c)環(huán)烷氧基；(d)鹵素；(e)羥基；(f)羥烷基；(g)烷氧基烷基；(h)芳基雜環(huán)；(i)環(huán)烷基烷基；(j)雜環(huán)烷基；(k)烷氧基；(l)鹵代烷氧基；(m)氨基；(n)烷基氨基；(o)二烷基氨基；(p)芳基氨基；(q)二芳基氨基；(r)烷基芳基氨基；(s)烷氧基鹵代烷基；(t)鹵代烷氧基；(u)磺酸；(v)烷基磺酸；(w)芳基磺酸；(x)芳基烷氧基；(y)烷硫基；(z)芳硫基；(aa)氰基；(bb)氨基烷基；(cc)氨基芳基；(dd)烷氧基；(ee)芳基；(ff)芳基烷基；
(gg)甲酰氨基；(hh)烷基羧酰氨基；(ii)芳基羧酰氨基；(jj)酰氨基；(kk)羧基；(ll)氨基甲酰基；(mm)烷基羧酸；(nn)芳基羧酸；(oo)烷基羰基；(pp)芳基羰基；(qq)酯；(rr)羧酸酯；(ss)烷基羧酸酯；(tt)芳基羧酸酯；(uu)鹵代烷氧基；(vv)亞磺酰氨基；(ww)烷基亞磺酰氨基；(xx)芳基亞磺酰氨基；(yy)烷基磺?；?，(zz)烷基磺酰基氧基，(aaa)芳基磺?；?，(bbb)芳基磺?；趸?ccc)磺酸酯；(ddd)氨基甲?；?eee)脲；(fff)硝基；或(ggg)-U-V；或Re和Rf一起是(a)氧代；(b)硫醛；或Re和Rf和與它們所連接的碳原子一起是
(a)雜環(huán)；(b)環(huán)烷基；或(c)橋接環(huán)烷基；k是1-2的整數(shù)；各T分別是(a)共價(jià)鍵；(b)羰基；(c)氧；(d)-S(O)o-；或(e)-N(Ra)(RI)-；o是0-2的整數(shù)；Q是(a)-C(O)-U-D1；(b)-CO2-低級(jí)烷基；(c)四唑-5-基；(d)-C(R7)(R8)(S-D1)；(e)-C(R7)(R8)(O-D1)；或(f)-C(R7)(R8)(O-低級(jí)烷基)；Ra是(a)孤對(duì)電子；(b)氫；或(c)低級(jí)烷基；Ri是(a)氫；(b)烷基；(c)芳基；(d)烷基羧酸；(e)芳基羧酸；(f)烷基羧酸酯；(g)芳基羧酸酯；(h)烷基羧酰氨基；
(i)芳基羧酰氨基；(j)烷基亞磺?；?；(k)烷基磺?；?；(l)烷基磺?；趸?，(m)芳基亞磺?；?；(n)芳基磺?；?；(o)芳基磺?；趸?；(p)亞磺酰氨基；(q)甲酰氨基；(r)羧酸酯；(s)氨基烷基；(t)氨基芳基；(u)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)；(v)與相鄰原子形成雙鍵的鍵；或(w)-(N2O2-)-·M+，其中M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子；條件是式I的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
當(dāng)Re和Rf是雜環(huán)或Re和Rf和與它們連接的碳原子一起是雜環(huán)時(shí)，Ri可以是在該基團(tuán)中任何二取代氮原子上的取代基，其中Ri如本文所定義。
當(dāng)將序列中的變量的多種名稱選為“共價(jià)鍵”或所選的整數(shù)為0時(shí)，即指將一個(gè)基團(tuán)與另一基團(tuán)相連的共價(jià)鍵。例如，E0表示共價(jià)鍵，同時(shí)E2表示(E-E)和((C(Re)(Rf))2表示-C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)-。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(II)的化合物
其中A-B是(a)N-C；(b)C-N；或(c)N-N；當(dāng)d和f側(cè)是雙鍵，e和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)＝CR4-CR4′＝CR5-；(b)＝N-CR4＝CR4′-；(c)＝N-CR4＝N-；(d)＝CR4-N＝CR4′-；(e)＝CR4-N＝N-；(f)＝N-N＝CR4-；(g)＝N-N＝N-；(h)＝CR4-CR5＝N-；或(i)＝CR2′-CR5＝N-；R2和R2′一起為(a) 或(b) 或R2′或R5和與它們連接的原子一起為(a)環(huán)烷基；或(b)雜環(huán)；R97是(a)氫；
(b)烷硫基；(c)烷基亞磺?；?d)烷基磺?；?e)氰基；(f)羧基；(g)氨基；(h)低級(jí)烷基；(i)鹵代烷基；(j)羥基；(k)烷氧基；(l)鹵代烷氧基；(m)烷基芳基烷基氨基；(n)氨基烷基；(o)氨基芳基；(p)亞磺酰氨基；(q)烷基亞磺酰氨基；(r)芳基亞磺酰氨基；(s)雜環(huán)；(t)羥烷基；或(u)脲；a是1-3的整數(shù)；當(dāng)e和g側(cè)是雙鍵，d和f側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-CR4＝N-N＝；(b)-N＝N-CR4＝；(c)-CR4＝N-CR4′＝；(d)-N＝CR4-N＝；(e)-CR4＝CR4′-N＝；(f)-N＝CR4-CR5＝；(g)-CR4＝CR5-CR5′＝；或(h)-N＝N-N＝；當(dāng)g側(cè)是雙鍵，d、e和f側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是
(a)-C(O)-O-CR4＝；(b)-C(O)-NR3-CR4＝；(c)-C(O)-S-CR4＝；或(d)-C(H)R4-C(OH)R5-N＝；當(dāng)d側(cè)是雙鍵，e、f和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)＝CR4-O-C(O)-；(b)＝CR4-NR3-C(O)-；(c)＝CR4-S-C(O)-；或(d)＝N-C(OH)R4-C(H)R5-；當(dāng)f側(cè)是雙鍵，d、e和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-CH(R4)-CR5＝N-；或(b)-C(O)-CR4＝CR5-；當(dāng)e側(cè)是雙鍵，d、f和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-N＝CR4-CH(R5)-；或(b)-CR4＝CR5-C(O)-；當(dāng)d、e、f和g是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-C(O)-CR4(R4′)-C(O)-；R1，R1′，R2，R3，R4，R4′，R5和R5′如本文所定義的；條件是式II的化合物必須含有至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基或硝酸酯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(III)的化合物 其中X3是
(a)-C(O)-U-D1；(b)-CH2-U-D1；(c)-CH2-C(O)-CH3；(d)-CH2-CH2-C(O)-U-D1；(e)-CH2-O-D1；或(f)-C(O)HY3是(a)-(CR5(R5′))k-U-D1；(b)-CH3；(c)-CH2OC(O)R6；或(d)-C(O)H；或者，X3和Y3一起是-CR82(R83)-CR82′(R83′)-；R82，R82′，R83和R83′各分別是(a)氫；(b)羥基；(c)烷基；(d)烷氧基；(e)低級(jí)烷基-OD1；(f)烷硫基；(g)CN；(h)-C(O)R84；或(i)-OC(O)R85；R84是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)烷氧基；R85是(a)低級(jí)烷基；(b)烷氧基；(c)未取代的、單-、二-或三取代的的苯基或吡啶基，其中所述的取代基各分別是(1)鹵素；
(2)烷氧基；(3)鹵代烷基；(4)CN；(5)-C(O)R84；(6)低級(jí)烷基；(7)-S(O)o-低級(jí)烷基；或(8)-OD1；或者，R82和R83或R82′和R83′一起為(a)氧代；(b)硫醛；(c)＝CR86R87；或(d)＝NR88；R86和R87各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基-OD1；(d)CN；或(e)-C(O)R84；R88是(a)OD1；(b)烷氧基；(c)低級(jí)烷基；或(d)未取代的、單-、二-或三取代的的苯基或吡啶基，其中所述的取代基各分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)鹵代烷基；(4)CN；(5)-C(O)R84；(6)低級(jí)烷基；(7)-S(O)o-低級(jí)烷基；或
(8)-OD1；R1，R2，R5，R5′，R6，U，D1，o和k如本文所定義；條件是，式III的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(IV)的化合物 其中X4和Z4各分別是(a)N；或(b)CR21；R20是(a)-S(O)2-CH3；(b)-S(O)2-NR8(D1)；或(c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3；R21和R21′各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)烷氧基；(d)烷硫基；(e)鹵代烷基，宜為氟代烷基；(f)地鹵代烷氧基，宜為氟代烷氧基；(g)CN；(h)-CO2D1；(i)-CO2R14；
(j)低級(jí)烷基-O-D1；(k)低級(jí)烷基-CO2D1；(l)低級(jí)烷基-CO2R14；(m)鹵素；(n)-O-D1；(o)-N3；(p)-NO2；(q)-NR14D1；(r)-N(D1)C(O)R14；(s)-NHK；(t)芳基；(u)芳基烷硫基；(v)芳基烷氧基；(w)烷基氨基；(x)芳氧基；(y)烷基芳基烷基氨基；(z)環(huán)烷基烷基氨基；或(aa)環(huán)烷基烷氧基；R22是(a)單-、二或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基，宜為氟代烷基；(8)N3；(9)-CO2D1；(10)-CO2-低級(jí)烷基；
(11)-C(R14)(R15)-OD1；(12)-OD1；(13)低級(jí)烷基-CO2-R14；或(14)低級(jí)烷基-CO2-D1；(b)-T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))o-C(R27)(R28)-U-D1；(c) (d)芳基烷基；或(e)環(huán)烷基烷基；其中R14和R15各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；R23，R24，R25，R26，R27，R28各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R23和R27或R27和R28和與他們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7元碳環(huán)，或R23和R25連接形成共價(jià)鍵；Y5是(a)CR29R30；(b)氧；或(c)硫；R29和R30各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)(CH2)o-OD1；
(d)鹵素；或R29和R30一起為氧代基團(tuán)；s是2-4的整數(shù)；R8，D1，T，U，K和o如本文所定義的；條件是，式IV的化合物必須包含至少一個(gè)硝酸酯基、亞硝酸酯基、硫代硝酸酯基或硫代亞硝酸酯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(V)的化合物 其中X5是(a)氧；或(b)硫；R31是(a)烷氧基；(b)鹵代烷氧基，宜為-OCH2F，-OCHF2，或-OCHF2；(c)烷硫基；(d)鹵代烷基，宜為CF3；(e)鹵素；或
(f)低級(jí)烷基；R32，R33，R34，R35，R36和R37各分別是(a)氫；(b)鹵素，宜為F或Cl；(c)低級(jí)烷基；(d)環(huán)烷基；(e)鹵代烷基，宜為CF3，CF2H或CFH2；(f)-OD1；(g)-OR43；(h)-SD1；(i)-SR43；(j)-S(O)R43；(k)-S(O)2R43；(l)未取代的、單-或二取代的芐基，其中各取代基分別是(1)鹵代烷基，宜為CF3；(2)CN；(3)鹵素；(4)低級(jí)烷基；(5)-OR43；(6)-SR43；(7)-S(O)R43；或(8)-S(O)2R41；(m)苯基或單-或二取代的苯基，其中各取代基分別是(1)鹵代烷基，宜為CF3；(2)CN；(3)鹵素；(4)低級(jí)烷基；(5)-OR43；(6)-SR43；(7)-S(O)R43；或(8)-S(O)2R41；或
R32與R33一起形成氧代基團(tuán)；或R34與R35一起形成氧代基團(tuán)；或R36與R37一起形成氧代基團(tuán)；或R32和R33連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和碳環(huán)，且任選地含有一個(gè)雜原子(宜為氧)；或R33和R34連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和或芳族單環(huán)；或R33和R36連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和或芳族單環(huán)；或R34和R35連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)，且任選地含有一個(gè)雜原子(宜為氧)；或R34和R36連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和或芳族單環(huán)；或R36和R37連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)，且任選地含有一個(gè)雜原子(宜為氧)；或R38和R39是氫或當(dāng)R38和R39連接時(shí)為氧代R40、R41和R42各分別是(a)氫；(b)鹵代；(c)低級(jí)烷基；(d)烷氧基；(e)烷硫基；(f)-S(O)-低級(jí)烷基；(g)鹵代烷基，宜為CF3；(h)CN；(i)-N3；(j)-NO2；(k)-SCF3；或(l)-OCF3；R43是(a)低級(jí)烷基；或
(b)芐基，任選地被單-或二取代，所述的各取代基分別是(1)鹵代烷基，宣為CF3；(2)CN；(3)鹵素；或(4)低級(jí)烷基；或者，X5和U和與它們連接的碳原子一起形成5-、6-、或7-元雜環(huán)；各n為0-1的整數(shù)；和D1、U和K如本文所定義；條件是，式V的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(VI)的化合物 其中X6是(a)氧；(b)硫；(c)CH2；(d)-S(O)o；(e)-NH；或(f)-C(O)；Z6是(a)K；(b)-C(O)CH3；(c)氫；
R45是(a)低級(jí)烷基；或(b)單-、二-、三-、四-或全-取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素，宜為氟；R46是(a)單或二取代的5元芳環(huán)，包含一個(gè)O、S或N原子，且任選地還包含1、2、或3個(gè)原子，所述的取代基各分別是(1)氫；(2)低級(jí)烷基；(3)鹵素；(4)-O-低級(jí)烷基；(5)-S-低級(jí)烷基；(4)-O-鹵代烷基；(5)-S-鹵代烷基；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)-COCH3；或(8)-S(O)2-低級(jí)烷基；(b)含有0、1、2、3或4個(gè)氮原子的、單或二取代的的6元芳環(huán)，其中所述的各取代基分別是(1)氫；(2)低級(jí)烷基；(3)鹵素；(4)-O-低級(jí)烷基；(5)-S-低級(jí)烷基；(6)鹵代烷基，宜為CF3；(7)CN；(8)-N3；(9)-COCH3；(10)-S(O)2-低級(jí)烷基；(11)鏈烯基；或(12)炔基；(c)環(huán)烷基烷基；
(d)未取代的、單-、二-、三-或四取代的苯基或萘基，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)CN；(3)鹵代烷基，宜為CF3；(4)-N3；(5)乙烯基；(6)乙炔基；(7)低級(jí)烷基；(8)烷氧基；(9)鹵代烷氧基；(10)烷硫基或(11)鹵代烷硫基；(e)未取代的、單-、二-、三-或四取代的苯并雜芳基，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)CN；或(3)鹵代烷基，宜為CF3；(f)取代的低級(jí)烷基；(g)取代的鏈烯基；(h)環(huán)烷基；或(i)低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基；R47是(a)-C(O)-低級(jí)烷基；(b)-CN；(c)-CO2D1；(d)-CO2-低級(jí)烷基酯；(e)-C(O)-NHD1；(f)-S(O)-低級(jí)烷基；(g)-S(O)2-低級(jí)烷基；(h)-NO2；
(i)鹵代烷基，宜為CF3；(j)鹵素；(k)K；(l)-S(O)oNR10R11；或(m)-S(O)oNR12R13；R48是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R47和R48和與它們所連接的原子一起形成5、6或7-元、未取代的、單-、二-或三取代的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)任選地包含-S(O)2-基團(tuán)，所述的各取代基分別是(a)氧代；(b)低級(jí)烷基；(c)OD1；或(d)＝N-OD1；R10，R11，R12，R13，K，D1和o如本文所定義；條件是，式VI的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(VII)的化合物 其中X7是(a)氧；
(b)硫；(c)-NR51；(d)-N-O-R52；或(e)-N-NR52R53；Y7是(a)氫；(b)鹵素；(c)低級(jí)烷基；(d)鏈烯基；或(e)炔基；Z7是(a)-C(O)-；(b)氧；(c)-S(O)o-；(d)-NR93-；或(e)共價(jià)鍵；R49是(a)R3；或(b)R4；R50和R50′各分別是(a)氫；(b)鹵素；(c)低級(jí)烷基；(d)芳基；(e)芳基烷基；(f)環(huán)烷基；(g)環(huán)烷基烷基；(h)-OD1；(i)低級(jí)烷基-OD1；(j)甲酰氨基；(k)酰氨基(amidyl)；
(l)K；R51是(a)低級(jí)烷基；(b)鏈烯基；(c)環(huán)烷基；(d)環(huán)烷基烷基；(e)芳基；(f)芳基烷基；(g)雜環(huán)；或(h)低級(jí)烷基-雜環(huán)；R52和R53各分別是；(a)低級(jí)烷基；(b)環(huán)烷基；(c)環(huán)烷基烷基；(d)芳基；(e)芳基烷基；(f)雜環(huán)；或(g)雜環(huán)烷基；R93是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；R1，R3，R4，K，D1和o如本文所定義的；條件是，式VII的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(VIII)的化合物 其中X8是(a)氧；(b)硫；(c)NRi；或(d)-CR58R59；A1，A2，A3，和A4各分別是碳或氮，條件是A1，A2，A3，和A4中至少2個(gè)是碳原子；R54是(a)鹵代烷基烷基，宜為氟代烷基烷基；(b)鹵素；(c)烷硫基；(d)烷氧基；(e)-NO2；(f)CN；(g)低級(jí)烷基-CN；(h)雜環(huán)；(i)低級(jí)烷基；(j)芳基烷基；(k)環(huán)烷基；或(l)苯基或單-或二取代的苯基，其中所述的各取代基分別是(1)烷硫基；(2)硝基；或(3)烷基磺?；?；R55是(a)-CO2D1；
(b)-C(O)-N(R8)(R8)；(c)-CO2-低級(jí)烷基；(d)-C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))p-U-V；或(e)-CO2-低級(jí)烷基-U-V；R56是(a)氫；(b)苯基；(c)噻吩基；(d)炔基；(e)鏈烯基；或(f)烷基；Rg是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)芳基烷基；(d)烷氧基；(e)芳氧基；(f)芳基烷氧基；(g)鹵代烷基；(h)鹵代烷氧基；(i)烷基氨基；(j)芳基氨基；(k)芳基烷基氨基；(l)硝基；(m)氨磺?；?n)甲酰氨基；(o)芳基；(p)-C(O)-芳基；或(q)-C(O)-烷基；或者，Rg與單環(huán)基團(tuán)(這些單環(huán)基團(tuán)的A1，A2，A3，和A4包含6個(gè)原子中的4個(gè))是
(a)萘基；(b)喹啉基；(c)異喹啉基；(d)喹嗪基(quinolizinyl)；(e)喹喔啉基；(f)二苯并呋喃基；R58和R59各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基-苯基；(d)鹵代烷基，宜為氟代烷基；(e)鹵素；(f)-NO2；(g)CN；(h)低級(jí)烷基-CN；(i)烷氧基；(j)烷硫基或(k)鏈烯基；或者，R58和R59和與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基；R8，Ri，Re，Rf，D1，U，V，a和p如本文所定義的；條件是，式VIII的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(IX)的化合物 其中
X9是-C(O)-U-D1和Y9是-CH2-CR5(R5′)-U-D1；；或X9是-CH2-CR5(R5′)-U-D1和Y9是-C(O)-U-D1；或X9和Y9一起是(a)-C(O)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(b)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-CR5(R5′)-；(c)-C(O)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-；(d)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-C(O)-；或(e)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；其中X9是a、b、c、d和e的第一個(gè)碳原子；R1，R2，R4，R4′，R5，R5′，U，D1和k如本文所定義的；條件是式IX的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(X)的化合物 其中當(dāng)h、k和j側(cè)是單鍵，i和l側(cè)是雙鍵時(shí)，-X10-Y10-Z10-是(a)
(b) 或當(dāng)i、k和l側(cè)是單鍵，h和j側(cè)是雙鍵時(shí)，-X10-Y10-Z10-是 當(dāng)h和j側(cè)是單鍵，k和i側(cè)是單鍵或雙鍵時(shí)，-X10-Y10-Z10-是(a) 或(b) P10是(a)-N＝；(b)-NR3-；(c)-O-；或(d)-S-；Q10和Q10′各分別是(a)CR60；或(b)氮；A10B10-C10D10-是
(a)-CR4＝CR4′-CR5＝CR5′-；(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-C(O)-；(c)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-CR4(R4′)-；(d)-CR4(R4′)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(e)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-；(f)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(g)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；(h)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(i)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-O-C(O)-；(j)-CR4(R4′)-O-C(O)-CR5(R5′)-；(k)-O-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(l)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-O-；(m)-CR4(R4′)-C(O)-O-CR5(R5′)-；(n)-C(O)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(o)-CR12(R13)-O-C(O)-；(p)-C(O)-O-CR12(R13)-；(q)-O-C(O)-CR12(R13)-；(r)-CR12(R13)-C(O)-O-；(s)-N＝CR4-CR4′＝CR5-；(t)-CR4＝N-CR4′＝CR5-；(u)-CR4＝CR4′-N＝CR5-；(v)-CR4＝CR5-CR5′＝N-；(w)-N＝CR4-CR4′＝N-；(x)-N＝CR4-N＝CR4′-；(y)-CR4＝N-CR4′＝N-；(z)-S-CR4＝N-；(aa)-S-N＝CR4-；(bb)-N＝N-NR3-(cc)-CR4＝N-S-；(dd)-N＝CR4-S-；(ee)-O-CR4＝N-；
(ff)-O-N＝CR4-；或(gg)-N＝CR4-O-；-A10′B10′D10′是(a)-CR4＝CR5-CR5′＝(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-；(c)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(d)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(e)-N＝CR4-CR5＝；(g)-N＝N-CR4＝；(h)-N＝N-NR3-；(i)-N＝N-N＝；(j)-N＝CR4-NR3-；(k)-N＝CR4-N＝；(l)-CR4＝N-NR3-；(m)-CR4＝N-N＝；(n)-CR4＝N-CR5＝；(o)-CR4＝CR5-NR3-；(p)-CR4＝CR5-N＝；(q)-S-CR4＝CR5-；(r)-O-CR4＝CR5；(s)-CR4＝CR5-O-；(t)-CR4＝CR5-S-；(u)-CR4＝N-S-；(v)-CR4＝N-O-；(w)-N＝CR4-S-；(x)-N＝CR4-O-；(y)-S-CR4＝N-；(z)-O-CR4＝N-；(aa)-N＝N-S-；(bb)-N＝N-O-；(cc)-S-N＝N-；
(dd)-O-N＝N-；(ee)-CR4＝CR5-S；(ff)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-S-；(gg)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-O-；(hh)-S-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；或(ii)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；R60和R61各分別是(a)低級(jí)烷基；(b)鹵代烷基，宜為氟代烷基；(c)烷氧基；(d)烷硫基；(e)低級(jí)烷基-OD1；(f)-C(O)H；(h)-(CH2)q-CO2-低級(jí)烷基；(i)-(CH2)q-CO2D1；(j)-O-(CH2)q-S-低級(jí)烷基；(k)-(CH2)q-S-低級(jí)烷基；(l)-S(O)2-低級(jí)烷基；(m)-(CH2)q-NR12R13；或(n)-C(O)N(R8)(R8)；R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R5′，R8，R12，R13，T，D1和q如本文所定義的；條件是，式X的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(XI)的化合物 其中X11是(a)氧；或(b)CH2；Y11是(a)氧；(b)-H2；(c)-N-OD1；(d)-N-O-低級(jí)烷基；(e)-N-O-芳基；(f)-N-C(O)-O-低級(jí)烷基；(g)-N-N(R8)(R8)；或(h)-N-N(R8)-S(O)2-低級(jí)烷基；R62，R63，R64和R65各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)烷氧基；(d)鹵素；(e)CN；(f)OD1；(g)芳氧基；(h)-NR12R13；
(i)-CF3；(j)-NO2；(k)烷硫基；(l)-S(O)o-低級(jí)烷基；(m)-C(O)N(R8)(R8)；(n)-CO2D1(o)-CO2-低級(jí)烷基；或(p)-NR8-C(O)-低級(jí)烷基；R66是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)鏈烯基；(d)烷氧基烷基；或(e)環(huán)烷基烷基；R8，R12，R13，o，K和D1如本文所定義的；條件是，式XI的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(XII)的化合物 其中X12是(a)
(b) 或(c)NR71；Y12是(a) (b) (c) (d) (e)-NR73(R74)；(f)氫；或(g)K；
Z12是(a) 或(b)R67；R67是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基-OD1；(d)-OD1；(e)鹵代烷基；或(f) R68是(a)低級(jí)烷基；(b)鹵素；(c)烷氧基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)鹵代烷硫基；(g)-OCH2-；(h)未取代的、單-、或二取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；或
(2)低級(jí)烷基；(i)-S(O)o-低級(jí)烷基；(j)-S(O)o-低級(jí)鹵代烷基；(k)氨基；(l)烷基氨基；(m)二烷基氨基；(n)-N(H)SO2-低級(jí)烷基；(o)N(H)SO2-低級(jí)鹵代烷基；(p)硝基；(q)氰基；(r)-CO2D1；(s)羧酸酯；(t)低級(jí)烷基-OD1；(q)甲酰氨基；或(r)-C(O)N(R12)D1；R69是(a)低級(jí)烷基；(b)氫；(c)烷氧基；(d)單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)-S(O)o-低級(jí)烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)-CO2D1；(9)-低級(jí)烷基-CO2D1；(10)-OD1；(11)-低級(jí)烷基-OD1；或
(12)鹵代烷氧基；(e)單-、二-、或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含-個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)低級(jí)烷基；(4)烷氧基；(5)烷硫基；(6)芳氧基；(7)芳硫基；(8)-CO2D1；(9)-C(O)NH(D1)(10)鹵代烷基；或(11)-OD1；R70是(a)低級(jí)烷基；(b)氫；或(c)單-或二-取代的苯基，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)鹵代烷基；或(5)低級(jí)烷基；R71是(a)苯甲?；?、或單-或二取代的苯甲?；?，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(b)芐基、單-或二取代的芐基，其中各取代基分別是
(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(c)低級(jí)烷基-吡啶基、或未取代的、單-或二取代的吡啶基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(d)-C(O)-吡啶基、或單-或二取代的-C(O)-吡啶基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(e)氫；(f)芳基；(g)環(huán)烷基；(h)環(huán)烷基烷基；R72是(a)低級(jí)鏈烯基-CO2D1；或(b)K；R73是未取代的或單取代的低級(jí)烷基，其中各取代基分別是(a)羥基；(b)烷氧基；(c)硝基；(c)-NH2；(d)烷基氨基；(e)二烷基氨基；(f)羧基；(g)羧酸酯；或(h)甲酰氨基；R74是(a)氫；
(b)低級(jí)烷基；或(c)-C(O)R76；R75是(a)低級(jí)烷基；(b)鹵代烷基；(c)取代的低級(jí)烷基；(d)環(huán)烷基；(e)未取代的、單-、二-或三取代的苯基或萘基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)-S(O)o-低級(jí)烷基；(4)羥基；(5)-S(O)o-鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-S(O)2NR8(D1)；(11)-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基；(12)-CN；(13)低級(jí)烷基-OD1；(14)芳基烷氧基；(15)-C(O)NR8(D1)；或(16)芳基；(f)單-、二-、或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)-S(O)o-低級(jí)烷基；
(4)羥基；(5)-S(O)o-鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-S(O)2NR8(D1)；(11)-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基；(12)-N(D1)S(O)2-低級(jí)烷基；(13)低級(jí)烷基-OD1；(14)-N(D1)S(O)2-鹵代烷基；(15)-C(O)NR8(D1)；或(16)芳基；R76是(a)烷基(b)取代的烷基；(c)烷基-N(D1)S(O)2-芳基；(d)取代的烷基-環(huán)烷基；(e)取代的烷基-雜環(huán)；或(f)芳基烷氧基；R77是(a)-OD1；(b)烷氧基；或(c)-NR78R79；R78和R79各分別是(a)氫；(b)羥基；(c)烷氧基；(d)低級(jí)烷基；或(e)取代的低級(jí)烷基；或R78和R79和與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)
R80和R81各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)鹵素；R89和R89′各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R89和R89′和與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基環(huán)；m是O-6的整數(shù)；D1，R1，R8，R12，K，X5，a，p和o如本文所定義的；和條件是，式XIII的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(XIII)的化合物 其中X13和y13各分別是(a)＝C(H)-；或(b)＝N-；R90是(a)低級(jí)烷基；(b)低級(jí)烷基-OD1；(c)鏈烯基；(d)低級(jí)烷基-CN；(e)低級(jí)烷基-CO2D1；(f)芳基；
(g)雜環(huán)；或(h)雜環(huán)烷基；R91是(a)單-、二-或三-取代的苯基，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)低級(jí)烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)低級(jí)烷基-OD1；(11)低級(jí)烷基-NR12R13；(12)低級(jí)烷基-CO2D1；或(13)-OD1；(b)單-、二-、或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)低級(jí)烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)低級(jí)烷基-OD1；
(11)低級(jí)烷基-NR12R13；(12)低級(jí)烷基-CO2D1；或(13)-OD1；D1，R1，R12，和R13如本文所定義的；和條件是，式XIII的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施例還提供了式(XIV)的化合物 其中X14是(a)-C(O)-；或(b)-C(S)-；Y14是(a)-O-；或(b)-S-；A14B14D14是(a)-CR4＝CR4′-CR5＝CR5′-；(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(c)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；(d)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(e)-CR4(R5)-O-C(O)-；(f)-C(O)-O-CR4(R5)--；(g)-O-C(O)-CR4(R5)-；(h)-S-N＝CR4-；(i)-O-N＝CR4-；
(j)-CR4(R5)-NR3-C(O)-；(k)-C(O)-NR3-CR4(R5)--；(l)-NR3-C(O)-CR4(R5)-；(m)-CR4(R5)-S-C(O)-；(n)-C(O)-S-CR4(R5)--；(o)-S-C(O)-CR4(R5)-；(p)-CR4＝CR4′-C(O)-；(q)-C(O)-CR4＝CR4′-；(r)-O-CR4＝CR4′-；(s)-S-CR4＝CR4′-；(t)-NR3-CR4＝CR5-；(u)-S-NR3-C(O)-；(v)-O-NR3-C(O)-；或(w)-NR3-N＝CR4-；R1，R2，R3，R4，R4′，R5和R5′如本文所定義的；和條件是，式XIV的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(XV)的化合物 其中X15是(a)-C(O)-；(b)-CH2-；(c)-CH(OD1)-；(d)-C＝N-O-低級(jí)烷基-；(e)-O-；
(f)-S(O)o-；(g)-NR92；或(g)共價(jià)鍵；Y15是(a)芳基；或(b)環(huán)烷基；Z15是(a)氫；(b)烷基；(c)鹵代烷基；(d)環(huán)烷基；(e)烷氧基；(f)烷硫基；(g)環(huán)烷基烷硫基；(h)環(huán)烷基烷氧基；(i)-OD1；(j)鹵素；(k)氰基；(l)-C(O)OD1；(m)-C(O)-低級(jí)烷基；R92是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)-C(O)-低級(jí)烷基；或(d)K；R1，D1，K和o如本文所定義的；和條件是，式XV的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯、硫代硝酸酯基團(tuán)。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了式(XVI)的化合物 其中X16是(a) 或(b) Y16是(a)氫；(b)鹵素；(c)甲基；或(d)乙基；Z16是(a)氫；或(b)甲基；R93是(a)氯；或(b)氟；R94和R94′各分別是
(a)氫；或(b)氟；R95是(a)氯；(b)氟；(c)氫；(d)甲基；(e)乙基；(f)甲氧基；(g)乙氧基；或(i)羥基；R96是(a)氯；(b)氟；(c)三氟甲基；或(d)甲基；R98是(a)低級(jí)烷基；(b)低級(jí)鏈烯基；(c)烷氧基；或(d)烷硫基；K和X13如本文所定義的；和條件是，式XVI的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳的本發(fā)明的化合物，可以任選地以光學(xué)純對(duì)映體、純非對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物、對(duì)映體的消旋化合物、非對(duì)映體的消旋物或非對(duì)映體的消旋物的混合物存在。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括所有這些異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備本發(fā)明新型化合物的方法以及在這些方法中有用的中間體。反應(yīng)在適合反應(yīng)物的溶劑中進(jìn)行，且所用的材料適用于進(jìn)行轉(zhuǎn)化。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，分子中存在的官能團(tuán)必須與預(yù)定的化學(xué)轉(zhuǎn)化相一致。因此，有時(shí)檢測員的判斷是必需的，以定序合成步驟、所需的保護(hù)基團(tuán)和去保護(hù)條件。在所述的一些方法中，起始物上的取代基可以與反應(yīng)條件所需的取代基不相容，但與反應(yīng)條件相容的其它方法和取代基對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯然的。已知，在合成過程中用硫和氧的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)硫醇和醇基團(tuán)使之不發(fā)生不良的反應(yīng)，這些保護(hù)基團(tuán)是已知并可參見，如Greene和Wuts的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。
通常，本文所述的化學(xué)反應(yīng)是以它們?cè)谥苽浔景l(fā)明化合物的最廣應(yīng)用方式描述的。但有時(shí)，這些反應(yīng)并不一定適用于本發(fā)明范圍中的每種化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員易確定何種反應(yīng)產(chǎn)生何種化合物。對(duì)所有情況而言，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)改進(jìn)(如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)、換成其它常規(guī)試劑、反應(yīng)條件的常規(guī)改進(jìn)等，或是本文公開的其它反應(yīng)或其它慣用的反應(yīng))是否能成功進(jìn)行這些反應(yīng)，將適用于本發(fā)明相應(yīng)化合物的制備中。在所有制備性方法中，所有起始物都是已知的或易用已知起始物制備的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按以下方法及其所描述的實(shí)施例合成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物。母體COX-2抑制劑(即未硝基化和/或未亞硝基化的COX-2抑制劑)的合成公開于如，式(I)和(II)的母體化合物，可參見美國專利No.5,344,991，5,393,790，5,466,823，5,474,995，5,486,534，5,504,215，5,508,426，5,510,496，5,516,907，5,521,207，5,536,752，5,550,142，5,563,165，5,616,601，5,620,999，5,677,318，5,668,161，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,753,688，5,859,257，5,908,858，5,945,539，5,994,381，6,080,876，6,083,969和6,071,954以及WO 91/19708，WO 94/15932，WO 94/26731，WO 94/27980，WO 95/00501，WO95/11883，WO 95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO95/18799，WO 95/21817，WO 95/30652，WO 96/30656，WO 96/03387，WO96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO 96/03388，WO 96/09293，WO96/09304，WO 96/16934，WO 96/19462，WO 96/19463，WO 96/19469，WO96/25405，WO 96/36617，WO 96/36623，WO 97/11704，WO 97/13755，WO97/27181，WO 97/14691，WO 97/16435，WO 97/34882，WO 97/36863，WO97/40012，WO 97/45420，WO 98/00416，WO 98/11080，WO 98/22422，WO98/41516，WO 98/46594，WO 98/52937，WO 99/15531，WO 99/23087，WO99/33796，WO 99/25695，WO 99/61016，WO 99/62884和WO 99/64415以及EP 0745 596 A1，EP 0 087 629 B1，EP 0 418 845 B1，EP 0 554 829 A2，EP 0 863 134A1，EP 1 006 114 A1；式(IIK)的母體化合物可參見美國專利No.5,733,909，5,789,413和5,849,943以及WO 96/13483，WO 97/28120和WO 97/28121；式(IV)的母體化合物可參見美國專利No.5,861,419和6,001,843以及WO 96/10012，WO96/16934，WO 96/24585，WO 98/03484，WO 98/24584，WO 98/47871，WO99/14194和WO 99/14195；式(V)的母體化合物可參見美國專利No.5,436,265，5,510,368，5,604,253和5,639,780以及WO 96/37467，WO 96/37468，WO96/37469，WO 98/39330和WO 00/40087；式(VI)的母體化合物可參見美國專利No.5,409,9444，5,604,260，5,968,859，5,776,984，5,968,958以及WO 94/13635，WO 94/20480，WO 96/23786，WO 97/03953，WO 98/33769和WO 99/15503；式(VII)的母體化合物可參見WO 98/41511，WO 99/10331，WO 99/10332和WO00/24719；式(VIII)的母體化合物可參見WO 98/47890和WO 00/23443；式(IX)的母體化合物可參見美國專利No.5,807,873和WO 98/43966；式(X)的環(huán)烴化合物可參見美國專利No.5,521,213和5,552,422以及WO 96/06840，WO 96/21667，WO 96/31509，WO 99/12930，WO 00/08024和WO 00/26216；式(XI)的母體化合物可參見美國專利No.5,776,967，5,824,699和5,830,911以及WO 98/04527；式(XII)的母體化合物可參見美國專利No.5,750,558和5,756,531以及WO 97/41100，WO 98/05639，WO 98/21195，WO 98/57924，WO 99/05104和WO 99/35130；式(XIII)的母體化合物可參見WO 99/61436；式(XIV)的母體化合物可參見WO00/10993；式XV的母體化合物可參見WO 98/32732；式(XVI)的母體化合物可參見WO 97/09977，WO 99/11605和WO 99/41224；本文將它們?nèi)考{入作為參考。然后用本文實(shí)施例所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)(如氧、硫和/或氮)上硝基化和/或亞硝基化這些母體COX-2抑制劑化合物。例如，美國專利No.5,380,758和5,703,073；WO 97/27749；WO 98/19672；以及Oae等人的，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)165-198(1983)描述了硝基化和亞硝基化化合物的方法，本文將它們?nèi)考{入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用本文實(shí)施例以及這些參考文獻(xiàn)中所述的硝基化和/或亞硝基化化合物的方法，產(chǎn)生本文所公開的任何一種硝基化的和/或亞硝基化的COX-2抑制劑。
本發(fā)明的化合物包括母體COX-2抑制劑，其包括在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)，如氧(羥基縮合)、硫(巰基縮合)和/或氮，已被硝基化和/或亞硝基化的那些COX-2抑制劑。本發(fā)明的硝基化的和/或亞硝基化的COX-2抑制劑提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放生物活性形式的一氧化氮(即氧化氮)。
一氧化氮可以如下三種形式存在NO-(硝?；?，NO·(不帶電荷的一氧化氮)和NO+(亞硝鎓)。NO·是對(duì)細(xì)胞有潛在毒性的高活性瞬態(tài)品種。這是很關(guān)鍵的，因?yàn)镹O的藥理活性取決于所送遞的形式。與氧化氮自由基(NO·)相反，亞硝鎓(NO+)不與O2或O2-反應(yīng)，且轉(zhuǎn)運(yùn)和/或釋放NO+和NO-的官能團(tuán)也能抗降解(存在多種氧化金屬時(shí))。因此，施用帶電的NO等價(jià)物(帶正電的和/或帶負(fù)電的)是一種更有效的將生物活性NO送遞到所需作用位點(diǎn)的方法。
設(shè)想用于本發(fā)明的化合物(如硝基化的和/或亞硝基化的COX-2抑制劑)是任選地與以下化合物聯(lián)合使用的氧化氮；釋放氧化氮的化合物；或直接或間接將生物活性形式一氧化氮送遞或轉(zhuǎn)運(yùn)到其預(yù)定活性位點(diǎn)(如體內(nèi)的細(xì)胞膜)的化合物。
術(shù)語“氧化氮”包括不帶電荷的氧化氮(NO·)和帶電的氧化氮，優(yōu)選帶電的氧化氮如亞硝鎓(NO+)和硝?；x子(NO-)?？捎蓺鈶B(tài)氧化氮提供活性形式的氧化氮。釋放、送遞或轉(zhuǎn)運(yùn)氧化氮的化合物具有結(jié)構(gòu)F-NO，其中F是釋放、送遞或轉(zhuǎn)運(yùn)氧化氮的部分，這些化合物包括任何所有這種以其預(yù)定目的的活性形式向作用的預(yù)定位點(diǎn)提供氧化氮的化合物。術(shù)語“NO加合物”包括任何釋放、送遞或轉(zhuǎn)運(yùn)氧化氮的化合物，包括如S-亞硝基硫醇、亞硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羥基-2-亞硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羥基亞氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亞硝基胺、N-氧化噁二唑、以及內(nèi)源性酶(合成氧化氮)的底物?？梢栽诙鄠€(gè)天然易感的或人工提供的生物活性形式氧化氮結(jié)合位點(diǎn)單-亞硝基化、多-亞硝基化、單-硝基化和/或多-硝基化“NO加合物”。
一類NO加合物是S-亞硝基硫醇，這是一類包含至少一個(gè)-S-NO基團(tuán)的化合物。這些化合物包括S-亞硝基-多肽(術(shù)語“多肽”包括不具有確定生物功能的蛋白質(zhì)和聚氨基酸，及其衍生物)；S-亞硝基化的氨基酸(包括天然和合成的氨基酸和它們的立體異構(gòu)體和消旋混合物以及衍生物)；S-亞硝基化的糖；S-亞硝基化的、修飾的和未修飾的寡核苷酸(宜為至少5個(gè)核苷酸，更優(yōu)選的是5-200個(gè)核苷酸)；直鏈或支鏈、飽和或不飽和的、脂族或芳族、取代的或未取代的S-亞硝基化的烴；和S-亞硝基雜環(huán)化合物。美國專利No.5,380,758和5,703,073；WO97/27749；WO 98/19672；以及Oae等人的，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)165-198(1983)描述了S-亞硝基硫醇及其制備方法，本文將它們?nèi)考{入作為參考。
本發(fā)明的另一實(shí)施例是S-亞硝基氨基酸，其中亞硝基連接于含硫氨基酸或其衍生物的硫基團(tuán)。這種化合物包括，如S-亞硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亞硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?、S-亞硝基-高半胱氨酸、S-亞硝基-半胱氨酸、S-亞硝基-谷胱甘肽、S-亞硝基-半胱氨酰-甘氨酸等。
合適的S-亞硝基化的蛋白質(zhì)包括各種功能類型的含有硫醇的蛋白質(zhì)(其中NO基團(tuán)連接于其氨基酸或氨基酸衍生物的一個(gè)或多個(gè)硫基團(tuán))，包括酶，如組織型血纖蛋白溶酶原激活物(TPA)和組織蛋白酶B；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如脂蛋白；血紅素蛋白，如血紅球蛋白和血清白蛋白；和生物保護(hù)性蛋白，如免疫球蛋白、抗體和細(xì)胞因子。WO93/09806公開了這些亞硝基化的蛋白質(zhì)，本文將其納入作為參考。實(shí)例包括多亞硝基化的白蛋白，其中修飾了該蛋白中的一個(gè)或多個(gè)硫醇或其它親核中心。
合適的S-亞硝基硫醇的其它實(shí)例包括(i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO；(ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；和(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；其中mm是2-20的整數(shù)；Re和Rf各分別是氫、烷基、環(huán)烷氧基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基鹵代烷基、鹵代烷氧基、磺酸、磺酸酯、烷基磺酸、芳基磺酸、芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、芳基、芳基烷基、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、芳基甲酰氨基、酰氨基、羧基、氨基甲?；⑼榛人?、芳基羧酸、烷基羰基、芳基羰基、酯、羧酸酯、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、鹵代烷氧基、亞磺酰氨基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、烷基磺?；⑼榛酋；趸?、芳基磺?；?、芳基磺?；趸?、氨基甲酰基、脲、硝基、-T-Q-、或(C(Re)(Rf))k-T-Q，或Re和Rf一起是氧代、甲硫醛、雜環(huán)、環(huán)烷基或橋接的環(huán)烷基；Q是-NO或-NO2；且各T分別是共價(jià)鍵、羰基、氧、-S(O)o-或-N(Ra)Ri-，其中o是0-2的整數(shù)，Ra是孤對(duì)電子(lone pair of electrons)、氫或烷基；Ri是氫、烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、烷基羧酰氨基、芳基甲酰氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛酋；趸⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；趸?、芳基磺?；?、亞磺酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、氨基烷基、氨基芳基、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)-·M+，其中M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子；條件是當(dāng)Ri是-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)·M+時(shí)，＂-T-Q＂可以是氫、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羥基或芳基。
當(dāng)Re和Rf是雜環(huán)，或當(dāng)Re和Rf一起為雜環(huán)時(shí)，Ri可以是在任何二取代的含氮基團(tuán)(其中Ri如本文所定義的)上的取代基。
可以用各種合成方法制備亞硝基硫醇。通常，先制備硫醇前體，然后在酸性條件(pH為約2.5)通過用NaNO2亞硝基化硫醇基團(tuán)，將其轉(zhuǎn)化成S-亞硝基硫醇衍生物，得到S-亞硝基衍生物。用于該目的的酸包括硫酸溶液、乙酸溶液和鹽酸溶液。還可以通過在惰性溶劑中的有機(jī)亞硝酸酯(如亞硝酸叔丁酯)或亞硝鎓鹽(如四氟硼酸亞硝鎓)的反應(yīng)，將硫醇前體亞硝基化。
用于本發(fā)明的另一組NO加合物(提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮)包括含至少一個(gè)ON-O-、ON-N-或ON-C-基團(tuán)的化合物。包含至少一個(gè)ON-O-、ON-N-或ON-C-基團(tuán)的化合物宜為ON-O-、ON-N-或ON-C-多肽(術(shù)語“多肽”包括不具有確定生物功能的蛋白質(zhì)或聚氨基酸，以及它們的衍生物)；ON-O-、ON-N-或ON-C-氨基酸(包括天然和合成的氨基酸，以及它們的立體異構(gòu)體和消旋化合物)；ON-O-、ON-N-或ON-C-糖；ON-O-、ON-N-或ON-C-修飾的或未修飾的寡核苷酸(包含至少5個(gè)核苷酸，宜為5-200個(gè)核苷酸)；ON-O-、ON-N-或ON-C-直鏈或支鏈、飽和或不飽和、脂族或芳族、取代的或未取代的烴；和ON-O-、ON-N-或ON-C-雜環(huán)化合物。
用于本發(fā)明的另一組NO加合物(提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮)包括含至少一個(gè)O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基團(tuán)的化合物。這些化合物宜為O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-多肽(術(shù)語“多肽”包括不具有確定生物功能的蛋白質(zhì)或聚氨基酸，以及它們的衍生物)；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-氨基酸(包括天然和合成的氨基酸，以及它們的立體異構(gòu)體和消旋化合物)；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-糖；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-修飾的或未修飾的寡核苷酸(包含至少5個(gè)核苷酸，宜為5-200個(gè)核苷酸)；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-直鏈或支鏈、飽和或不飽和、脂族或芳族、取代的或未取代的烴；和O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-雜環(huán)化合物。包含至少一個(gè)O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基團(tuán)的化合物的優(yōu)選實(shí)例包括二硝酸異山梨醇酯、硝酸異山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇。優(yōu)選的是那些-S-NO2化合物，它們是具有一對(duì)或多對(duì)硫醇的多肽或烴，這些硫醇結(jié)構(gòu)接近(即相鄰)到足以使硫醇對(duì)還原為二硫化物。形成二硫化物的化合物釋放硝酰基離子(NO-)和不帶電的氧化氮(NO·)。而那些硫醇基團(tuán)不足以接近形成二硫鍵的化合物通常提供呈NO-形式而不是不帶電的NO·形式的氧化氮。
另一組NO加合物的是提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的N-氧代-N-亞硝胺，可以式R1R2-N(O-M+)-NO表示，其中R1和R2各分別是多肽；氨基酸；糖；修飾的或未修飾的寡核苷酸；直鏈或支鏈、飽和的或不飽和的、脂族或芳族、取代的或未取代的烴或雜環(huán)；且其中M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子，如烷基取代的銨離子或I族金屬離子。
本發(fā)明還涉及刺激內(nèi)源性NO或提高體內(nèi)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子的(EDRF)的水平的化合物或是氧化氮合成酶底物的化合物。這些化合物包括如L-精氨酸、L-高精氨酸和N-羥基-L-精氨酸，包括它們的硝基化和亞硝基化的類似物(如亞硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亞硝基化的N-羥基-L-精氨酸、硝基化的N-羥基-L-精氨酸、亞硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸)、L-精氨酸的前體、和/或其生理上可接受的鹽(包括如瓜氨酸、鳥氨酸或谷氨酰胺)、精氨酸酶的抑制劑(如N-羥基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羥硼基己酸(2(S)-amino-6-boronohexanoic acid))、和氧化氮合成酶的底物、細(xì)胞因子、腺苷酶、緩激肽、肌鈣網(wǎng)蛋白、比沙可啶和酚酞。EDRF是由內(nèi)皮分泌的一種血管舒緩因子，并被鑒定為氧化氮(NO)或與其緊密相關(guān)的衍生物(Palmer等人，Nature，327524-526(1987)；Ignarro等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，849265-9269(1987))。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了組合物，其包含至少一種母體COX-2抑制劑，和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮、或提高內(nèi)源性EDRF或氧化氮的水平的化合物或?yàn)檠趸铣擅傅孜锏幕衔?。這種母體COX-2抑制劑包括已有技術(shù)描述那些，包括本文所引用的專利和出版物中所述的那些COX-2抑制劑以及本文所述的新型化合物。
本發(fā)明還基于以下發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和組合物可與其它治療藥聯(lián)合使用進(jìn)行共同治療，部分或完全替代其它常規(guī)抗炎化合物，如與以下化合物聯(lián)用類固醇、NSAID、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、HMG-CoA抑制劑、H2受體拮抗劑、抗腫瘤藥、抗血小板藥、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑類抗組胺藥、誘導(dǎo)性的氧化氮合成酶的抑制劑、類阿片、鎮(zhèn)痛劑、幽門螺桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷抑制劑和它們的混合物。
白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑指選擇性抑制白細(xì)胞三烯A4水解酶(IC50低于約10μM)，更優(yōu)選的是IC50低于約1μM的化合物。合適的LTA4水解酶抑制劑包括(但不限制于)RP-64966、(S，S)-3-氨基-4-(4-芐氧基苯基)-2-羥基丁酸芐酯(Scripps Res.Inst.)、N-(2(R)-(環(huán)己基甲基)-3-(羥基氨基甲?；?丙?；?-L-丙氨酸(Searle)、7-(4-(4-脲基芐基)苯基)庚酸(Rhone-Poulenc Rorer)和3-(3-(1E，3E-十四碳二烯基)-2-環(huán)氧乙基)苯甲酸鋰鹽(Searle)和它們的混合物。
適合的LTB4受體拮抗劑包括(但不限制于)依布硒啉、linazolast、ontazolast；WAY 121006(American Home Products)；Bay-x-1005(Bayer)；BI-RM-270(Boehringer Ingleheim)；CGS-25019C(Ciba Geigy)；ETH-615(LeoDenmark)；MAFP(Merck)；TMK-688(Terumo)；T-0757(Tanabe)；LY 213024，LY210073，LY 223982，LY 233469，LY 255283，LY 264086，LY 292728和LY293111(Eli Lilly)；ONO-LB457，ONO-4057和ONO-LB-448(ONO)，S-2474，鈣三醇(calcitrol)(Shionogi)；PF 10042(Perdu Frederick)；Pfizer 105696(Pfizer Inc.)；RP 66153(Rhone-Poulenc)；SC-53228，SC-41930，SC-50605，SC-51146和SC-53228(Searle)；SB-201146和SB-209247(SmithKline Beecham)；SKF-104493(SmithKline & French)；SM 15178(Sumitamo)；TMK-688(Terumo)；BPC 15，(Warner Lambert)；和它們的混合物。優(yōu)選的LTB4受體拮抗劑是骨化三醇、依布硒啉、Bay-x-1005，CGS-25019C，ETH-615，LY-293111，ONO-4057和TMK-688，以及它們的混合物。
適合的5-LO抑制劑包括(但不限制于)A-76745，78773和ABT761(Abbottcompounds)；Bay-x-1005(Bayer)；CMI-392(Cytomed)；E-3040(Eisai)；EF-40(Scotia Pharmaceutical)；F-1322(Fujirebio)；ML-3000(Merckle)；PF-5901(PurdueFrederick)；R-840(3M Pharmaceuticals)；利洛吡司，flobufen，linasolast，氯萘帕林(lonapolene)，馬索丙考，ontasolast，替尼達(dá)帕，zileuton，pranlukast，tepoxalin，利洛吡司，flezelastine hydrochloride，enazadrem phosphate，和bunaprolast，和它們的混合物。適合的5-LO抑制劑也在G.D.Searle & Co.的WO 97/29776中有充分的描述。
合適的5-HT促效劑包括(但不限制于)利扎曲坦、臘粉、nantriptan、zolmitroptan、eleptriptan、almotriptan、麥角生物堿、ALX 1323、Merck L 741604SB 220453和LAS 31416。適合的5-HT促效劑還在授予Merck & Co.，Inc的WO 0025779以及授予Pozen Inc.的WO 00/48583中有更充分的描述。5-HT促效劑是指針對(duì)任何5-HT受體為促效劑的化合物，包括(但不限制于)5-HT1促效劑、5-HT1B促效劑和5-HT1D促效劑。
適合的類固醇包括(但不限制于)丁地去炎松、地塞米松、皮質(zhì)酮、潑尼松龍等。合適的類固醇在文獻(xiàn)中有更詳盡的描述，如CD-ROM上的Merck索引，第12版，Version 121版本，1996。
適合的HMG CoA抑制劑包括(但不限制于)還原酶和合成酶的抑制劑，如角鯊烯還原酶抑制劑、苯并二氮類角沙、烯合成酶抑制劑、角沙烯環(huán)氧酶抑制劑、脂酰輔酶A、膽汁酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑等。
適合的NSAID包括(但不限制于)醋氨酚、阿斯匹林、雙氯芬酸、布洛芬、優(yōu)洛芬、甲氧萘丙酸等。合適的NSAID在文獻(xiàn)中有更詳盡的描述，如在Goodman和Gilman的“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”(第9版)，McGraw-Hill，1995，第617-657頁；和CD-ROM上的Merck索引，第12版，Version 121版本，1996。
適合的H2受體拮抗劑包括(但不限制于)甲腈咪胍、羅沙替丁、雷尼替丁等。在文獻(xiàn)中有對(duì)合適的H2受體拮抗劑更詳盡的描述，如Goodman和Gilman的“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”(第9版)，McGraw-Hill，1995，第901-915頁；和CD-ROM上的Merck索引，第12版，Version 121版本，1996。
合適的抗瘤劑包括(但不限制于)5-FU-纖維蛋白原、acanthifolic acid、氨基甲巰咪唑、六甲蜜胺、阿那昔酮、阿柔比星等。合適的抗瘤劑還在授予G.D.Searle & Co.的WO 00/38730和美國專利No.6,025,353中有更詳盡的描述。
合適的抗血小板藥包括(但不限制于)阿斯匹林、噻氯匹啶、潘生丁、氯砒格雷、糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑等。
合適的解充血?jiǎng)┌?但不限制于)苯福林、苯丙醇胺、pseudophendrine、羥甲唑啉、ephinephrine、萘唑啉、賽洛唑啉、環(huán)己丙甲胺、左旋-去氧麻黃堿等。
合適的鎮(zhèn)咳藥包括(但不限制于)可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林、右旋-methorphan等。
合適的質(zhì)子泵抑制劑包括(但不限于)奧美拉唑、羊毛二烯、rabeprazole、pantoprazole等。在文獻(xiàn)中有對(duì)合適的質(zhì)子泵抑制劑更詳盡的描述，如Goodman和Gilman，“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”(第9版)，McGraw-Hill，1995，第901-915頁；和CD-ROM上的Merck索引，第12半，Version 121版本，1996。
本發(fā)明化合物和組合物還可與類阿片和其它止痛藥一起聯(lián)合使用，包括(但不限制于)麻醉止痛藥、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉(即非上癮的)止痛藥、單胺吸收抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻素衍生物、神經(jīng)激肽1受體拮抗劑、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、鈉通道封阻劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑和它們的混合物。優(yōu)選的聯(lián)合治療抗炎是與以下物質(zhì)聯(lián)用嗎啡、哌替啶、可待因、鎮(zhèn)痛新、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、美普他酚、氫可酮、氧可酮、美沙酮、曲馬多((+)對(duì)映體)、DuP 747、Dynorphine A、Enadoline、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、acetominophen(醋氨酚)、丙氧吩、納布啡、E-4018、filenadol、mirtentanil、阿米替林、DuP631、曲馬多((-)對(duì)映體)、GP-531、acadesine、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、曲馬多消旋物、Dynorphine A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-99,994、CP-99,994以及它們的混合物。
本發(fā)明的化合物和組合物可以與誘導(dǎo)性氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑聯(lián)合使用。合適的iNOS抑制劑公開于美國專利No.5,132,453和5,273,875，以及WO97/38977和WO 99/18960，本文將它們?nèi)考{入作為參考。
本發(fā)明還基于如下發(fā)現(xiàn)施用治療有效量的本文所述的化合物和組合物能有效地治療炎癥、疼痛(慢性和急性)和發(fā)燒，例如，作為鎮(zhèn)痛劑用于治療疼痛，包括(但不限制于)頭痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉痛和癌癥引起的疼痛；作為退熱藥治療發(fā)燒，包括(但不限制于)風(fēng)濕熱、與流感或其它病毒感染相關(guān)的癥狀、普通的感冒、下腰痛和頸部痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷、勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎；關(guān)節(jié)炎，包括(但不限制于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)變性病(骨關(guān)節(jié)炎)、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和青年關(guān)節(jié)炎。例如，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮或提高內(nèi)源性EDRF或氧化氮水平或作為氧化氮合成酶底物的化合物。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種治療藥，該治療藥包括(但不限制于)類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG CoA)抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷(isoprostane)抑制劑；和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮或提高內(nèi)源性EDRF或氧化氮水平或作為氧化氮合成酶底物的化合物?？梢苑珠_給予這些化合物或以組合物的形式施用。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了一種通過對(duì)有需要的患者施用治療有效量的本文所述的化合物和/或組合物，減輕和/或預(yù)防腸胃紊亂和改善母體COX-2抑制劑(即，未硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑)腸胃特性的方法。這些腸胃紊亂指上腸胃道(如食管、胃、十二指腸和空腸)的疾病或紊亂，包括如炎性腸病、Crohn病、胃炎、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、胃酸增高、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管回流病、細(xì)菌感染(包括，如與幽門螺桿菌相關(guān)的疾病)、短-腸(吻合)綜合征、與全身肥大細(xì)胞增多癥或嗜堿性細(xì)胞白血病和血組胺過多相關(guān)的分泌過多癥、和由如神經(jīng)手術(shù)、頭部損傷、嚴(yán)重的身體受傷或燒傷引起的消化性潰瘍出血。例如，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮或提高內(nèi)源性EDRF或氧化氮水平或作為氧化氮合成酶底物的化合物。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種治療藥，該治療藥包括(但不限制于)類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG CoA)抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷(isoprostane)抑制劑；和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮或提高內(nèi)源性EDRF或氧化氮水平或作為氧化氮合成酶底物的化合物?？梢苑珠_給予這些化合物或以組合物的形式施用。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了通過對(duì)有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物和/或組合物，協(xié)助傷口愈合(如潰瘍愈合)的方法。傷口指任何特征為組織受損的病變，包括(但不限制于)潰瘍、切口或燒傷等。潰瘍指上腸胃道內(nèi)組織受損的損傷，包括(但不限制于)胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等。例如，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種治療藥，和任選地至少一種氧化氮供體?？梢苑珠_給予這些化合物或以組合物的形式施用。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了一種通過向有需要的患者施用治療有效量的本文所述的化合物和/或組合物，來減輕或逆轉(zhuǎn)腎等的中毒(如腎中毒)的方法。例如，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種治療藥，和任選地至少一種氧化氮供體?？梢苑珠_給予這些化合物或以組合物的形式施用。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了一種通過對(duì)有需要的患者施用治療有效量本文所述的化合物和/或組合物，以治療或預(yù)防由COX-2含量增加而引起的紊亂。例如，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮或提高內(nèi)源性EDRF或氧化氮水平或作為氧化氮合成酶底物的化合物。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑和至少一種治療藥，該治療藥包括(但不限制于)類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG CoA)抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺烷(isoprostane)抑制劑；和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮或提供內(nèi)源性EDRF或氧化氮水平或作為氧化氮合成酶底物的化合物?？梢苑珠_給予這些化合物或以組合物的形式施用。
由COX-2含量增加引起的紊亂(如COX-2介導(dǎo)的紊亂)包括(但不限制于)如血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)(menstrual cramp)、早產(chǎn)、腱炎、滑囊炎；與皮膚相關(guān)的疾病，如牛皮癬、濕疹、表面創(chuàng)傷、燒傷和皮炎；術(shù)后炎癥，包括眼科手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)和折射手術(shù)等；腫瘤的治療，如腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的腫瘤(上皮癌)(如皮膚基底細(xì)胞癌)、腺癌、腸胃癌(如唇癌、口癌、食管癌、小腸癌和胃癌)、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌(如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌)、前列腺癌、腎細(xì)胞癌和其它已知的影響全身上皮細(xì)胞的癌癥、良性和癌性腫瘤、瘤、息肉、腺瘤性息肉(包括，但不限制于，家族性腺瘤性息肉)、放療引起的fibrusis等；對(duì)疾病中炎癥的治療，例如這些疾病包括血管病、偏頭痛、結(jié)節(jié)動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、惡性淋巴肉芽腫、硬皮病(sclerodoma)、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉接頭病(包括假麻痹性重癥肌無力)、白質(zhì)病(包括多發(fā)性硬化)、結(jié)節(jié)病、腎變病綜合征、貝赫切特綜合征、多肌炎、牙齦炎、腎炎、超敏反應(yīng)、受傷后的腫脹、心肌缺血等；眼病和紊亂的治療，如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡糖膜炎、眼睛畏光、眼睛組織的急性損傷、青光眼、眼睛的炎癥和眼內(nèi)壓力的升高等；肺炎的治療，如與病毒感染和囊性纖維變性相關(guān)的那些等；一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾紊亂的治療，如皮質(zhì)癡呆(包括阿爾茨海默疾病)、血管性癡呆、多發(fā)性腦梗死性癡呆、早老癡呆、酒毒性癡呆、老年癡呆、和中風(fēng)、缺血和外傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受損等；過敏性鼻炎、呼吸困難綜合征、內(nèi)毒素中風(fēng)綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化的治療；炎癥和/或微生物感染的治療，包括如眼睛、耳、鼻、喉和/或皮膚的炎癥和/或感染；心血管病的治療和/或預(yù)防，如冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化(包括，但不限制于，心臟移植的動(dòng)脈粥樣硬化)、心肌梗塞、局部缺血、栓塞、中風(fēng)、血栓形成、高血壓、靜脈血栓形成、血栓栓塞、血栓形成性閉塞和隱退、再狹窄、心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、休克、心力衰竭、冠狀斑塊炎癥、細(xì)菌性炎癥(如衣原體引發(fā)的炎癥)、病毒引發(fā)的炎癥、與手術(shù)過程相關(guān)的炎癥(如血管移植、冠狀動(dòng)脈分流術(shù)、再血管化過程(如血管成形術(shù))、支架移植、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、血管(包括動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)管等)的手術(shù)過程)；泌尿和/或泌尿?qū)W紊亂的治療和/或預(yù)防，如失禁等；內(nèi)皮功能紊亂的治療和/或預(yù)防，如伴隨這些紊亂的疾病，高膽固醇血癥導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷、缺氧導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷、機(jī)械或化學(xué)毒物導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷(尤其是用藥時(shí)及其后過程中，以及機(jī)械重開縮窄的血管，例如在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后)、梗塞后階段的內(nèi)皮損傷、分流術(shù)后內(nèi)皮調(diào)節(jié)的重閉合、周圍動(dòng)脈內(nèi)供血的紊亂以及心血管病等；器官和組織的保藏，如用于器官移植等；炎癥處中性白細(xì)胞激活、粘附和滲透的抑制和/或預(yù)防；血小板凝聚的抑制和/或預(yù)防。本發(fā)明的化合物和組合物還可用作急診手術(shù)中的麻醉前用藥，以減少酸性胃內(nèi)容物抽吸的危險(xiǎn)性。
當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，本發(fā)明的化合物和組合物可以本文所述的劑量與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合給予。當(dāng)本發(fā)明的化合物和組合物是以至少一種硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體和/或治療藥的混合物給予時(shí)，可以將它們與一種或多種其它已知能有效地針對(duì)治療所靶向的具體疾病癥狀的化合物聯(lián)用?？稍诮o予硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑的同時(shí)、之后或之前，施用氧化氮供體、治療藥和/或其它化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施例提供了一些通過施用至少一種母體COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體和任選地至少一種治療藥起到以下作用的方法，用于治療炎癥、疼痛和發(fā)燒；治療和/或改善COX-2抑制劑的腸胃特性；協(xié)助傷口愈合；治療和/或預(yù)防腎中毒；和治療和/或預(yù)防環(huán)加氧酶2介導(dǎo)的其它紊亂。例如，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的母體COX-2抑制劑和至少一種氧化氮供體。在另一實(shí)施例中，對(duì)患者施用治療有效量的至少一種母體COX-2抑制劑、至少一種氧化氮供體和至少一種治療藥?？梢苑珠_給予這些化合物或以組合物的形式施用。
本發(fā)明的化合物和組合物可以通過任何可行且有效的送遞系統(tǒng)給予，這些送遞系統(tǒng)包括(但不限制于)按需要以含有常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和運(yùn)載體的單位制劑，口服、口腔(bucally)、腸胃外、通過吸入噴霧、通過局部給藥、注射、透皮或直腸(如使用栓劑)給藥。腸胃外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的透皮進(jìn)行的化合物給藥包括通過化合物透皮進(jìn)入患者的體循環(huán)送遞藥物化合物。局部給藥也使用透皮給藥，如透皮貼片或離子透入裝置。也可以在透皮貼片中摻入其它成分。例如，可以用一種或多種防腐劑或抑菌劑(包括，但不限制于，羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚、芐扎氯銨等)配制組合物和/或透皮貼片。局部給予化合物和組合物的劑型可以包括乳膏、噴霧、洗液、凝膠、軟膏、眼藥水、滴鼻劑、滴耳劑等。在這些劑型中，可以將本發(fā)明的組合物與例如作為防腐劑的苯甲醇1％或2％(wt/wt)、乳化蠟、甘油、棕櫚酸異丙酯、乳酸、純水和山梨糖醇溶液混合，形成白色、潤滑的、均勻透明乳膏或洗液。另外，組合物也可包含聚乙二醇400?？梢詫⑵渑c作為防腐劑的苯甲醇2％(wt/wt)、白礦脂、乳化蠟和tenxo II(丁基化的羥基苯甲醚、棓酸丙酯、檸檬酸、丙二醇)混合形成軟膏。可用溶液、洗液、乳膏、油膏或者其它可用于局部應(yīng)用形式的組合物浸泡布質(zhì)貼片或繃帶(如紗布)卷。也可用透皮系統(tǒng)局部施用該組合物，如浸染組合物并層壓到不透水背襯上的含有樹脂交聯(lián)劑的丙烯基聚合物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、泡騰片、咀嚼片、丸劑、粉末、袋劑、粒劑和凝膠。在這些固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在常規(guī)使用中，這些劑型還可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，如潤滑劑(如硬脂酸鎂)。對(duì)膠囊、片劑、泡騰片和丸劑而言，這些劑型還可包含緩沖劑?？梢詫④浤z膠囊制成包含本發(fā)明的活性化合物或組合物與植物油的混合物。硬膠囊可以包含與固體粉末狀載體(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、明膠纖維素衍生物)混合的活性化合物顆粒。可以用腸溶衣制備片劑和丸劑。
口服給藥的液態(tài)劑型可以包括藥學(xué)上可接受的、包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的惰性稀釋劑(如水)的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這些組合物也可包含佐劑，如濕潤劑、潤滑劑和懸浮劑、以及甜味劑、調(diào)味劑和香精。
通過將化合物或組合物與合適的無刺激性的賦形劑(如可可豆油和聚乙二醇)混合，可以制備用于陰道或直腸給予本發(fā)明化合物和組合物的栓劑(如用于治療嬰幼兒的發(fā)燒等)，合適的賦形劑指在室溫為固體而在直腸溫度中為液體的賦形劑，從而它們?cè)谥蹦c中可以融化并釋放出藥物。
按本領(lǐng)域已知的，用合適的分散劑、濕潤劑和/或懸浮劑，制備注射用的制劑如無菌注射水溶液或油性懸浮液。無菌注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的載體和溶劑是水、Ringer溶液和氯化鈉等滲溶液。通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。
本發(fā)明的組合物還可包含常規(guī)的賦形劑，即適用于腸胃外給藥的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)載體(與活性化合物不會(huì)發(fā)生有害的反應(yīng))。合適的藥學(xué)上可接受的載體包括，如水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、表面活性劑、硅酸、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸甘油單酯和脂肪酸甘油二酯、petroethral-脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。這些藥物制劑可以是無菌的，如果需要，可以與佐劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、色素、芳香劑和/或芳族物質(zhì)以及那些不與活性化合物起不利反應(yīng)的物質(zhì)混合。對(duì)腸胃外給藥而言，特別適用的載體包括溶液(宜為油狀溶液或水溶液)、以及懸浮液、乳劑或植入物。水懸液可包含增加懸浮液粘度的物質(zhì)(包括如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖)。任選地，這種懸浮液還可包含穩(wěn)定劑。
如果需要，這些組合物還可包含極小量的濕潤劑、乳化劑和/或pH緩沖劑。組合物可以是液態(tài)溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、緩釋制劑或粉末。可以用常規(guī)的結(jié)合劑和載體(如甘油三酸酯)將組合物配制成栓劑?？诜苿┛砂?biāo)準(zhǔn)載體，如藥用級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。
許多送遞系統(tǒng)是已知的，并可用于本發(fā)明化合物或組合物的給藥，這些送遞系統(tǒng)包括如包埋在脂質(zhì)體、微泡、乳劑、微粒、微膠囊等。可以單個(gè)單位或緩釋釋放形式給予所需的劑量。
存在合適的賦形劑或試劑(如磷脂或表面活性劑)時(shí)，用常規(guī)方法如研磨、制粉、噴霧干燥等將制劑微粉化，可以提高組合物的生物可利用性。
施用硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑組合物或母體COX-2抑制劑以治療腸胃紊亂的優(yōu)選方法是通過口服、口腔或吸入法。治療炎癥和微生物感染的優(yōu)選給藥方法是口服、口腔、局部、透皮或吸入法。
可以將本發(fā)明的化合物和組合物配制成藥學(xué)上可接受的鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括如堿金屬鹽和游離酸或游離堿的加成鹽。只要該鹽是藥學(xué)上可接受的，該鹽的性質(zhì)則不是關(guān)鍵的?？梢詮臒o機(jī)酸或有機(jī)酸制備合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。這些無機(jī)酸的實(shí)例包括(但不限制于)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸等。合適的有機(jī)酸包括(但不限制于)脂族酸、環(huán)脂族酸、芳族酸、雜環(huán)酸、羧酸、和磺酸類有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸(mesylic acid)、水楊酸、對(duì)-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoci)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、硬脂酸、藻酸(algenic)、β-羥基丁酸、環(huán)己基氨基磺酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等。合適的藥學(xué)上可接受的堿式加成鹽包括(但不限制于)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的堿金屬鹽；由伯胺、仲胺和叔胺、環(huán)胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因等制備的有機(jī)鹽。所有這些鹽都是用常規(guī)方法，用相應(yīng)的化合物通過如它們與合適的酸或堿的反應(yīng)制備的。
個(gè)體的需要可能各不相同，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定化合物和/或組合物的有效量的最佳范圍。通常，提供有效量化合物和組合物所需的劑量(可由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)節(jié))取決于接受者的年齡、健康狀況、身體狀況、性別、飲食、體重、疾病程度、治療頻率和紊亂或疾病的性質(zhì)及范圍、患者的藥物反應(yīng)、給藥途徑、藥理因素(如所使用的具體化合物的活性、藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和毒性)、是否使用藥物送遞系統(tǒng)、以及化合物是否作為藥物組合的一部分。
有效治療具體紊亂或疾病的確定硝基化和/或亞硝基化的COX-2抑制劑或母體COX-2抑制劑的量，取決于紊亂或疾病的特性，并可按標(biāo)準(zhǔn)臨床方法確定，這些方法包括可參考Goodman和Gilman，同上；The Physician′s Desk Reference，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J.，1995；和Drug Facts andComparisons，Inc.，St.Louis，MO，1993。所用制劑的精確劑量同樣也取決于給藥的途徑和疾病或紊亂的嚴(yán)重程度，應(yīng)由臨床醫(yī)師和患者情況確定。
藥物組合物中氧化氮供體的量可以相當(dāng)于COX-2抑制劑摩爾量的0.1-10倍。通常，硝基化和/或亞硝基化COX-2抑制劑的日劑量為約0.001mg-140mg/kg體重/天，宜為0.005mg-30mg/kg/天，或0.5mg-7g/患者/天。例如，每天給予約0.01mg-50mg/kg體重，或0.5mg-3.5g/kg每患者化合物，可以有效地治療炎癥。這些化合物可以每天至多6次，宜為1-4次/天，更優(yōu)選的為1次/天施用?？蓮捏w外或動(dòng)物模型測試系統(tǒng)得到的劑量-應(yīng)答曲線外推出有效劑量，且與thePhysician′s Desk Reference(同上)中可購得的化合物的劑量范圍相同或更低。
本發(fā)明還提供了藥用試劑盒，其包括一個(gè)或多個(gè)充滿一種或多種本發(fā)明藥物化合物和/或組合物成分的容器，該試劑盒包含至少一種或多種COX-2抑制劑和一種或多種本文所述的NO供體，所述的抑制劑任選地被至少一種本文所述的NO和/或NO2基團(tuán)取代。這些試劑盒還可包含其它治療藥或組合物(如類固醇、NSAID、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B4(LTB4)受體拮抗劑和白細(xì)胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑、5-HT促效劑、HMG CoA抑制劑、H2拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺素抑制劑等)，送遞組合物的裝置和政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的說明書(反映制造結(jié)構(gòu)認(rèn)可的藥用或生物產(chǎn)品的使用或銷售，用于人體的使用和銷售)。
實(shí)施例以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述和確保了本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行和使用本發(fā)明。在各實(shí)施例中，快速層析是在40微硅膠(Baker)上進(jìn)行的。
實(shí)施例14-{5-(4-氯苯基)-3-[(硝基氧基)甲基]-3-氫吡唑基(hydropyrazolyl)]苯磺酰胺1a.4-[5-(氯苯基)-3-(羥甲基)-3-氫吡唑基]苯磺?；碢enning等人，J.Med.Chem.，401347-1365(1997)(本文將其全部納入作為參考)實(shí)施例14a所述制備該化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)。
1b.4-[5-(4-氯苯基)-3-[(硝基氧基)甲基]-3-氫吡唑基]苯磺酰胺室溫，在實(shí)施例1a產(chǎn)物(348mg，0.95mmol)的EtOA(10ml)溶液中加入HNO3(85μl，90％發(fā)煙)和乙酸酐(400μl)的混合物，為時(shí)5分鐘。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15分鐘。將此混合物傾倒入過量Na2CO3水溶液中。用EtOAc提取水層。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮。在硅膠上層析殘留物，用2∶1Hex∶EtOAc洗脫，得到210mg(54％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.55(s，2H)，4.97(s，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ146.2，143.8，142.4，141.2，135.4，130.0，129.2，128.2，127.6，127.5，125.1，109.2，67.8。
實(shí)施例24-{5-[(硝基氧基)甲基]-3-苯基異噁唑-4-基}苯磺酰胺2a.4-{5-(羥甲基)-3-苯基異噁唑-4-基}苯磺酰胺按WO96/25405(本文將其納入作為參考)實(shí)施例10所述制備該化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32-7.45(多峰，9H)，5.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ69.5，160.7，143.5，132.6，130.1，129.8，128.8，128.3，128.2，126.0，115.2，53.3；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 331(MH+)。
2b.4-{5-[(硝基氧基)甲基]-3-苯基異噁唑-4-基}苯磺酰胺0℃，用注射器將濃HNO3(40μL，0.90mmol)加入攪拌的乙酸酐(200μl，2.1mmol)的EtOAc(0.3ml)溶液中，并在0℃攪拌5分鐘。然后加入實(shí)施例2a的產(chǎn)物(0.1g，0.3mmol)的EtOAc(0.1ml)溶液，在0℃攪拌5分鐘。然后讓得到的混合物進(jìn)行制備型薄層層析(PTLC)，用1∶1 Hex∶EtOAc洗脫得到油狀標(biāo)題化合物油(65mg，57％)。將該油溶解于CH2Cl2(5ml)，室溫緩慢蒸發(fā)溶劑過夜，得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物。mp 47-50℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.45(多峰，7H)，5.49(s，2H)，4.89(br s，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ161.4，160.5，142.3，133.0，130.4，130.3，128.9，128.4，127.2，127.1，119.5，62.7；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 376(MH+)。
實(shí)施例33-(N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鶀氨基甲?；?丙酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯檸檬酸鹽3a.2-{1-甲基-4-亞哌啶基}乙酸乙酯78℃，N2下，將n-BuLi(在Hex中的1.6M溶液，58.7ml，93.6mmol)加到攪拌的磷?；宜崛阴?17.5 g，78.0mmol)的THF(30ml)溶液中。攪拌如此得到的褐色溶液30分鐘，然后加入4-N-甲基哌啶酮(8.8g，78.0mmol)的THF(20CH2Cl2(25ml)溶液。除去冷卻浴，并在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。加入水(250ml)，并用EtOAc(3×100ml)提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)物。蒸發(fā)溶劑后得到標(biāo)題化合物(13.2g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.64(s，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.00(t，J＝5.1Hz，10H)，2.32-2.53(多峰，5H)，2.29(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ1.664，158.6，114.2，59.5，56.7，56.1，45.7，36.7，29.3，14.2。
3b.2-{1-甲基-4-(苯基甲硫基)哌啶基}乙酸乙酯在100℃加熱實(shí)施例3a的產(chǎn)物(13.2g，72.01mmol)和芐基硫醇(8.4CH2Cl2(25ml)，72.01mmol)的哌啶(35ml)溶液12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(50ml)，用EtOAc(3×100ml)提取水層用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑，在硅膠上層析純化殘留物，用1∶9MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到粘性液態(tài)的標(biāo)題化合物(11.7g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.34(多峰，5H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.64(s，2H)，2.46-2.54(多峰，4H)，2.29(s，3H)，1.83-1.95(多峰，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
3c.2-[1-甲基-4-(苯基甲硫基)-4-哌啶基]乙-1-醇-78℃、N2下，將氫化二異丁基鋁的己烷(83ml，83mmol)溶液加入攪拌的實(shí)施例3b產(chǎn)物(11.7g.38.74mmol)的THF(40ml)溶液中。移去冷卻浴，攪拌此混合物1.5小時(shí)。邊攪拌邊分批加入固體Na2SO4·10H2O(3g)，直到形成稠密的沉淀物。加入10％MeOH的CH2Cl2(100ml)溶液，過濾此混合物。用10％MeOH的CH2Cl2(100ml)溶液洗滌此固體，將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上層析殘留物，用1∶9MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到呈固體的標(biāo)題化合物(5.2g，50.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.35(多峰，5H)，3.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.50-2.57(多峰，4H)，2.29(s，3H)，1.88(t，J＝6.5Hz，2H)，1.65-1.84(多峰，4H)。
3d.2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙-1-醇將實(shí)施例3c的產(chǎn)物(7.8g，29.38mmol)溶解于THF(50ml)中，并冷卻至-78℃，加入液態(tài)NH3(～100ml)。加入小片金屬鈉(～5g)，直到保持藍(lán)色10分鐘。加入固體NH4Cl(～5g)，以除去顏色，移去冷卻浴，并蒸發(fā)氨(12小時(shí))。在淺黃色固體中加入乙醚(100ml)，并加入HCl的Et2O溶液(10ml)直到溶液呈酸性。將此混合物置于冷藏箱內(nèi)30分鐘。過濾除去形成的固體，并用Et2O(50ml)洗滌。用MeOH(100ml)研磨殘留物，過濾除去未溶解的固體。將溶劑濃縮至25ml，加入濃HCl(2ml)。用注射器添加90％t-BuONO(3.1ml，23.7mmol)。室溫?cái)嚢栊纬傻拈蠙炀G色的溶液20分鐘，然后將其傾倒在碎冰(5g)上。加入10％Na2CO3(10ml)，用EtOAc(3x50ml)提取混合物。Na2SO4干燥合并的有機(jī)物，并濃縮得到綠色油狀標(biāo)題化合物(3.6g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.25-2.95(多峰，13H)，2.30(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ62.5，58.5，57.8，51.5，46.1，36.4。
3e.4-[5-(甲基)-3-芐基異噁唑-4-基]苯磺酰胺按專利申請(qǐng)WO96/25405實(shí)施例1(本文將其納入作為參考)所述合成此化合物。mp170℃.1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.49(多峰，7H)，5.48(s，2H)，2.50(s，2H)；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 315(MH+)。
3f.3-(N-{[4-(5-甲基-3-芐基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基甲?；?丙酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯在攪拌的實(shí)施例3d的產(chǎn)物(0.21g，1.03mmol)、所述的3e的產(chǎn)物(0.43g，1.03mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.05g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入固體DCC(0.34g，164mmol)。室溫?cái)嚢璐巳芤?4小時(shí)。過濾除去形成的沉淀，減壓下濃縮濾液。在硅膠上層析粗產(chǎn)物，用1∶1 EtOAc∶Hex洗脫，隨后再用1∶9MeOH∶CH2Cl2洗脫。如此得到綠色泡沫狀的標(biāo)題化合物(178mg，29％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22-7.39(多峰，7H)，4.47-4.57(多峰，2H)，3.56-3.60(多峰，2H)，3.15-3.25(多峰，2H)，2.45-2.90(多峰，10H)，2.42(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ178.5，173.4，167.1，161.0，143.0，133.5，129.7，129.5，128.6，128.5，128.4，126.7，114.9，60.0，56.2，51.7，45.5，41.0，33.9，31.8，30.3，11.6；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 601(MH+)。
3g.3-(N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鶀氨基甲?；?丙酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯檸檬酸鹽將檸檬酸(65mg，0.34mmol)的MeOH(0.2ml)溶液加入到溶解于EtOAc(0.8ml)和MeOH(0.4ml)中的實(shí)施例3f的產(chǎn)物(170mg，0.28mmol)中。讓此綠色溶液在-20℃結(jié)晶48小時(shí)。傾析掉溶劑，減壓下干燥固體16小時(shí)得到呈光澤的橄欖綠色晶體的標(biāo)題化合物(124mg，55％)。mp82-84℃(decom).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.60(多峰，7H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.25(多峰，2H)，2.50-2.99(多峰，22H)；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 601(MH+)。
實(shí)施例4(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙基)硝基氧基(nitrooxy)4a.2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙-1-醇將吲哚美辛(10g，28mmol)的THF(90ml)溶液浸泡在冰浴中以維持其內(nèi)部溫度為10-15℃。在此溶液中加入BF3-Et2O(30CH2Cl2(25ml)，230mmol)，為時(shí)5分鐘，形成沉淀。分批加入氫硼化鈉(4.2g，110mmol)，為時(shí)10分鐘，產(chǎn)生劇烈的泡騰。氣體產(chǎn)盡后，塞緊燒瓶，讓其升溫至室溫。1小時(shí)后，用針排去壓力。攪拌此不均勻的混合物6小時(shí)。在冰浴中冷卻此混合物，加入飽和NaHCO3終止反應(yīng)。為了破壞形成的乳劑，用1N HCl酸化此混合物，用3∶1混合的Et2O∶己烷(270ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用3∶1混合的熱Hex∶EtOAc(80ml)吸收殘留物。冷卻到室溫后，開始形成晶體。冷卻至-20℃，完成結(jié)晶。過濾除去固體，用冷3∶1Hex∶EtOAc(2×25)、己烷(1×25)洗滌，并真空干燥。得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(4.5g，49％)。mp113-115℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝6.5Hz，2H)，2.29(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 330(MH+)。C19H20ClNO2的分析值 C，69.19；H，6.11；N，4.25；Cl，10.75。實(shí)測值C，68.98；H，6.30；N，4.08；Cl，10.604b.3-(2-溴乙基)-1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚在實(shí)施例4a產(chǎn)物(160mg，0.5mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入PBr3(17μL，0.18mmol)。將此反應(yīng)混合物加熱至100℃10分鐘，然后冷卻至室溫。將此混合物在EtOAc和1N HCl間分配。用EtOAc(1×10)提取水層。用H2O(1×10)和鹽水(2×10)沖洗合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。靜置固化后得到標(biāo)題化合物(170mg，87％)。無需進(jìn)一步純化將該材料用于下一反應(yīng)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.87(s，3H)，3.56(t，J＝7.5 Hz，2H)，3.28(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(s，3H)。
4c.(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙基)硝基氧基將實(shí)施例4b的產(chǎn)物(170mg，0.43mmol)溶解于CH3CN(6ml)中。添加AgNO3(85mg，0.5mmol)立即形成沉淀。20分鐘后，用硅藻土過濾反應(yīng)混合物并濃縮。在硅膠上層析純化殘留物，并用5∶1Hex∶EtOAc洗脫。如此得到呈白色晶質(zhì)固體的標(biāo)題化合物(90mg，56％)。mp94-95℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.60(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.14(t，J＝7.3Hz，2H)，2.28(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 375(MH+)。C19H19ClN2O4的計(jì)算值C，60.88；H，5.11；N，7.47；Cl，9.46。實(shí)測值C，60.89；H，5.23；N，7.36；Cl，9.58。
實(shí)施例51-[3-(4-氟苯基)-7-(硝基氧基甲基)(3a-氫咪唑并(imidazolo)[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺酰基)苯5a.1-[3-(4-氟苯基)-7-(羥甲基)(3a-氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺?；?苯按專利申請(qǐng)WO96/31509(本文將其全部納入作為參考)實(shí)施例15所述，制備此化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.87(m，5H)，7.40-7.46(m，2H)，7.20-7.33(m，3H)，6.82-6.86(t，2H，J＝7.0Hz)，5.11(s，2H)，3.04(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 397(MH+)。
5b.1-[3-(4-氟苯基)-7-(硝基氧基甲基)(3a-氫咪唑并(imidazolo)[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺酰基)苯將實(shí)施例5a的產(chǎn)物(210mg，0.52mmol)的懸浮液加到乙酸酐(393μl，4.16mmol)和硝酸(110μl，2.61mmol)的冰凍混合物中。讓此混合物升溫至10℃，并攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋此混合物，用冷飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘留物懸浮于己烷/乙酸乙酯(2∶1)的混合物中，過濾得到230mg(99％收率)呈黃色-橙色固體的標(biāo)題化合物。m.p.145-147℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.12(d，1H，J＝7.0Hz)，7.82-7.56(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，6.95-7.01(t，1H，J＝7.0 Hz)，5.96(s，2H)，3.12(s，3H)。
實(shí)施例66-氯-8-[(硝基氧基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯6a.6-氯-8-甲?；?2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯按專利申請(qǐng)WO98/47890(本文將其納入作為參考)實(shí)施例76所述制備此化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.40(s，1H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.31-4.44(多峰，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ186.3，163.0，153.5，134.4，134.1，130.1，128.4，125.0，124.8，121.8，121.0，119.2，71.1(q，JC-F＝134Hz)，62.0，14.1。
6b.6-氯-8-(羥甲基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯將Na(OAc)3BH(2.4g，11.2mmol)加入攪拌的實(shí)施例6a產(chǎn)物(1.5g，4.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，在室溫?cái)嚢璐巳芤?天。將此溶液傾倒入水(100ml)中，分開CH2Cl2層，用CH2Cl2(2×25ml)提取水層。Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。減壓下蒸發(fā)溶劑，在硅膠上層析粗制物質(zhì)，用EtOAc∶己烷(1∶5)洗脫，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.2g，79％)。mp98-100℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.66(s，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，5.76(q，J＝6.7Hz，1H)，4.71(d，J＝5.5Hz，2H)，4.26-4.70(多峰，2H)，2.06-2.10(寬多峰，1H)，1.15-1.21(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.4，146.7，135.7，131.2，130.3，127.7，127.6，121.3，120.1，118.0，70.6(q，JC-F＝133Hz)，61.7，59.6，14.1；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 354(M+NH4+)。C14H12ClF3O4的分析值C，49.94；H，3.59；F，16.93；Cl，10.53。實(shí)測值C，49.83；H，3.52；F，17.10；Cl，10.77。
6c.6-氯-8-[(硝基氧基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯0℃，用注射器將發(fā)煙HNO3(340μL，3.6mmol)加入攪拌的乙酸酐(1.12ml，11.8mmol)的EtOAc(10ml)溶液。0℃攪拌此混合物5分鐘。然后加入實(shí)施例6b產(chǎn)物(0.5g，1.49mmol)的EtOAc(10ml)溶液，并在0℃攪拌15分鐘。將此反應(yīng)混合物傾倒入冰冷的飽和NaHCO3(25ml)中。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑，得到溶解于己烷(15ml)的粘性油。將此溶液置于-20℃的冰箱12小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(0.44g，77％)。mp53℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，5.78(q，J＝6.6Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.28-4.38(多峰，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.0，150.0，135.0，133.0，130.0，127.6，125.0，121.8，121.1，120.8，118.8，71.3(q，JC-F＝133Hz)，68.0，61.8，14；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 399(M+NH4+)。C14H11ClF3O6的計(jì)算值C，44.06；H，2.90；F，14.93；Cl，9.29；N，3.67。實(shí)測值C，44.00；H，2.85；F，14.83；Cl，9.14；N，3.57。
實(shí)施例72-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基)乙酰胺7a.2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-硫烷基(sulfanyl)丙基)乙酰胺將吲哚美辛(3.6g，10mmol)和Et3N(1.5ml，11mmol)的THF(50ml)溶液冷卻至0℃。逐滴加入氯甲酸異丁酯(1.5ml，11mmol)，并將攪拌該反應(yīng)物20分鐘。將得到的溶液加入1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇HCl(1.4g，10mmol)和Et3N(1.5ml，11mmol)的DMF(20ml)漿液中。讓此反應(yīng)混合物冷卻2小時(shí)，升溫至室溫，并攪拌1小時(shí)?；旌衔镌贓t2O和稀HCl間分配。分開有機(jī)層，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，過濾并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑后得到從EtOAc重結(jié)晶的殘留物為白色固體的標(biāo)題化合物。mp177-178℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.5和9.1Hz，1H)，6.10(br t，J＝6.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，2H)，3.27(d，J＝6.3Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.36(s，1H)，1.26(s，6H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 445(447)MH+(1-Cl)。
7b.2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基)乙酰胺將實(shí)施例7a的產(chǎn)物(25mg，0.056mmol)溶解于CH2Cl2(1ml)，并冷卻至0℃。逐滴加入t-BuONO(7.5μL，0.056mmol)的CH2Cl2溶液。邊攪拌邊讓此反應(yīng)混合物升溫至室溫30分鐘。蒸發(fā)掉溶劑得到呈綠色晶質(zhì)固體的標(biāo)題化合物。mp122-125℃dec。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.5和9.1Hz，1H)，5.96(br t，J＝6.4Hz，1H)，3.97(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.67(s，2H)，2.32(s，3H)，1.78(s，6H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 49 1(493)M+NH+(1-Cl)。
實(shí)施例8(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-[2-(硝基氧代)乙基]丙-2-烯酸乙酯8a.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羥乙基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酸乙酯按美國專利No.5,807,873(本文將其納入作為參考)實(shí)施例64所述合成此化合物。mp126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J＝1.75和8.3Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.78和6.7Hz，2H)，7.25-7.30(多峰，2H)，7.04-7.09(多峰，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.2，145.6，144.6，140.0，139.5，134.2，132.7，130.3，129.9，128.5，127.6，61.3，61.1，44.4，35.0，13.6；質(zhì)譜(API-TIS)m/z409(MH+)，426(MNH4+)。C20H21ClO5S分析值C，58.75；H，5.18；Cl，8.67；S，7.84。實(shí)測值C，58.64；H，5.02；Cl，8.80；S，7.79。
8b.(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-[2-(硝基氧代)乙基]丙-2-烯酸乙酯-12℃，將實(shí)施例8a產(chǎn)物(2.02g，4.95mmol)的CHCl3(20ml)懸浮液逐滴加入乙酸酐(3.71ml，4.04g，39.6mmol)和90％發(fā)煙硝酸(1.03ml，1.56g，24.8mmol)的混合物中。在-12℃攪拌此溶液1小時(shí)。加入CH2Cl2(30ml)，用冰凍飽和NaHCO3洗滌，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后的殘留物從1∶2己烷∶CH2Cl2重結(jié)晶得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.82g，82％)。mpl27-128℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27-7.31(多峰，2H)，7.03-7.08(多峰，2H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，147.6，145.3，140.5，139.2，134.6，129.9，129.8，129.4，128.7，128.0，70.8，61.4，44.5，29.9，13.6；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 471(MNH4+)。C20H20ClNO7S的分析值C，52.92；H，4.44；N，3.09；Cl，7.81；S，7.06。實(shí)測值C，52.91；H，4.35；N，2.93；Cl，7.89，S，7.20。
實(shí)施例9(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-[2-(硝基氧基)乙基]丙-2-烯酸9a.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羥乙基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸0℃，將NaOH(6.4ml of 1.5N，0.38g，9.6mmol)逐滴加入實(shí)施例8a產(chǎn)物(3.62g，8.87mmol)的EtOH(80ml)溶液中。室溫?cái)嚢璧玫降臏\黃色溶液2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘留物溶解于水中，并用EtOAc洗滌。將碎冰加入水層，然后用10％HCl將其酸化至～pH＝4，并用EtOAc提取。Na2SO4干燥有機(jī)層并過濾。蒸發(fā)掉溶劑得到的殘留物，從EtOAc∶Hex∶CH2Cl2再結(jié)晶后得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.79g，82％)。mp144-145℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3/MeOH-d4)δ7.98(d，J＝7.1Hz，2H)，7.53(d，J＝7.0Hz，2H)，7.29-7.32(多峰，2H)，7.16-7.19(多峰，2H)，3.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.1，147.4，145.1，141.4，141.2，134.9，134.3，131.4，131.3，129.4，128.7，61.3，61.3，44.3，36.3；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 363(M-H2O)，38 1(MH+)，398(MNH4+)。C18H17ClO5S的分析值C，56.77；H，4.50；Cl，9.31；S，8.42。實(shí)測值C，56.64；H，4.44；Cl，9.40；S，8.18。
9b.(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-[2-(硝基氧基)乙基]丙-2-烯酸-12℃，將實(shí)施例9a產(chǎn)物(1.37g，3.66mmol)的CHCl3(54ml)懸浮液逐滴加入乙酸酐(2.72ml，2.94g，28.8mmol)和90％發(fā)煙硝酸(0.76ml，1.14g，18.0mmol)的混合物中。-12℃攪拌此溶液30分鐘。加入CH2Cl2(25ml)，用水洗滌，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后得到的殘留物，從EtOAc∶己烷∶CH2Cl3再結(jié)晶得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.9g，59％)。mp143-144℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.32(多峰，2H)，7.07-7.11(多峰，2H)，4.61(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.78(t，J＝6.3Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.8，150.9，145.4，140.7，138.7，135.1，129.8，129.7，129.0，128.1，127.7，70.8，44.5，30.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z443(MNH4+)。C18H16ClNO7S的分析值C，50.77；H，3.79；N，3.29；Cl，8.33；S，7.53。實(shí)測值C，50.87；H，3.67；N，3.13；Cl，8.26，S，7.43。
實(shí)施例10(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羥乙基)-N-[2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基]-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺10a.(2Z)-3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2-硫烷基丙基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-[2-(1，1，2，2，-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙基]丙-2-烯酰胺室溫，在實(shí)施例9a產(chǎn)物(0.5g，1.32mmol)和咪唑(0.18g，2.63mmol)的干THF(10ml)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基-氯硅烷(0.4g，2.63mmol)的干THF(10mL)溶液。室溫?cái)嚢璧玫桨咨珣腋∫?6小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和飽和NaHCO3中分配。分開有機(jī)層，用10％HCl洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到白色泡沫狀1∶1單∶二硅烷基化的產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。質(zhì)譜(API-TIS)m/z495和609(MH+)。將全部白色泡沫溶解于THF(10ml)中。室溫加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.70g，1.58mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.32mmol)。5分鐘后，逐滴加入1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇(0.15g，1.41mmol)的THF(2mL)溶液。室溫?cái)嚢璧玫降臏\黃色溶液2.5小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后得到的殘留物在硅膠上層析，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.28g，37％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝6.7Hz，2H)，5.91(t，J＝6.2Hz，IH)，3.77(t，J＝5.9Hz，2H)，3.15(d，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H)，1.28(s，1H)，1.11(s，6H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.2，145.9，140.2，139.8，139.4，137.9，134.4，130.9，130.6，129.1，127.4，60.6，60.4，53.5，52.7，44.6，44.5，35.0，29.9，26.1，21.1，18.4，14.3，-5.2；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 582(MH+)。C28H40ClNO4S2Si的計(jì)算值C，57.76；H，6.92；N，2.41。實(shí)測值C，57.79；H，6.67；N，2.30。
10b.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羥乙基)-N-(2-甲基-2-硫烷基丙基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺0℃，在實(shí)施例l0a產(chǎn)物(225mg，0.39mmol)的THF(13mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(129μL，1.67mmol)。在此溶液中逐滴加入四丁銨氟化物(385μL of1M在THF中的溶液，0.39mmol)。將得到的溶液逐漸升溫至室溫，并攪拌25小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc(50mL)和冰凍1％HCl間分配。分開有機(jī)層，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上層析殘留物，用5％MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(175mg，97％)。mp62-64℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.05(t，J＝6.1Hz，1H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14(d，J＝6.1Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，1.36(s，1H)，1.16(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.1，145.8，141.1，140.0，138.8，137.3，134.7，130.5，130.4，129.2，127.8，61.0，52.9，44.7，44.6，34.9，30.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z468(MH+)。
10c.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羥乙基)-N-[2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基]-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酰胺0℃，在亞硝酸叔丁酯(0.2mL 90％溶液，158mg，1.53mmol)的1∶1MeOH∶CH2Cl2(1.2mL)溶液中逐滴加入實(shí)施例10b產(chǎn)物(156mg，0.33mmol)的1∶1MeOH∶CH2Cl2(2mL)溶液。0℃、暗處攪拌得到的溶液30分鐘。再加入亞硝酸叔丁酯(0.15mL 90％溶液，118mg，1.15mmol)，0℃制備得到的綠色溶液攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空除去溶劑，在硅膠上層析殘留物，用1∶1 EtOAc∶CH2Cl2洗脫，得到呈綠色固體的標(biāo)題化合物(96mg，58％)。mp150-153℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝83Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(dd，J＝1.9和6.6Hz，2H)，7.09-7.12(多峰，2H)，6.40(br t，J＝6.3Hz，1H)，3.86(d，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，1.67(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，145.8，141.2，139.8，138.8，136.9，134.5，130.5，130.3，129.0，127.6，60.5，56.5，44.5，34.7，26.8；質(zhì)譜(API-TIS)m/z467(M-NO)，497(MH+)。
實(shí)施例111-[5-甲基-1-(2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺?；?苯11a.1-(4-甲硫基苯基)戊-1，4-二酮將4-(甲硫基)苯甲醛(20mL，150mmol)、氯化3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓(7g，30mmol)、甲基乙烯基甲酮(15mL，180mmol)和Et3N(21mL，150mmol)置于燒瓶中，并浸泡在80℃的油浴中。30分鐘后起初紫色的溶液變成橙色。將溶液冷卻至室溫，加入EtOAc(30ml)使噻唑鎓鹽沉淀，并過濾將其除去。用熱EtOAc(2×30mL)洗滌濾餅。濃縮合并的母液和洗滌液，得到43g殘留物。用熱1∶1己烷∶EtOAc(100mL)吸收殘留物，冷卻后沉淀為固體。在多孔玻璃上分離這些固體，用熱4∶1己烷∶EtOAc(50mL)洗滌。從此熱洗液沉淀下褐色固體的標(biāo)題化合物(16.4g，49％)。mp72-73℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.22(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z223(MH+)。C12H14O2S的分析值C，64.84；H，6.35；S，14.42。實(shí)測值C，64.68；H，6.19；S，14.24。
11b.1-[4-(甲基磺酰基)苯基]戊-1，4-二酮將實(shí)施例11a的產(chǎn)物(16.4g，74mmol)溶解于CH2Cl2(300mL)中，并冷卻至0℃。逐滴加入固體70％間-氯過苯甲酸(37g，150mmol)，為時(shí)5分鐘。添加完畢后，移去冷卻浴，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，同時(shí)攪拌3小時(shí)。過濾除去形成的沉淀，用CH2Cl2(2×50mL)洗滌。用1MNa2CO3洗滌合并的有機(jī)濾液，用Na2SO4干燥并濃縮。殘留物在EtOAc(200mL)和1M Na2CO3(50mL)間分配。將固體保持在水層中，用EtOAc(50mL)提取此混合物。過濾水層，真空干燥后得到標(biāo)題化合物(8.9g)。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥，并濃縮也得到化合物(6.5g)。標(biāo)題化合物的總收率為15.4g，82％。mp132-133℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，3.27(t，6.6 Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z255(MH+)。C12H14O4S的分析值C，56.68；H，5.55；S，12.61。實(shí)測值C，56.39；5.40；S，13.36。
11 c.1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-硫烷基丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺?；?苯將實(shí)施例11b的產(chǎn)物(2g，7.9mmol)、NaOAc(1.3g，16mmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇.HCl(1.2g，8.7mmol)加入HOAc(15mL)中，并加熱至80℃3小時(shí)。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去HOAc。殘留物在EtOAc(40mL)和1N Na2CO3(15mL)間分配。分開有機(jī)層，用1N Na2CO3、鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥并濃縮。從熱MeOH(5ml)重結(jié)晶殘留物，得到呈橙色-褐色固體的標(biāo)題化合物(1.6g，63％)。mp124-126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.03(d，J＝3.6Hz，1H)，4.24(br，2H)，3.08(s，3H)，2.41(s，3H)，1,55(s，1H)，1.04(s，6H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 324(MH+)。
11d.1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺?；?苯將實(shí)施例11c的產(chǎn)物(100mg，0.31mmol)溶解于CH2Cl2，并冷卻至0℃。逐滴加入t-BuONO(40mL，31mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。添加完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上層析殘留物，用2∶1己烷∶EtOAc洗脫。得到1∶3混合的起始物和所需產(chǎn)物(67％，61％)。將小部分此混合物與t-BuONO反應(yīng)，得到暗色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H-NMR (300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.05(d，J＝3.5Hz，1H)，4.60-5.00(br，2H)，3.1 5(s，3H)，2.39(s，3H)，1.6-2.0(br s，6H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z353(MH+)。
實(shí)施例12(2Z)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酸3-{4-[1-甲基-1-(亞硝基硫代)乙基1-2-氧代-1，3-噁唑烷-3基}丙酯12a.3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-氫化呋喃-2-酮按專利EP 0 788 476 B1(本文將其納入作為參考)內(nèi)酯11所述合成此化合物。mp163℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.43(多峰，2H)，7.06-7.27(多峰，2H)，5.18(s，2H)，3.08(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.5，165.0，161.7，153.7，142.2，136.3，131.4，131.3，128.6，128.3，128.0，125.3，125.2，116.4，116.1，70.5，44.4；質(zhì)譜(API-TIS)m/z333(MH+)，350(MNH4+)。C17H13FO4S的分析值C，61.44；H，3.94；F，5.72；S，9.65。實(shí)測值C，61.24；H，3.89；F，5.70；S，9.52。
12b.1-[(1Z)-2-(4-氟苯基)-3-羥基-1-(羥甲基)丙-1-烯基]-4-(甲基磺?；?苯0℃，將氫化二異丁基鋁(70.2mL，1M在THF中的溶液，9.98g，70.2mmol)溶液逐滴加入實(shí)施例12a的產(chǎn)物(4.68g，14.1mmol)的THF(190mL)溶液中。在0℃攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將此混合物冷卻至0℃。逐滴加入DIBAL(30mL，在THF中的1M溶液，4.27g，30mmol)，并在室溫中攪拌1小時(shí)。將此反應(yīng)混合物傾倒入含有MeOH(50ml)的1M酒石酸鉀鈉溶液中。用EtOAc提取此混合物水溶液。Na2SO4干燥有機(jī)層并過濾。真空除去溶劑得到無色油性標(biāo)題化合物(4.7g，99％)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07-7.12(多峰，2H)，6.85-6.91(多峰，2H)，4.64(s，2H)，4.62(s，2H)，3.06(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 337(MH+)，354(MNH4+)。
12c.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-4-羥基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酯室溫，將乙酸酐(1.33mL，1.4g，14.0mmol)逐滴加入實(shí)施例12b的產(chǎn)物(4.7g，14.0mmol)、DMAP(56mg，0.46mmol)和三乙胺(5.89mL，42.3mmol)的CH2Cl2(600mL)溶液中。室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)，用水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘留物在硅膠上層析，用1∶1-3∶2 EtOAc∶己烷洗脫，得到無色油性的標(biāo)題化合物(1.31g，25％)，其后為它的無色油性區(qū)域-異構(gòu)體，乙酸(2Z)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酯(1.37g，26％)。乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-4-羥基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02-7.06(多峰，2H)，6.80-6.86(多峰，2H)，5.17(s，2H)，4.63(s，2H)，3.01(s，3H)，1.99(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，163.6，160.4，145.9，143.6，139.0，135.6(J19F-C＝3.4Hz)，134.3，131.0，130.9，130.5，127.3，115.5，115.2，64.4，63.4，44.5，21.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z396(MNH4+)。乙酸(2Z)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酯1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82-6.97(多峰，4H)，5.16(s，2H)，4.61(s，2H)，2.99(s，3H)，1.99(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.4，163.4，160.1，146.8，141.0，138.5，136.7，134.7(J19F-C＝3.5Hz)，131.0，130.9，130.1，126.9，115.4，115.1，64.4，62.8，44.3，20.8；質(zhì)譜(API-TIS)m/z396(MNH4+)。
12d.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-氧代丁-2-烯酯室溫，攪拌在CH2Cl2(175mL)中的實(shí)施例12c的產(chǎn)物(1.31g，3.47mmol)和MnO2(6.96g，80mmol)的混合物16小時(shí)，然后用硅藻土過濾。用Na2SO4干燥濾液，真空濃縮得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.81g，62％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，7.79(d，J＝10.3Hz，2H)，7.31(d，J＝12.2Hz，2H)，6.88-6.91(多峰，4H)，5.45(s，2H)，3.02(s，3H)，2.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ190.9，170.4，164.1，160.8，149.6，143.9，141.3，140.3，132.4，132.3，130.0，129.9，127.4，115.7，115.5，62.1，44.4，20.7；質(zhì)譜(API-TIS)m/z394(MNH4+)。
12e.(2Z)-4-乙酰基氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酸在實(shí)施例12d的產(chǎn)物(0.81g，2.15mmol)和2-甲基-2-丁烯(28.9mL，19.1g，273mmol)的叔丁醇(170mL)溶液中加入NaClO2(4.87g，53.9mmol)和NaH2PO4(4.80g，40.1mmol)的水(10mL)溶液。室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘留物溶解于pH＝7的緩沖液(250mL)，并用EtOAc提取。用10％HCl(～pH＝4-5)酸化水層，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后的殘留物從EtOAc∶Hex∶CH2Cl2重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.31g，37％)。mp187℃。1H-NMR(300MHz，THF-d8)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.25(多峰，2H)，6.97-7.03(多峰，2H)，5.35(多峰，2H)，3.08(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.8，169.7，165.2，162.0，144.9，142.2，141.9，137.7，133.9(JC-F＝3.5Hz)，133.2，133.1，131.6，128.4，116.3，116.0，65.9，44.5，20.8；質(zhì)譜(API-TIS)m/z333(M-HOAc)，410(M+NH4+)。C19H17FO6S·1/2 H2O的分析值C，56.85；H，4.52；F，4.73；S，7.99。實(shí)測值C，56.83；H，4.45；F，5.07；S，7.94。
12f.2-氨基-3-甲基-3-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]丁酸將2-氨基-3-甲基-3-硫烷基丁酸(D-青霉胺)(5.0g，34mmol)的CH2Cl2(150mL)懸液冷卻至0℃。逐滴加入三氟乙酸(54mL，703mmol)，為時(shí)5分鐘。然后在0℃，邊攪拌邊逐滴加入2，4，6-三甲氧基-苯甲醇(6.64g，34mmol)的CH2Cl2(137mL)溶液。繼續(xù)在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，高真空干燥殘留物3小時(shí)。從1∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/EtOAc重結(jié)晶粗制的產(chǎn)物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(10.5g，95％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.10(s，2H)，3.84(s，6H)，3.76(s，3H)，3.40-4.10(m，3H)，1.69(s，3H)，1.23(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z330(MH+)。
12g.2-氨基-3-甲基-3-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]丁-1-醇0℃，氮?dú)庀拢趯?shí)施例12f產(chǎn)物(10.5g，32mmol)的THF(80mL)攪拌溶液中逐滴加入氫化鋁鋰(在THF中的1M溶液，64mL，64mmol)。0℃攪拌得到的溶液1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過在0℃仔細(xì)地逐滴加入Na2SO4·10H2O破壞過量的還原劑。過濾粒狀白色沉淀，并用30％甲醇的CH2Cl2溶液洗滌。Na2SO4干燥合并的濾液，過濾并蒸發(fā)得到黃色油性標(biāo)題化合物(7.6g，76％)，該化合物無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.10(s，2H)，3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，3.60-3.80(多峰，2H)，3.37-3.43(多峰，1H)，2.93-2.98(多峰，1H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z316(MH+)。
12h.4-{1-甲基-1-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]乙基}-1，3-噁唑烷-2-酮在100℃，加熱K2CO3(0.33g，2.4mmol)、碳酸二乙酯(50mL)和實(shí)施例12g產(chǎn)物(7.6g，24mmol)的混合物24小時(shí)。蒸發(fā)掉過量的碳酸二乙酯，將剩下的淺褐色漿液冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，并過濾除去K2CO3。蒸發(fā)掉濾液，在硅膠上層析殘留物，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫，得到粘性黃色油性的標(biāo)題化合物2.6g(32％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.13(s，2H)，6.07(bs，1H)，4.30-4.40(多峰，1H)，4.25-4.28(多峰，1H)，4.03-4.08(多峰，1H)，3.86(s，6H)，3.83(s，2H)，3.81(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.7，159.5，158.7，106.3，90.9，66.5，59.5，56.0，55.5，47.1，23.8，22.3，20.3；質(zhì)譜(API-TIS)m/z342(MH+)，359(MNH4+)。
12i.3-溴-1-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)丙烷室溫，將叔-丁基二甲基氯硅烷(17.4g，115mmol)的干THF(50mL)溶液逐滴加入1，3-溴丙醇(16g，115mmol)和咪唑(7.85g，115mmol)的干THF(50mL)溶液中。在室溫?cái)嚢璧玫降陌咨珣腋∫?6小時(shí)。用EtOAc (200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并在室溫真空濃縮，得到無色揮發(fā)性液態(tài)標(biāo)題化合物28.5g(98％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.02-2.06(多峰，2H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ60.6，35.7，30.8，26.1，-5.2。
12j.4-{1-甲基-1-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]乙基}-3-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮0℃，氮?dú)庵袑aH(0.84g，35.3mmol)分幾部分加入實(shí)施例12h產(chǎn)物(8.03g，23.5mmol)的干DMF(25mL)溶液中。0℃攪拌得到的懸浮液20分鐘，形成紅褐色溶液。逐滴加入實(shí)施例12i產(chǎn)物(7.14g，28.2mmol)的DMF(7mL)溶液，并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后蒸發(fā)掉溶劑。用1∶1 EtOAc∶水處理殘留物，分開有機(jī)層。用EtOAc提取水層，用水洗滌合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后剩下的殘留物在硅膠上層析，用5％-25％EtOAc∶己烷洗脫，得到6.2g(51％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.11(s，2H)，4.38-4.42(多峰，1H)，4.05-4.11(多峰，1H)，3.93-3.96(多峰，1H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，3.65(t，J＝6.1Hz，2H)，3.58-3.71(多峰，1H)，3.34-3.44(多峰，1H)，1.66-1.96(多峰，2H)，1.56(s，3H)，1.24(s，3H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.7，159.5，158.7，107.0，90.8，65.7，61.7,60.6,55.9，55.4，48.3，42.6，30.3，26.8，26.0，22.2，20.4，1 8.4，-5.3；質(zhì)譜(API-TIS)m/z514(MH+)。
12k.3-(3-羥丙基)-4-(1-甲基-1-硫烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮用水(4.0mL)、苯酚(4.0g)、苯甲醚(4.0mL)最后用三氟乙酸(49mL)處理實(shí)施例12j的產(chǎn)物12j(5.0g，9.75mmol)。室溫?cái)嚢璐巳芤?小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后得到黃色油。在硅膠上層析此粗制的黃色油，用1∶1 EtOAc∶己烷-5％MeOH∶CH2Cl2洗脫得到1.4g(66％)淺黃色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30-4.35(多峰，2H)，3.50-3.82(多峰，5H)，2.80-2.95(bs，1H)，1.83-1.89(多峰，2H)，1.78(s，1H)，1.42(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.5，65.8，65.4，59.2，47.2，42.2，30.1，29.0，28.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 220(MH+)，237(MNH4+)。C9H17NO3S的實(shí)測值C，49.29；H，7.81；N，6.39。分析值C，48.99；H，7.71；N，6.04。
121.3-(3-羥丙基)-4-[1-甲基-1-(亞硝基硫代)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮0℃，在t-BuONO(1.67mL 90％溶液，1.32g，12.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中逐滴加入實(shí)施例12k產(chǎn)物(1.4g，6.4mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液。0℃攪拌此綠色溶液1小時(shí)，然后在室溫暗處攪拌20分鐘。蒸發(fā)掉溶劑后得到的殘留物在硅膠上層析，用1∶1 EtOAc∶CH2Cl2-5％MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到0.98g(62％)綠色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.61-4.66(多峰，1H)，4.36-4.46(多峰，2H)，3.42-3.75(多峰，4H)，2.30-2.45(br s，1H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.74-1.80(多峰，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.2，65.3，63.3，59.3，58.8，42.3，29.8，25.4，25.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z219(M-NO)，249(MH+)，266(MNH4+)。C9H16N2O4S的分析值C，43.54；H，6.50；N，11.28。實(shí)測值C，43.61；H，6.59；N，10.99。
12m.(2Z)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酸3-{4-[1-甲基-1-(亞硝基硫代)乙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}丙酯0℃，將二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.14g，0.32mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(19.0mg，0.16mmol)加入實(shí)施例121產(chǎn)物(100mg，0.40mmol)和實(shí)施例12e產(chǎn)物(61mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液中。在0℃攪拌此溶液1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，在硅膠上層析殘留物，用1∶1 EtOAc∶CH2Cl2洗脫，得到68mg(70％)綠色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99-7.03(多峰，2H)，6.82-6.88(多峰，2H)，5.17(s，2H)，4.53-4.57(多峰，1H)，4.36-4.43(m，2H)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H)，3.64-3.74(多峰，1H)，3.18-3.28(多峰，1H)，3.02(s，3H)，1.95(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87(s，3H)，1.85-2.06(多峰，2H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 593(M-NO)，623(MH+)，640(MNH4+)。
實(shí)施例13乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-{N-甲基-N-[2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基]氨基甲?；鶀-2-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酯13a.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-[N-甲基-N-[2-甲基-2-硫烷基丙基]氨基甲酰基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酯室溫，將二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.242g，0.55mmol)加入實(shí)施例12e產(chǎn)物(0.18g，0.46mmol)、三乙胺(0.62mL，0.45g，4.4mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(56mg，0.46mmol)的THF(6mL)溶液中。5分鐘后，加入1-氨基-2-甲基-2-硫代丙烷(85.6mg，0.55mmol)。室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?6小時(shí)。用EtOAc(50mL)稀釋此反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑，得到的殘留物在硅膠上層析，用2％MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(189mg，83％)。mp 45-47℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.11(多峰，4H)，4.95-5.05(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.21(s，3H)，3.14(s，3H)，2.86(s，1H)，1.95(s，3H)，1.33(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.6，170.2，160.9，143.9，141.0，139.8，132.7，131.3，131.2，130.6，127.6，116.1，11 5.8，65.5，60.6，46.5，44.6，39.4，31.7，21.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z494(MH+)。
13b.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-{N-甲基-N-[2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基]氨基甲酰基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酯0℃，在t-BuONO(141μL90％溶液，111mg，1.08mmol)的CH2Cl2(1.4mL)溶液中逐滴加入實(shí)施例13a產(chǎn)物(163mg，0.33mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液。0℃攪拌得到的綠色溶液15分鐘，然后在室溫、暗處攪拌15分鐘。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘留物在硅膠上層析，用1∶1-2∶1 EtOAc∶CH2Cl2洗脫，得到60mg(35％)綠色泡沫狀標(biāo)題化合物。mp37-38℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04-7.08(多峰，2H)，6.85-6.90(多峰，2H)，4.96(s，2H)，4.25(s，2H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.04(s，3H)，1.92(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ170.6，170.5，164.2，160.9，143.7，140.6，139.8，133.0，131.2，131.1，130.5，130.2，127.5，116.1，115.8，65.4，58.2，57.8，44.5，39.3，27.9，20.9；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 493(M-NO)，523(MH+)，540(MNH4+)。
實(shí)施例14(2Z)-3-(4-乙酰基氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯
14a.(2Z)-3-(4-乙酰基氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯室溫，將DCC(0.11g，0.53mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液逐滴加入攪拌的實(shí)施例12e產(chǎn)物(0.21g，0.53mmol)、2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-吡啶基]乙-1醇(如專利申請(qǐng)WO/025776(本文將其納入作為參考)的實(shí)施例13d所述制備的，0.132g，0.64mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(33mg，0.27mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。在室溫?cái)嚢璧玫降膽腋∫?6小時(shí)，然后過濾沉淀并用CH2Cl2(10mL)洗滌。Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物在硅膠上層析，用2％MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到13mg(4％)綠色油性的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝9.1Hz，2H)，6.94-6.98(多峰，2H)，6.81-6.86(多峰，2H)，5.15(s，2H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.15-2.43(多峰，8H)，1.93(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z549(M-NO)，579(MH+)。
實(shí)施例15(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-3-烯酸1 5a.(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺酰基)基]丁-3-烯酸按美國專利No.5,807,873(本文將其全部納入作為參考)的實(shí)施例63所述合成此化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.10(s，3H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 377(M-CO2)，423(MH+)，440(MNH4+)，445(MNa+)。
15b.2-溴-1-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙烷室溫，將叔-丁基二甲基氯代硅烷(21.7g，144mmol)的干THF(50mL)溶液逐滴加到1，2-溴乙醇(18g，144mmol)和咪唑(9.81g，144mmol)的干THF(50mL)溶液中。室溫?cái)嚢璧玫降陌咨珣腋∫?6小時(shí)。此反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥、過濾并在室溫真空濃縮得到33.2g(96％)無色液態(tài)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.89(t，J＝6.5Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ63.7，60.5，33.4，26.0，21.2，14.3，-5.1。
15c.4-{1-甲基-1-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]乙基}-3-[2-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮0℃，氮?dú)庀聦aH(1.6g，66.7mmol)分批加入實(shí)施例12h產(chǎn)物(15.3g，44.9mmol)的干DMF(50mL)溶液中。0℃，攪拌得到的懸浮液20分鐘，得到紅褐色溶液。逐滴加入實(shí)施例15b產(chǎn)物(12.9g，53.8mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在1∶1 EtOAc∶水間分配，分開有機(jī)層。用EtOAc提取水層，用水洗滌合并的有機(jī)層，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后，在硅膠上層析殘留物，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(18g，80％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.12(s，2H)，4.38-4.47(多峰，1H)，4.09-4.21(多峰，3H)，3.83(s，9H)，3.79(s，2H)，3.71-3.79(多峰，2H)，3.42-3.53(m，1H)，1.50(s，3H)，1.29(s，3H)，0.95(s，9H)，0.08(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.8，159.7，158.9，106.5，90.9，65.9，62.3，60.5，56.0，55.5，48.6，47.5，26.4，26.0，22.6，21.2，20.3，18.3，14.4，-5.3；質(zhì)譜(API-TIS)m/z500(MH+)。
15d.3-(2-羥乙基)-4-(1-甲基-1-硫烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮用水(11.8mL)、苯酚(11.8g)、苯甲醚(11.8mL)最后用三氟乙酸(147mL)處理實(shí)施例15c產(chǎn)物(14.9g，29.8mmol)。0℃攪拌得到的溶液1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后得到黃色油，在硅膠上層析此油狀物，用1∶1 EtOAc∶己烷-5％MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到4.2g(69％)淺黃色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.33-4.43(多峰，2H)，3.72-3.92(多峰，4H)，3.50-3.59(多峰，1H)，2.55-2.80(br s，1H)，1.78(s，1H)，1.41(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.6，66.2，66.0，60.4，48.3，47.6，29.0，27.8；質(zhì)譜(API-TIS)m/z206(MH+)，223(MNH4+)。C8H15NO3S的分析值C，46.81；H，7.37；N，6.82。實(shí)測值C，46.81；H，7.11；N，6.61。
15e.3-(2-羥乙基)-4-[1-甲基-1-(亞硝基硫代)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮0℃，在亞硝酸叔丁酯(4.45mL 90％溶液，3.5g，34.1mmol)的CH2Cl2(28mL)溶液中逐滴加入實(shí)施例15d產(chǎn)物(3.88g，18.9mmol)的CH2Cl2(58mL)溶液。0℃攪拌得到的綠色溶液1小時(shí)，然后在室溫、暗處攪拌20分鐘。蒸發(fā)掉殘留物后，在硅膠上層析殘留物，用1∶1 EtOAc∶CH2Cl2-5％MeOH∶CH2Cl2洗脫，得到3.7g(84％)綠色油性的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70-4.74(多峰，1H)，4.41-4.52(多峰，2H)，3.77-3.89(多峰，3H)，3.44-3.50(多峰，1H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.4，65.8，63.9，60.0，59.3，48.1，25.7，24.8；質(zhì)譜(API-TIS)m/z205(M-NO)，235(MH+)，252(MNH4+)。C8H14N2O4S的分析值C，41.02；H，6.02；N，11.96。實(shí)施例C，41.30；H，5.87；N，11.68。
實(shí)施例15f.(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-3-烯酸0℃，將DCC(32mg，0.155mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液逐滴加到實(shí)施例15a產(chǎn)物(66mg，0.155mmol)、實(shí)施例15e產(chǎn)物(36mg，0.154mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(19mg，0.155mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。0℃攪拌得到的懸浮液15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過濾沉淀，用CH2Cl2(5mL)洗滌。Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后，在硅膠上層析殘留物，用1∶3EtOAc∶CH2Cl2洗脫，得到69mg(70％)呈綠色固體的標(biāo)題化合物。mp40-42℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝6.7Hz，2H)，7.39(d，J＝6.6Hz，2H)，7.28-7.31(多峰，2H)，7.04-7.07(多峰，2H)，4.69-4.73(m，1H)，4.01-4.47(m，2H+2H+1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.42-3.50(多峰，1H)，3.37(s，2H)，3.09(s，3H)，1.96(s，3H)，1.93(s，3H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.7，168.3，159.1，149.3.145.6.149.7.139.4，134.6，130.0，128.6，128.0，126.9，65.4，62.6，61.3，61.3，59.1，44.5，44.3，37.9，25.2，25.1，13.6；質(zhì)譜(API-TIS)m/z609(M-NO)，639(MH+)，659(MNH4+)。C28H31ClN2O9S2的分析值C，52.62；H，4.89；N，4.38；Cl，5.55；S，10.03。實(shí)測值C，52.40；H，4.98；N，4.17；Cl，5.68，S，9.80。
實(shí)施例163-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；鶀-3-(亞硝基硫代)丁酰胺16a.3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-{(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基丁酰胺將3-甲基-3-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]丁酸(如專利申請(qǐng)WO97/34871(本文將其全部納入作為參考)的實(shí)施例1a所述制備的，1.05g，3.37mmol)加到攪拌的4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺(按Talley等人，J.Med.Chem.43，775(2000)(本文將其全部納入作為參考)所述制備的，0.85g，2.70mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.1g)的THF(30mL)溶液中。室溫?cái)嚢璧玫降娜芤?5分鐘，然后加入固體DCC(0.84g，4.04mmol)。室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)混合物3小時(shí)，過濾除去固體。濃縮濾液，并在硅膠上層析殘留物，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.92g，56％)。mp138-140℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.42(多峰，7H)，6.20(s，2H)，3.92(s，6H)，3.83(s，3H)，3.79(s，2H)，2.54(s，2H)，2.45(s，3H)，1.20(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.8，167.3，161.0，158.5，138.0，136.1，129.8，129.7，128.9，128.7，128.4，114.5，105.2，91.1，56.1，55.4，47.3，43.8，29.0，21.1，11.7；質(zhì)譜(API-TIS)m/z611(MH+)。
16b.3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-硫烷基丁酰胺將實(shí)施例16a產(chǎn)物(0.6g，0.98mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加到攪拌的半胱氨酸(1.1g，9.07mmol)的TFA(5mL)溶液中，室溫?cái)嚢璧玫降臏\黃色溶液1小時(shí)。加入碎冰(～3g)，并用濃NH4OH(8mL)中和。用EtOAc(3×25mL)提取混合物水溶液。Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到粘油性標(biāo)題化合物(0.4g，95％)。其無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。mp138-140℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.40(多峰，7H)，2.57(s，2H)，2.49(s，3H)，2.09(s，1H)，1.37(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，167.5，161.1，137.6，136.3，130.0，129.7，128.8，128.7，128.4，128.1，114.4，52.0，42.0，32.4，11.7；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 431(MH+)。
16c.3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-(亞硝基硫代)丁酰胺將幾滴HCl的乙醚溶液加到攪拌的實(shí)施例16b產(chǎn)物(0.4g，0.93mmol)的CH2Cl2(5mL)和MeOH(5mL)溶液中。然后加入t-BuONO(90％，120mL，0.93mmol)。室溫、氮?dú)庀聰嚢璧玫降拈蠙炀G色溶液15分鐘。加入冷水(25mL)，用EtOAc(2×25mL)提取產(chǎn)物。Na2SO4干燥有機(jī)層并濃縮。在硅膠上快速層析殘留物，用1∶1 EtOAc/己烷洗脫，得到綠色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.32g，75％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.43(多峰，7H)，3.22(s，2H)，2.52(s，3H)，1.98(s，6H)；13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ167.8，167.6，161.1，137.4，136.2，130.0，129.8，128.7，128.5，128.0，114.4，53.6，48.3，27.8，11.6；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z460(MH+)。
實(shí)施例172-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸酯17a.5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸甲酯按Penning等人，J.Med.Chem.40，1347-1365(1997)(本文將其全部納入作為參考)的化合物3a所述制備此化合物。mp 186℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.6-7.4(m，6H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，3.87(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z392(MH+)。
17b.5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸將實(shí)施例17a產(chǎn)物(9.75g，24.9mmol)、NaOH(1.5N，60mL)水溶液和THF(200mL)的混合物加熱回流5小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮此反應(yīng)混合物。殘留物在EtOAc(200mL)和2N HCl水溶液(100mL)間分配。分開有機(jī)層，用水洗滌，Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到固體物質(zhì)。從EtOH/THF(1∶1)結(jié)晶得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(8.8g，90％)。mp203℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7-7.6(m，4H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，lH)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z378(MH+)。
17c.2-甲基-2-硫烷基丙-1-醇在2-甲基丙醛(3.53g，49mmol)的四氯化碳(30ml)溶液中加入一氯化硫(2ml，25mmol)，并在55℃攪拌此反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后，真空蒸發(fā)掉揮發(fā)物，得到2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)二硫烷基]-2-甲基丙醛。將此二硫化物(17.5g，85.7mmol)溶解于THF(100ml)中，并緩慢加入LiAlH4(86ml，1M/THF)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物傾倒在冰上，用3N HCl(150ml)處理，并用EtOAc提取。硫酸鈉干燥有機(jī)提取物，蒸發(fā)掉揮發(fā)物得到12.8g(71％)無色油性的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.44(s，2H)，2.25(brs，1H)，1.63(s，1H)，1.36(s，6H)；13C NMR(CDCl3)73.3，46.3，28.3。
17d.2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙-1-醇在實(shí)施例17c產(chǎn)物(4.4g，41.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入t-BuONO(5.5ml，41.5mmol)。室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)混合物10分鐘，并在40℃真空蒸發(fā)掉揮發(fā)物，得到4.6g(82％)暗綠色油性標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.17(s，2H)，1.95(brs，1H)，1.90(s，6H)；13C NMR(CDCl3)70.5，57.7，25.1。
17e.2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸酯在攪拌的實(shí)施例17b產(chǎn)物(3.78g，10.0mmol)、實(shí)施例17d產(chǎn)物(1.35g，10.0mmol)、鹽酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(3.83g，20.0mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10mg)的DMF(80mL)溶液中加入三乙胺(2.79mL，20.0mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用EtOAc(200mL)稀釋此混合物，用1N HCl、水洗滌，Na2SO4干燥、過濾并濃縮。在硅膠上層析殘留物，用1∶4 EtOAc∶己烷洗脫得到呈綠色固體的(0.20g，4％)標(biāo)題化合物。mp153℃(dec)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.49(m，4H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，3.32(s，2H)，1.82(s，6H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z495(MH+)。C20H19ClN4O5S2的分析值C，48.53；H，3.87；N，11.32；Cl，7.16；S，12.96。實(shí)測值C，48.79；H，4.12；N，11.50；Cl，6.81；S，12.76。
實(shí)施例184-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-({4-[(硝?；?甲基]苯基}甲基)-2-羥基噠嗪-3-酮18a.4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-芐基-2-氫噠嗪-3-酮按專利申請(qǐng)WO 99/10331(本文將其全部納入作為參考)的實(shí)施例10羧酸合成此化合物。m.p.151-153℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(m，1H)，7.53(m，2H)，7.31(m，5H)，7.15(m，2H)，6.93(m，2H)，5.93(s，2H)，3.02(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ164.3，161.0，159.5，140.5，138.7，13706，135.8，132.5，132.4，129.9，129.1，128.6，128.1，127.7，115.2，115.2，56.1，44.2；質(zhì)譜(API-TIS)m/z435(MH+)。
18b.4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氫噠嗪-3-酮在實(shí)施例18a產(chǎn)物(74mg，0.17mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入AlBr3(140mg，0.52mmol)。在90℃加熱此反應(yīng)混合物15分鐘，然后冷卻至0℃。將此反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水(2×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌合并的提取物，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)掉溶劑后，得到的殘留物在硅膠上層析，用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(45mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.8-7.9(m，3H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.2(m，2H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，3.05(s，3H)；LRMS(APIMS)m/z345(M+H)+。
18c.4-({5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-氧代氫-噠嗪基}甲基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例18b產(chǎn)物(210mg，0.61mmol)溶解于無水DMF(3mL)中，然后加入K2CO3(336mg，2.44mmol)。在此反應(yīng)混合物中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(140mg，0.61mmol)，并在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔镞^夜。用水(25mL)稀釋此反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的提取物用水(4×50mL)、鹽水(1×25mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到的殘留物在硅膠上層析，用1∶1 EtOAc∶己烷提取，得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物(210mg，70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，2H)，7.15(t，J＝6.8Hz，2H)，6.94(t，J＝8.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，3.89(s，3H)，3.03(s，3H)；13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ166.7，164.5，159.5，140.8，140.7，140.4，138.8，137.4，137.3，132.5，132.4，130.0，129.9，129.0，128.3，127.8，127.4，115.3，55.8，52.1，44.3；質(zhì)譜(API-TIS))m/z493(MH+)。
18d.4-(4-氟苯基)-2-{4-(羥甲基)苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-羥基噠嗪-3-酮將實(shí)施例18c產(chǎn)物(190mg，0.386mmol)溶解于無水CH2Cl2(10mL)中。將此溶液冷卻至0℃，在氮?dú)鈿夥罩兄鸬翁砑?M DIBAL-H(1.05mL)。0℃攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?5分鐘。用冰水淬火，用1N HCl酸化，并用CH2Cl2(2×50mL)提取。用水(2×25mL)、鹽水(1×25mL)洗滌合并的提取物，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到的殘留物在硅膠上層析，用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物(100mg，54％)。mp 155-164℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，2H)，6.93(t，J＝8.5.Hz，2H)，5.38(s，2H)，4.65(s，2H)，3.03(s，3H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ164.4，161.1，159.5，140.9，140.7，140.5，138.8，137.2，135.1，132.4，129.9，129.4，127.7，127.6，115.6，115.3，64.8，55.9，44.3；質(zhì)譜(API-TIS)m/z465(MH+)。
18e.4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-({4-[(硝酰基)甲基]苯基}甲基)-2-羥基噠嗪-3-酮將實(shí)施例18d的產(chǎn)物(30mg，0.065mmol)溶解于無水乙酸乙酯(0.5mL)中。0℃，在另一燒瓶中，依次加入乙酸酐(472μL，5.20mmol)和發(fā)煙硝酸(137μL，3.25mmol)制備硝化的混合物。將此混合物中的65μL加到上述冷卻到0℃的溶液中。在0℃攪拌此反應(yīng)混合物5分鐘，用水淬滅，然后用乙酸乙酯提取。分開有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到的殘留物通過制備型薄層層析(0.25mm厚度的硅膠板)進(jìn)行純化，用6∶4 EtOAc∶己烷洗脫，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(5.5mg，17％)。mp78-87℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，5.40(s，2H)，3.04(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z510(MH+)。
實(shí)施例194-(甲基磺酰基)-1-{1-[2-(硝基氧基)乙基]-4-芐基吡唑-5-基}苯19a-1-(4-甲硫基苯基)-3-苯基丙-1-酮N2氣氛中，在攪拌的4-(甲硫基)芐基腈(25.0g，0.17mol)的THF(100mL)溶液中加入苯乙基氯化鎂(在THF中的1.0M溶液，210mL，0.21mol)。加熱回流此溶液4小時(shí)，冷卻至0℃，并小心地用水(10mL)淬滅。用6N鹽酸(200mL)處理得到的漿液，并在室溫?cái)嚢柽^夜。從此混合物蒸發(fā)THF，用EtOAc(2×300mL)提取殘留物。用2M Na2CO3提取合并的有機(jī)提取物，用Na2SO4干燥，過量并濃縮，得到固體物質(zhì)。從EtOAc-Hex(1∶4)重結(jié)晶，得到綠色片狀標(biāo)題化合物(41.5g，96％)。mp105℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32-7.19(m，7H)，3.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.06(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR (75MHz，CDCl3)δ198.2，145.8，141.3，133.2，128.48，128.42，128.38，126.1，125.0，40.2，30.2，14.7；質(zhì)譜(API-TIS)m/z257(M+H)。
19b.2-[3-(4-甲硫基苯基)-4-芐基吡唑基]乙-1-醇和2-[5-(4-甲硫基苯基)-4-芐基吡唑基]乙-1-醇的混合物-78℃，N2氣氛中，在攪拌的實(shí)施例19a產(chǎn)物(850mg，3.3mmol)的THF(8mL)溶液中逐滴加入二異丙基氨化鋰(環(huán)己烷中的1.5M溶液，2.66mL，4.0mmol)。30分鐘后，加入HCO2Et(0.32mL，4.0mmol)的THF(1mL)溶液，并讓反應(yīng)物逐步升溫至室溫并攪拌過夜。將此混合物傾倒入1N HCl(10mL)，并用EtOAc(2×20mL)提取。用飽和NaHCO3(10mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到灰白色固體(905mg)。N2下，加熱回流此固體和2-羥基乙基肼(0.37mL，5.00mmol)的EtOH(15mL)溶液3小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶解于EtOAc(50mL)中，用1N HCl洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘留物在硅膠上層析，用EtOAc洗脫，得到不可分離的吡唑區(qū)域異構(gòu)體混合物(兩步，0.81g，75％)。由質(zhì)子NMR分析判斷異構(gòu)體的比例為3∶2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.09(m，ArH)，4.17(t，J＝4.5Hz)，4.08(t，J＝4.5Hz)，3.98(t，J＝5.0Hz)，3.96(s)，3.91(t，5.0Hz)，3.71(s)，2.51(s)，2.49(s)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z325(M+H)。
19c和19d.1-[1-(2-羥乙基)-4-芐基吡唑-5-基]-4-(甲基磺?；?苯和1-[1-(2-羥乙基)-4-芐基吡唑-3-基]-4-(甲基磺酰基)苯將實(shí)施例19b產(chǎn)物(810mg，2.50mmol)溶解于MeOH(15mL)，并用過硫酸氫鉀制劑(4.61g，7.50mmol)和水(10ml)處理。室溫?cái)嚢璐藵{液30分鐘。將此反應(yīng)混合物傾倒入水(20mL)中，用無水Na2CO3中和，并用EtOAc(50mL×2)提取。Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并濃縮。在硅膠上層析殘留物，用EtOAc洗脫，得到第一產(chǎn)物實(shí)施例19c(450mg，50％)，隨后為實(shí)施例19d(260mg，29％)。實(shí)施例19c的物理數(shù)據(jù)為Rf0.47(EtOAc，硅膠)。mp96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.17(m，6H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，4.03(t，J＝4.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.05(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ147.7，139.9，139.1，138.8，131.8，128.6，128.3，128.0，127.4，126.3，118.6，61.6，54.0，44.4，30.7；質(zhì)譜(API-TIS)m/z357(M+H)。C19H20N2O3S的分析值C，64.02，H，5.66；N，7.86，S，9.00。實(shí)測值C，63.80；H，5.76；N，8.10；S，8.98。實(shí)施例19d的物理數(shù)據(jù)Rf0.38(EtOAc，硅膠)。mp68℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.25-7.14(m，3H)，7.06(d，J＝7.2Hz，2H)，4.07(t，J＝4.6Hz，2H)，3.93(t，J＝4.6Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.09(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ140.5，140.3，139.6，139.5，135.3，130.9，128.3，128.1，127.5，126.0，119.1，61.3，51.1，44.2，29.8；質(zhì)譜(API-TIS)m/z357(M+H)。C19H20N2O3S的分析值C，64.02，H，5.66；N，7.86，S，9.00。實(shí)測值C，64.18；H，5.87；N，7.79；S，8.94。
19e.4-(甲基磺?；?-1-{1-[2-(硝基氧基)乙基]-4-芐基吡唑-5-基}苯0℃，將發(fā)煙HNO3(90％，1mL)加到Ac2O(5mL)中，并攪拌此混合物10分鐘。加入實(shí)施例19d產(chǎn)物(235mg，0.66mmol)的EtOAc(6mL)溶液，并在0℃攪拌此溶液5分鐘。將此混合物傾倒入冰凍的飽和NaHCO3(10mL)中，并用EtOAc(2×20mL)提取。重復(fù)用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，并用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到油性標(biāo)題化合物(259mg，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.18(m，4H)，7.06(m，2H)，4.77(t，J＝5.0Hz，2H)，4.31(t，J＝5.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.10(s，3H)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z 402(M+H)。
實(shí)施例204-{1-環(huán)己基-3-[(硝基氧基)甲基]吡唑-5-基}-1-甲基磺?；?苯20a.(2Z)-2-羥基-4-(4-甲硫基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯0℃，將草酸二甲酯(26g，180.7mmol)加到攪拌的甲醇鈉(9.75g，180.7mmol)的干甲苯(200mL)溶液中。0℃，攪拌此白色懸浮液15分鐘。然后逐滴加入4’-(甲硫基)乙酰苯(15g，90.4mmol)的干甲苯(150mL)溶液，為時(shí)15分鐘，得到的黃色懸浮液在室溫中攪拌2小時(shí)。將此黃色稠懸浮液轉(zhuǎn)移到2L的燒瓶中，并與10％HCl(250mL)和EtOAc(200mL)一起劇烈攪拌，以溶解存在的所有固體。分開有機(jī)層，用EtOAc(100mL)提取水層。用水(250mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，用Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑得到稠的褐色油。將此褐色油溶解于CH2Cl2(25mL)和己烷(125mL)中，并置于-20℃的冰箱16小時(shí)，得到呈橙色固體的標(biāo)題化合物(18g，79％)。mp81℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(s，1H)，3.89(s，3H)，2.47(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)；質(zhì)譜(API-TIS)m/z253(MH+)。
20b.1-環(huán)己基-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯70℃，加熱甲醇(40mL)中的實(shí)施例20a產(chǎn)物(1.98g，7.8mmol)和鹽酸環(huán)己基肼(1.54g，10.2mmol)的混合物3小時(shí)，然后冷卻至室溫。用10％Na2CO3使此混合物變成堿性，并用EtOAc(3×25mL)提取。用Na2SO4干燥有機(jī)提取物，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑后得到稠油。將此油溶解于CH2Cl2(4mL)和己烷(20mL)中，并置于-10℃的冰箱16小時(shí)，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.2g，85％)。mp84℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.08-4.13(多峰，1H)，3.93(s，3H)，2.54(s，3H)，2.07-2.20(多峰，2H)，1.80-1.95(多峰，4H)，1.62-1.72(多峰，1H)，1.20-1.30(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ163.1，143.6，142.3，140.1，129.4，126.4，126.2，108.8，58.7，51.9，33.1，25.5，24.8，15.3；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z 331(MH+)。C18H22N2O2S的分析值C，65.43；H，6.71；N，8.48；S，9.70。實(shí)測值C，65.28；H，6.66；N，8.47；S，9.61。
20c.1-環(huán)己基-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-基]甲-1-醇0℃，將氫化鋁鋰的溶液(2mL 1M，2mmol)加入攪拌的實(shí)施例20b產(chǎn)物(0.7g，2.1mmol)的THF(15mL)溶液。室溫?cái)嚢璧玫降那宄喝芤?小時(shí)。邊攪拌邊少量地分批加入固體Na2SO4.10H2O(2g)，直到形成稠密的沉淀。加入甲醇的CH2Cl2(10％，50mL)溶液，并過濾此混合物。用新的甲醇的CH2Cl2(10％，50mL)溶液洗滌這些固體，蒸發(fā)合并的濾液，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.61g，95％)。mp97℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00-4.15(多峰，1H)，2.53(s，3H)，1.65-2.10(多峰，7H)，1.15-1.30(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ151.0，143.2，139.3，129.3，127.5，126.3，104.1，59.0，57.7，33.2，25.6，25.1，15.4；質(zhì)譜(API-TIS)m/z303(MH+)。
20d.4-[1-環(huán)己基-3-(羥甲基)吡唑-5-基]-1-(甲基磺?；?苯將實(shí)施例20c產(chǎn)物(0.6g，2.0mmol)溶解于MeOH(20mL)和水(8mL)的混合物中，并冷卻至0℃。加入固體過硫酸氫鉀制劑(3g)并在0℃攪拌此懸浮液1小時(shí)。加入水(25mL)和15％NH4OH(25mL)。用EtOAC(3×25mL)提取此混合物，并用Na2SO4干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑，從CH2Cl2(5mL)和己烷(20mL)重結(jié)晶后得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.62g，94％)。mp148℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.73(s，2H)，3.90-4.10(多峰，1H)，3.13(s，3H)，2.45(s，1H，OH)，1.66-2.05(多峰，7H)，1.10-1.25(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ151.4，141.7，140.4，136.5，129.7，127.9，105.0，59.0，58.2，44.4，33.3，25.6，25.0；質(zhì)譜(API-TIS)，m/z335(MH+)。
20e.4-{1-環(huán)己基-3-[(硝基氧基)甲基]吡唑-5-基}-1-甲基磺?；?苯0℃，用注射器將發(fā)煙HNO3(0.76mL，18mmol)加到Ac2O(2.7mL，28.8mmol)中，并在0℃攪拌5分鐘。然后，室溫用巴斯德移液管將此混合物轉(zhuǎn)移到攪拌的實(shí)施例20d產(chǎn)物(1.2g，3.6mmol)的EtOAc(40mL)懸浮液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?5分鐘。加入冷的飽和NaHCO3(40mL)并在分液漏斗中充分振蕩。分開有機(jī)層，用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑，將得到的粘性油溶解于CH2Cl2(5mL)和己烷(25mL)。將如此形成的清液置于-10℃的冰箱4小時(shí)，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(1.05g，77％)。mp104℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(s，1H)，5.50(s，2H)，3.95-4.10(多峰，1H)，3.13(s，3H)，1.60-2.10(多峰，7H)，1.15-1.30(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ143.1，142.1，140.7，136.0，129.8，127.9，107.3，68.6，58.6，44.4，33.3，25.5，25.0；質(zhì)譜(API-TIS)m/z380(MH+)。C17H21N3O5S的分析值C，53.81；H，5.58；N，11.07；S，8.45。實(shí)測值C，53.55；H，5.55；N，10.83；S，8.36。
實(shí)施例21羊COX-1和COX-2活性的分析用COX抑制劑篩選分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI，其也包括用于前列腺素定量的前列腺素篩選EIA試劑盒)進(jìn)行羊COX-1和COX-2活性和合成的前列腺素產(chǎn)物測定。以50倍于最高終反應(yīng)濃度，將測試化合物溶解于DMSO或任何其它適合的溶劑中作為原液。然后用同一溶劑稀釋這些原液。將8支玻璃試管(13×100mm)置于37℃的水浴中。在各試管中加入950μl反應(yīng)緩沖液(0.1M Tris-HCl，pH8.0，含有5mM EDTA和2mM苯酚)、10μL of 100M血紅素溶液和10μl(5個(gè)單位)羊COX-1或COX-2，將此混合物和酶一起培育2分鐘。在各試管(100％初始活性或溶劑對(duì)照)中加入20μl溶劑，在各管中加入20μl各測試化合物的稀釋液。添加完后立即離心各試管。讓酶和抑制劑一起在37℃培育3.5分鐘。然后加入10μl新鮮制備的10mM花生四烯酸(用KOH中和)引發(fā)酶促反應(yīng)，離心然后在37℃培育2分鐘。加入50μl 1M HCl終止反應(yīng)，離心，置于室溫中。加入100μl飽和氯化亞錫溶液(在0.1M HCl中的50mg/ml溶液)，讓反應(yīng)混合物在室溫中靜置至少5分鐘。
2000倍稀釋后，用前列腺素篩選EIA試劑盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)分析反應(yīng)產(chǎn)生的前列腺素(PG)。該試劑盒包含一種抗體，該抗體對(duì)COX-1/COX-2反應(yīng)中合成的所有前列腺素家族(PGF、PGE、PGD和B型血栓素)具有廣泛的特異性。合成的前列腺素與PG靶向的乙酰膽堿酯酶指示劑競爭結(jié)合于PG抗體。合成的PG的結(jié)合降低Ellman試劑的比色顯色(計(jì)為％B/B0)。用已知量提供的前列腺素E2(PGE2)的標(biāo)準(zhǔn)曲線上內(nèi)插得到合成的PG的實(shí)際量(PGE2濃度對(duì)％B/B0)。產(chǎn)生的數(shù)據(jù)為一式三份孔在給定抑制劑濃度單個(gè)反應(yīng)的EIA中的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。用對(duì)照(即，無抑制劑的溶劑對(duì)照)對(duì)兩種同工酶的測試化合物抑制劑濃度的％圖確定測試化合物的COX-1和COX-2的IC50。表1列出了化合物的IC50值。
表1
NSAID(吲哚美辛)未顯示對(duì)COX-1或COX-2的選擇性。Celecoxib(選擇性COX-2抑制劑，用作對(duì)照)對(duì)COX-2是選擇性的。結(jié)果顯示硝基化的化合物(即，實(shí)施例1b、2b和5b)與它們的母體未硝基化的化合物(即，分別為實(shí)施例1a、2a和5a)具有類似的COX-2選擇性。因此，硝基化并未影響COX-2的抑制特性。這些結(jié)果顯示亞硝基化的化合物(即實(shí)施例實(shí)施例3g)比其母體未亞硝基化的化合物(即實(shí)施例3e)的強(qiáng)度低。母體COX-2抑制劑的磺胺基團(tuán)的亞硝基化可能影響了亞硝基化化合物的COX-2抑制特性。
實(shí)施例22人COX-1和COX-2的活性分析用COX抑制劑篩選分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI，其也包括用于前列腺素定量的前列腺素篩選EIA試劑盒)進(jìn)行人COX-1和COX-2活性和合成的前列腺素產(chǎn)物測定。以50倍于最高終反應(yīng)濃度，將測試化合物溶解于DMSO或任何其它適合的溶劑中作為原液。然后用同一溶劑稀釋這些原液。將8支玻璃試管(13×100mm)置于25℃的水浴中。在各試管中加入950μl反應(yīng)緩沖液(0.1M Tris-HCl，pH8.0，含有5mM EDTA和2mM苯酚)、10μL of 100M血紅素溶液和10μl(5個(gè)單位)人COX-1或COX-2，將此混合物和酶一起培育2分鐘。在各試管(100％初始活性或溶劑對(duì)照)中加入20μl溶劑，在各管中加入20μl各測試化合物的稀釋液。添加完后立即離心各試管。讓酶和抑制劑一起在25℃培育20分鐘。然后加入10μl新鮮制備的10mM花生四烯酸(用KOH中和)引發(fā)酶促反應(yīng)，離心然后在37℃培育2分鐘。加入50μl 1M HCl終止反應(yīng)，離心，置于室溫中。加入100μl飽和氯化亞錫溶液(在0.1M HCl中的50mg/ml溶液)，讓反應(yīng)混合物在室溫中靜置至少5分鐘。
2000倍稀釋后，用前列腺素篩選EIA試劑盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)分析反應(yīng)產(chǎn)生的前列腺素(PG)。該試劑盒包含一種抗體，該抗體對(duì)COX-1/COX-2反應(yīng)中合成的所有前列腺素家族(PGF、PGE、PGD和B型血栓素)具有廣泛的特異性。合成的前列腺素與PG靶向的乙酰膽堿脂酶指示劑競爭結(jié)合于PG抗體。合成的PG的結(jié)合降低Ellman試劑的比色顯色(計(jì)為％B/B0)。用已知量提供的前列腺素E2(PGE2)的標(biāo)準(zhǔn)曲線上內(nèi)插得到合成的PG的實(shí)際量(PGE2濃度對(duì)％B/B0)。產(chǎn)生的數(shù)據(jù)為一式三份孔在給定抑制劑濃度單個(gè)反應(yīng)的EIA中的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。用對(duì)照(即，無抑制劑的溶劑對(duì)照)對(duì)兩種同工酶的測試化合物抑制劑濃度的％圖確定測試化合物的COX-1和COX-2的IC50。表1列出了化合物的IC50值。
表2
a＝羊COX-1b＝與花生四烯酸底物一起培育30秒結(jié)果顯示硝基化的化合物(即實(shí)施例2b、5b、19e和20e)與它們的母體未硝基化的化合物(即分別為實(shí)施例2a、4a、19d和20d)具有類似的COX-2選擇性，或選擇性略有改善。因此，硝基化未影響COX-2抑制特性，甚至可能改善COX-2抑制特性。
實(shí)施例23制備大鼠動(dòng)脈平滑肌環(huán)腹腔內(nèi)注射高劑量戊巴比妥鈉(80-100mg/kg)使雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories(Wilmington，MA))安樂死。立即切下胸主動(dòng)脈，并即浸泡在含有溫?zé)?37℃)充氧的(95％O2和5％CO2)Kreb緩沖劑(每毫摩爾組合物含有NaCl(119)；KCl(4.69)；CaCl2·H2O(2.52)；MgSO4·7H2O(0.57)；NaHCO3(25)；NaH2PO4·H2O(1.01)和葡萄糖(11.1))的培養(yǎng)皿中。在立體解剖顯微鏡下，清洗主動(dòng)脈，去除粘附的脂肪和結(jié)締組織。將主動(dòng)脈切成環(huán)狀片段，每個(gè)長度約為2-3mm。
在測定各種條件下組織的松弛試驗(yàn)中，將一個(gè)不銹鋼組織支架和U形不銹鋼絲插入主動(dòng)脈環(huán)的管腔內(nèi)。組織支架在器官池的底部固定該環(huán)，而U形鋼絲與細(xì)絲線連接，從而將其與FT-202傳感器相聯(lián)。然后將組織支架和鋼絲與主動(dòng)脈環(huán)一起懸浮于裝滿新鮮Kreb緩沖液的5ml雙夾套控溫玻璃器官池(RadnotiGlass Technology，Inc.，Monrovia，CA)內(nèi)。將95％O2和5％CO2的混合氣鼓泡入該池底部的多孔玻璃盤。這些環(huán)的初始靜止張力為1.5g，讓它們?cè)诔跏紡埩ζ胶饧s90分鐘。在這段平衡時(shí)間內(nèi)，每15分鐘換一次池內(nèi)的液體，用新鮮預(yù)熱(37℃)的Kreb緩沖液補(bǔ)充。在用低噪音ETH-400生物擴(kuò)增儀(CB Sciences，Inc，Milford，MA)初始擴(kuò)增后，通過MacLab 8/S計(jì)算機(jī)界面(CB Sciences，Inc，Milford，MA)用Power Macintosh 6100計(jì)算機(jī)記錄主動(dòng)脈肌對(duì)各種刺激的應(yīng)答及其等長收縮的張力。用10μM苯福林建立組織條帶的收縮應(yīng)答，然后將這些條帶與藥物一起培育20分鐘，以確定收縮的穩(wěn)定水平。為了測試馳豫作用，以0.1μM-0.1mM的累加濃度，將測試化合物加入組織池的苯福林-預(yù)收縮條帶中。僅當(dāng)前一濃度達(dá)到的馳豫平臺(tái)水平后，才增加測試化合物的濃度。
實(shí)施例24實(shí)施例1對(duì)主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛如實(shí)施例23所述制備組織。測定由異山梨醇二硝酸酯(ISDN)、實(shí)施例1a和實(shí)施例1b(硝酸酯)引發(fā)的苯福林收縮的主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的收縮百分比。圖1顯示母體未硝基化的化合物(實(shí)施例1a)未能松弛主動(dòng)脈環(huán)。硝基化的化合物(實(shí)施例1b)引發(fā)了主動(dòng)脈環(huán)的松弛。所觀察到的松弛比用硝酸酯化合物(異山梨醇二硝酸酯)得到的松弛強(qiáng)。
實(shí)施例25實(shí)施例2對(duì)主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛如實(shí)施例23所述制備組織。測定由異山梨醇二硝酸酯(ISDN)、實(shí)施例2a和實(shí)施例2b(硝酸酯)引發(fā)的苯福林收縮的主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的收縮百分比。圖2顯示母體未硝基化的化合物(實(shí)施例2a)未能松弛主動(dòng)脈環(huán)。硝基化的化合物(實(shí)施例2b)引發(fā)了主動(dòng)脈環(huán)的松弛。所觀察到的松弛與用硝酸酯化合物(異山梨醇二硝酸酯)得到的松弛相似。
實(shí)施例26實(shí)施例3對(duì)主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛如實(shí)施例23所述制備組織。測定由S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)、實(shí)施例3e和實(shí)施例3h(亞硝基硫醇)引發(fā)的苯福林收縮的主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的收縮百分比。圖3顯示母體未亞硝基化的化合物(實(shí)施例3e)未能松弛主動(dòng)脈環(huán)。亞硝基化的化合物(實(shí)施例3h)引發(fā)了主動(dòng)脈環(huán)的松弛。所觀察到的松弛與用亞硝基硫醇化合物(S-硝基谷胱甘肽)得到的松弛相似。
實(shí)施例27實(shí)施例20對(duì)主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的松弛如實(shí)施例23所述制備組織。測定由異山梨醇二硝酸酯(ISDN)、實(shí)施例20d和實(shí)施例20e(硝酸酯)引發(fā)的苯福林收縮的主動(dòng)脈平滑肌環(huán)的收縮百分比。圖4顯示母體未硝基化的化合物(實(shí)施例20d)未能松弛主動(dòng)脈環(huán)。硝基化的化合物(實(shí)施例20e)引發(fā)了主動(dòng)脈環(huán)的松弛。所觀察到的松弛與用硝酸酯化合物(異山梨醇二硝酸酯)得到的松弛相似。
實(shí)施例28用實(shí)施例2進(jìn)行的抗炎性肢體水腫的測試用角叉菜膠引發(fā)的大鼠爪子的水腫測試抗炎活性。按Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111544-547，1962)所述的方法進(jìn)行爪子水腫測試。讓雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)禁食24小時(shí)(任意給水)。用5ml/kg量的測試化合物給這些大鼠灌胃。1小時(shí)后，測定它們的爪子體積。然后每只大鼠接受50μl1％角叉菜膠懸浮液的足底注射。3小時(shí)后，測定它們的爪子體積，并與角叉菜膠剛注射后的初次測定的體積相比。以每組5只動(dòng)物的平均值±SEM表示爪子體積的增加。用ANOVA測試，然后用此后的Student-Keul測試進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
圖5顯示母體未硝基化的化合物(實(shí)施例2a)、硝基化的化合物(實(shí)施例2b)和Celecoxib都使爪子的體積減小，因此這些化合物都具有抗炎活性。因此硝基化不影響化合物的COX-2抑制特性。
本說明書將所引用的各專利、專利申請(qǐng)和出皈物都全部納入作為參考。
雖然已詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本發(fā)明可以有多種變化和改進(jìn)，因此這些變化和改進(jìn)都不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)或式(XVI)的化合物，或它們藥學(xué)上可接受的鹽其中式(I)的化合物是 其中當(dāng)b側(cè)為雙鍵，a側(cè)和c側(cè)是單鍵時(shí)，-X1-Y1-Z1-是(a)-CR4(R5)-CR5(R5′)-CR4(R5)-；(b)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(c)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(d)-(CR5(R5′))k-O-C(O)-；(e)-C(O)-O-(CR5(R5′))k-；(f)-CR4(R4′)-NR3-CR5(R5′)-；(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-；(h)-CR4＝CR4′-S-；(i)-S-CR4＝CR4′-；(J)-S-N＝CR4-；(k)-CR4＝N-S-；(l)-N＝CR4-O-；(m)-O-CR4＝N-；(n)-NR3-CR4＝N-；(o)-N＝CR4-S-；(p)-S-CR4＝N-；(q)-C(O)-NR3-CR5′(R5′)-；(r)-R3N-CR5＝CR5′-；(s)-CR4＝CR5-NR3-；(t)-O-N＝CR4-；(u)-CR4＝N-O-；(v)-N＝N-S-；(w)-S-N＝N-；(x)-R3N-CR4＝N-；(y)-N＝CR4-NR3-；(z)-R3N-N＝N-；(aa)-N＝N-NR3-；(bb)-CR4(R4′)-O-CR5(R5′)-；(cc)-CR4(R4′)-S-CR5(R5′)-；(dd)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；(ee)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(S)-；(ff)-(CR5(R5′))k-O-C(S)-；(gg)-C(S)-O-(CR5(R5′))k-；(hh)-(CR5(R5′))k-NR3-C(S)-；(ii)-C(S)-NR3-(CR5(R5′))k-；(jj)-(CR5(R5′))k-S-C(O)-；(kk)-C(O)-S-(CR5(R5′))k-；(ll)-O-CR4＝CR5-；(mm)-CR4＝CR5-O-；(nn)-C(O)-NR3-S-；(oo)-S-NR3-C(O)-；(pp)-C(O)-NR3-O-；(qq)-O-NR3-C(O)-；(rr)-NR3-CR4＝CR5-；(ss)-CR4＝N-NR3-；(tt)-NR3-N＝CR4-；(uu)-C(O)-NR3-NR3-；(vv)-NR3-NR3-C(O)-；(WW)-C(O)-O-NR3-；(xx)-NR3-O-C(O)-；(yy)-CR4R4′-CR5R5′；(zz)-C(O)-CR4R4′-(aaa)-CR4R4′-C(O)-；(bbb)-C(S)-CR4R4′-；(ccc)-CR4R4′-C(S)-；(ddd)-C(＝NR3)-CR4R4′-；或(eee)-CR4R4′-C(＝NR3)-；當(dāng)a側(cè)和c側(cè)是雙鍵，b側(cè)是單鍵時(shí)，-X1-Y1-Z1-是(a)＝CR4-O-CR5＝；(b)＝CR4-NR3-CR5＝；(c)＝N-S-CR4＝；(d)＝CR4-S-N＝；(e)＝N-O-CR4＝；(f)＝CR4-O-N＝；(g)＝N-S-N＝；(h)＝N-O-N＝；(i)＝N-NR3-CR4＝；(j)＝CR4-NR3-N＝；(k)＝N-NR3-N＝；(l)＝CR4-S-CR5＝；或(m)＝CR4-CR4(R4′)-CR5＝；R1是(a)-S(O)2-CH3；(b)-S(O)2-NR8(D1)；(c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3；(d)-S(O)-(NH)-NH(D1)；(e)-S(O)-(NH)-N(D1)-C(O)-CF3；(f)-P(O)(CH3)NH(D1)；(g)-P(O)(CH3)2；(h)-C(S)-NH(D1)；(i)-S(O)(NH)CH3；(j)-P(O)(CH3)OD1；或(k)-P(O)(CH3)NH(D1)；R1′是(a)氫；(b)鹵素；(c)甲基；或(d)CH2OH；R2是(a)低級(jí)烷基；(b)環(huán)烷基；(c)單-、二-、或三-取代的苯基或萘基，其中取代基各是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)低級(jí)烷基；(8)N3；(9)-CO2D1；(10)-CO2-低級(jí)烷基；(11)-(C(R5)(R6))2-OD1；(12)-(C(R5)(R6))2-O-低級(jí)烷基；(13)低級(jí)烷基-CO2-R5；(14)-OD1；(15)鹵代烷氧基；(16)氨基；(17)硝基；(18)烷基亞磺?；?；或(19)雜芳基；(d)單-、二-或三取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且任選地另外包含1、2或3個(gè)N原子；或該雜芳基是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(N)且任選地另外包含1、2、3、或4個(gè)N原子；所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)低級(jí)烷基；(4)烷氧基；(5)烷硫基；(6)CN；(7)鹵代烷基；(8)N3；(9)-C(R5)(R6)-OD1(10)-C(R5)(R6)-O-低級(jí)烷基；或(11)烷基亞磺?；?e)包括(d)的苯并稠合類似物的苯并雜芳基；(f)-NR10R11；(g)-SR11；(h)-OR11；(i)-R11；(j)鏈烯基；(k)炔基；(l)未取代的、單-、二-、三-或四-取代的環(huán)鏈烯基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2-R12；(13)芐氧基；(14)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；(15)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；或(16)烷基亞磺?；?m)5、6、或7元單-、二-、三-或四取代的雜環(huán)烷基或苯并雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)烷基或苯并雜環(huán)包含1或2個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子，且任選地包含羰基或磺?；?，且所述的取代基各選自(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；或(10)烷基亞磺酰基；(n)苯乙烯基、單-或二取代的苯乙烯基，所述的取代基各選自(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2-R12；(13)芐氧基；(14)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；或(15)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；(o)苯乙炔、單-或二-取代的苯乙炔，所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2-R12；(13)芐氧基；(14)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；或(15)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；(p)氟代鏈烯基；(q)單-或二-取代的8、9或10元二環(huán)雜芳基，包含2、3、4、或5個(gè)雜原子，在所述的二環(huán)雜芳基的各環(huán)上至少有一個(gè)雜原子，所述的各雜原子分別是O、S和N，且所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)低級(jí)烷基；(4)烷氧基(5)烷硫基；(6)CN；(7)鹵代烷基；(8)N3；(9)-C(R5)(R6)-OD1；或(10)-C(R5)(R6)-O-低級(jí)烷基；(r)K；(s)芳基；(t)芳基烷基；(u)環(huán)烷基烷基；(v)-C(O)R11；(u)氫；(v)芳基鏈烯基；(w)烷基烷氧基；(x)烷氧基；(y)芳氧基；(z)環(huán)烷氧基；(aa)芳硫基；(bb)烷硫基；(cc)芳基烷硫基或(dd)環(huán)烷硫基；R3是(a)氫；(b)鹵代烷基；(c)CN；(d)低級(jí)烷基；(e)-(C(Re(Rf))p-U-V；(f)K；(g)未取代的或取代的(1)低級(jí)烷基-Q；(2)低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基-Q；(3)低級(jí)烷基-S-低級(jí)烷基-Q；(4)低級(jí)烷基-O-Q；(5)低級(jí)烷基-S-Q；(6)低級(jí)烷基-O-V；(7)低級(jí)烷基-S-V；(8)低級(jí)烷基-O-K；或(9)低級(jí)烷基-S-K；取代基在低級(jí)烷基上；(h)Q；(i)烷基羰基；(j)芳基羰基；(k)烷基芳基羰基；(l)芳基烷基羰基；(m)羧酸酯；(n)甲酰氨基；(o)環(huán)烷基；(p)單-、二-或三-取代的苯基或萘基，所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)低級(jí)烷基；(8)N3；(9)-CO2D1；(10)-CO2-低級(jí)烷基；(11)-C(R5)(R6))2-OD1；(12)-C(R5)(R6))2-O-低級(jí)烷基；(13)低級(jí)烷基-CO2-R5；(14)-OD1；(15)鹵代烷氧基；(16)氨基；(17)硝基；或(18)烷基亞磺酰基；(q)鏈烯基；(r)炔基；(s)芳基烷基；(t)低級(jí)烷基-OD1；(u)烷氧基烷基；(v)氨基烷基；(w)低級(jí)烷基-CO2R10；(x)低級(jí)烷基-C(O)NR10(R10′)；(y)雜環(huán)烷基；或(z)雜環(huán)-C(O)-；R4、R4′、R5和R5′分別是(a)氫；(b)氨基；(c)CN；(d)低級(jí)烷基；(e)鹵代烷基；(f)烷氧基；(g)烷硫基；(h)Q；(i)-O-Q；(j)-S-Q；(k)K；(l)環(huán)烷氧基；(m)環(huán)烷硫基；(n)未取代的、單-、或二取代的苯基，或未取代的、單-或二取代的芐基，其中取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)Q；(9)硝基；或(10)氨基；(o)未取代的、單-或二-取代的雜芳基，或未取代的、單-或二-取代的雜芳基甲基，所述的雜芳基是5元單芳環(huán)，其包含1個(gè)雜原子(S、O或N)，且任選地還包含1、2、或3個(gè)N原子；或該雜芳基是6元單環(huán)，其包含1個(gè)雜原子N，且任選地還包含1、2、3、或4個(gè)N原子，這些取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)-C(R6)(R7)-OD1；(9)-C(R6)(R7)-O-低級(jí)烷基；(10)烷基亞磺?；?；(p)-CON(R8)(R8)；(q)-CH2OR8；(r)-CH2OCN；(s)未取代的或取代的(1)低級(jí)烷基-Q；(2)-O-低級(jí)烷基-Q；(3)-S-低級(jí)烷基-Q；(4)低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基-Q；(5)低級(jí)烷基-S-低級(jí)烷基-Q；(6)低級(jí)烷基-O-Q；(7)低級(jí)烷基-S-Q；(8)低級(jí)烷基-O-K；(9)低級(jí)烷基-S-K；(10)低級(jí)烷基-O-V；或(11)低級(jí)烷基-S-V；所述的取代基在低級(jí)烷基上；(t)環(huán)烷基；(u)芳基；(v)芳基烷基；(w)環(huán)烷基烷基；(x)芳氧基；(y)芳基烷氧基；(z)芳基烷硫基；(aa)環(huán)烷基烷氧基；(bb)雜環(huán)烷基；(cc)烷基磺?；趸?dd)烷基磺?；?ee)芳基磺?；?；(ff)芳基磺?；趸?；(gg)-C(O)R10；(hh)硝基；(ii)氨基；(jj)氨基烷基；(kk)-C(O)-烷基-雜環(huán)；(ll)鹵素；(mm)雜環(huán)；(nn)-CO2D1；(oo)羧基；(pp)酰胺基；(qq)烷氧基烷基；或者，R4和R5和與它們連接的碳形成(a)環(huán)烷基；(b)芳基；或(c)雜環(huán)；或者，R4和R4′或R5和R5′和與它們連接的碳形成(a)環(huán)烷基；或(b)雜環(huán)；或者，R4和R5、R4′和R5′、R4和R5′、或R4′和R5，當(dāng)相鄰碳原子上的取代基和與它們所連接的碳原子連接時(shí)，它們?yōu)?a)環(huán)烷基；(b)雜環(huán)；或(c)芳基；R6和R7各分別是(a)氫；(b)未取代的、單-或二-取代的苯基；未取代的、單-或二-取代的芐基；未取代的、單-或二-取代的雜芳基；單-或二-取代的雜芳基甲基，其中這些取代基各分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)-C(R14)(R15)-OD1；或(9)-C(R14)(R15)-O-低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基；(d)-CH2OR8；(e)CN；(f)-CH2CN；(g)鹵代烷基；(h)-CON(R8)(R8)；(i)鹵素；或(j)OR8；R8是(a)氫；(b)K；或(c)R9；或者，R5和R5′、R6和R7或R7或R8和與它們連接的碳原子形成3、4、5、6、或7元飽和單環(huán)；任選地包含至多2個(gè)選自氧、S(O)o或NRi的雜原子；R9是(a)低級(jí)烷基；(b)低級(jí)烷基-CO2D1；(c)低級(jí)烷基-NHD1；(d)苯基或單-、二-或三-取代的苯基，其中取代基各分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)低級(jí)烷基-CO2D1；(6)低級(jí)烷基-NHD1；(7)CN；(8)CO2D1；或(9)鹵代烷基；(e)芐基、單-、二-或三-取代的芐基，其中取代基各分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)低級(jí)烷基-CO2D1；(6)低級(jí)烷基-NHD1；(7)CN；(8)CO2D1；或(9)鹵代烷基；(f)環(huán)烷基；(g)K；或(h)苯甲?；?、單-、二-或三取代的苯甲?；?，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)低級(jí)烷基-CO2D1；(6)低級(jí)烷基-NHD1；(7)CN；(8)CO2D1；或(9)鹵代烷基；R10和R10′各分別是(1)氫；或(2)R11；R11是(a)低級(jí)烷基；(b)環(huán)烷基；(c)未取代的、單-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)烷硫基；(4)CN；(5)鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)N3；(8)-CO2D1；(9)CO2-低級(jí)烷基；(10)-C(R12)(R13)-OD1；(11)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(12)低級(jí)烷基-CO2D1；(13)低級(jí)烷基-CO2R12；(14)芐氧基；(15)-O-(低級(jí)烷基)-CO2D1；(16)-O-(低級(jí)烷基)-CO2R12；或(17)-O-(低級(jí)烷基)-NR12R13；(d)未取代的、單-、二-或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或該雜芳基是6元單環(huán)，此環(huán)包含1個(gè)N雜原子，還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；或(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(e)未取代的、單-或二-取代的苯并雜環(huán)，該苯并雜環(huán)是包含1或2個(gè)分別選自O(shè)、S或N的雜原子的5、6或7元環(huán)，且該環(huán)還任選地包含羰基或磺?；魅〈謩e是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；或(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(f)未取代的、單-或二-取代的苯并碳環(huán)，該碳環(huán)是5、6或7元環(huán)，且任選地包含羰基，各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)N3；(8)-C(R12)(R13)-OD1；或(9)-C(R12)(R13)-O-低級(jí)烷基；(g)氫；或(h)K；R12和R13各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)芳基；或R12和R13和與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；R14和R15各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R14和R15和與它們連接的原子一起形成羰基、硫醛或3、4、5、6或7元飽和單環(huán)；D1是(a)氫；或(b)D；D是(a)V；或(b)K；U是(a)氧；(b)硫；或(c)-N(Ra)(Ri)-；V是(a)-NO；(b)-NO2；或(c)氫；K是-Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；其中aa、b、c、d、g、i和j各分別是0-3的整數(shù)；p、x、y和z各分別是0-10的整數(shù)；各W分別是；(a)-C(O)-；(b)-C(S)-；(c)-T-；(d)-(C(Re)(Rf))h-；(e)烷基；(f)芳基；(g)雜環(huán)；(h)芳基雜環(huán)；或(i)-(CH2CH2O)q-；各E分別是；(a)-T-；(b)烷基；(c)芳基；(d)-(C(Re)(Rf))h-；(e)雜環(huán)；(f)芳基雜環(huán)；或(g)-(CH2CH2O)q-；h是1-10的整數(shù)；q是1-5的整數(shù)；Re和Rf各分別是(a)氫；(b)烷基；(c)環(huán)烷氧基；(d)鹵素；(e)羥基；(f)羥烷基；(g)烷氧基烷基；(h)芳基雜環(huán)；(i)環(huán)烷基烷基；(j)雜環(huán)烷基；(k)烷氧基；(l)鹵代烷氧基；(m)氨基；(n)烷基氨基；(o)二烷基氨基；(p)芳基氨基；(q)二芳基氨基；(r)烷基芳基氨基；(s)烷氧基鹵代烷基；(t)鹵代烷氧基；(u)磺酸；(v)烷基磺酸；(w)芳基磺酸；(x)芳基烷氧基；(y)烷硫基；(z)芳硫基；(aa)氰基；(bb)氨基烷基；(cc)氨基芳基；(dd)烷氧基；(ee)芳基；(ff)芳基烷基；(gg)甲酰氨基；(hh)烷基酰氨基；(ii)芳基酰氨基；(jj)酰胺基；(kk)羧基；(ll)氨基甲酰基；(mm)烷基羧酸；(nn)芳基羧酸；(oo)烷基羰基；(pp)芳基羰基；(qq)酯；(rr)羧酸酯；(ss)烷基羧酸酯；(tt)芳基羧酸酯；(uu)鹵代烷氧基；(vv)亞磺酰氨基；(ww)烷基亞磺酰氨基；(xx)芳基亞磺酰氨基；(yy)烷基磺?；?zz)烷基磺酰基氧基，(aaa)芳基磺?；?bbb)芳基磺?；趸?ccc)磺酸酯；(ddd)氨基甲?；?eee)脲；(fff)硝基；或(ggg)-U-V；或Re和Rf一起是(a)氧代；(b)硫醛；或Re和Rf和與它們所連接的碳原子一起是(a)雜環(huán)；(b)環(huán)烷基；或(c)橋接環(huán)烷基；k是1-2的整數(shù)；各T分別是(a)共價(jià)鍵；(b)羰基；(c)氧；(d)-S(O)o-；或(e)-N(Ra)(Ri)-；o是0-2的整數(shù)；Q是(a)-C(O)-U-D1；(b)-CO2-低級(jí)烷基；(c)四唑-5-基；(d)-C(R7)(R8)(S-D1)；(e)-C(R7)(R8)(O-D1)；或(f)-C(R7)(R8)(O-低級(jí)烷基)；Ra是(a)孤對(duì)電子；(b)氫；或(c)低級(jí)烷基；Ri是(a)氫；(b)烷基；(c)芳基；(d)烷基羧酸；(e)芳基羧酸；(f)烷基羧酸酯；(g)芳基羧酸酯；(h)烷基酰氨基；(i)芳基酰氨基；(j)烷基亞磺?；?k)烷基磺?；?l)烷基磺?；趸?，(m)芳基亞磺?；?；(n)芳基磺?；?o)芳基磺?；趸?p)亞磺酰氨基；(q)甲酰氨基；(r)羧酸酯；(s)氨基烷基；(t)氨基芳基；(u)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)；(v)與相鄰原子形成雙鍵的鍵；或(w)-(N2O2-)-·M+，其中M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子；條件是式I的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)；其中式(II)的化合物是 其中A-B是(a)N-C；(b)C-N；或(c)N-N；當(dāng)d和f側(cè)是雙鍵，e和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)＝CR4-CR4′＝CR5-；(b)＝N-CR4＝CR4′-；(c)＝N-CR4＝N-；(d)＝CR4-N＝CR4′-；(e)＝CR4-N＝N-；(f)＝N-N＝CR4-；(g)＝N-N＝N-；(h)＝CR4-CR5＝N-；或(i)＝CR2′-CR5＝N-；R2和R2′一起為(a) (b) 或R2或R5和與它們連接的原子一起為(a)環(huán)烷基；或(b)雜環(huán)；R97是(a)氫；(b)烷硫基；(c)烷基亞磺酰基；(d)烷基磺?；?；(e)氰基；(f)羧基；(g)氨基；(h)低級(jí)烷基；(i)鹵代烷基；(j)羥基；(k)烷氧基；(l)鹵代烷氧基；(m)烷基芳基烷基氨基；(n)氨基烷基；(o)氨基芳基；(p)亞磺酰氨基；(q)烷基亞磺酰氨基；(r)芳基亞磺酰氨基；(s)雜環(huán)；(t)羥烷基；或(u)硝基；a是1-3的整數(shù)；當(dāng)e和g側(cè)是雙鍵，d和f側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-CR4＝N-N＝；(b)-N＝N-CR4＝；(c)-CR4＝N-CR4′＝；(d)-N＝CR4-N＝；(e)-CR4＝CR4′-N＝；(f)-N＝CR4-CR5＝；(g)-CR4＝CR5-CR5′＝；或(h)-N＝N-N＝；當(dāng)g側(cè)是雙鍵，d、e和f側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-C(O)-O-CR4＝；(b)-C(O)-NR3-CR4＝；(c)-C(O)-S-CR4＝；或(d)-C(H)R4-C(OH)R5-N＝；當(dāng)d側(cè)是雙鍵，e、f和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)＝CR4-O-C(O)-；(b)＝CR4-NR3-C(O)-；(c)＝CR4-S-C(O)-；或(d)＝N-C(OH)R4-C(H)R5-；當(dāng)f側(cè)是雙鍵，d、e和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-CH(R4)-CR5＝N-；或(b)-C(O)-CR4＝CR5-；當(dāng)e側(cè)是雙鍵，d、f和g側(cè)是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-N＝CR4-CH(R5)-；或(b)-CR4＝CR5-C(O)-；當(dāng)d、e、f和g是單鍵時(shí)，-X2-Y2-Z2-是(a)-C(O)-CR4(R4′)-C(O)-；R1，R1′，R2，R3，R4，R4′，R5和R5′如本文所定義的；條件是式II的化合物必須含有至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基或硝酸酯基；其中式(III)的化合物是 其中X3是(a)-C(O)-U-D1；(b)-CH2-U-D1；(c)-CH2-C(O)-CH3；(d)-CH2-CH2-C(O)-U-D1；(e)-CH2-O-D1；或(f)-C(O)HY3是(a)-(CR5(R5′))k-U-D1；(b)-CH3；(c)-CH2OC(O)R6；或(d)-C(O)H；或者，X3和X4一起是-CR82(R83)-CR82′(R83′)-；R82，R82′，R83和R83′各分別是(a)氫；(b)羥基；(c)烷基；(d)烷氧基；(e)低級(jí)烷基-OD1；(f)烷硫基；(g)CN；(h)-C(O)R84；或(i)-OC(O)R85；R84是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)烷氧基；R85是(a)低級(jí)烷基；(b)烷氧基；(c)未取代的、單-、二-或三取代的的苯基或吡啶基，其中所述的取代基各分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)鹵代烷基；(4)CN；(5)-C(O)R84；(6)低級(jí)烷基；(7)-S(O)o-低級(jí)烷基；或(8)-OD1；或者，R82和R83或R82′和R83′一起為(a)氧代；(b)硫醛；(c)＝CR86R87；或(d)＝NR88；R86和R87各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基-OD1；(d)CN；或(e)-C(O)R84；R88是(a)OD1；(b)烷氧基；(c)低級(jí)烷基；或(d)未取代的、單-、二-或三取代的的苯基或吡啶基，其中所述的取代基各分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)鹵代烷基；(4)CN；(5)-C(O)R84；(6)低級(jí)烷基；(7)-S(O)o-低級(jí)烷基；或(8)-OD1；R1，R2，R5，R5′，R6，U，D1，o和k如本文所定義；條件是，式III的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)；其中式(IV)的化合物是 其中X4和Z4各分別是(a)N；或(b)CR21；R20是(a)-S(O)2-CH3；(b)-S(O)2-NR8(D1)；或(c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3；R21和R21′各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)烷氧基；(d)烷硫基；(e)鹵代烷基；(f)鹵代烷氧基；(g)CN；(h)-CO2D1；(i)-CO2R14；(j)低級(jí)烷基-O-D1；(k)低級(jí)烷基-CO2D1；(l)低級(jí)烷基-CO2R14；(m)鹵素；(n)-O-D1；(o)-N3；(p)-NO2；(q)-NR14D1；(r)-N(D1)C(O)R14；(s)-NHK；(t)芳基；(u)芳基烷硫基；(v)芳基烷氧基；(w)烷基氨基；(x)芳氧基；(y)烷基芳基烷基氨基；(z)環(huán)烷基烷基氨基；或(aa)環(huán)烷基烷氧基；R22是(a)單-、二或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)N3；(9)-CO2D1；(10)-CO2-低級(jí)烷基；(11)-C(R14)(R15)-OD1；(12)-OD1；(13)低級(jí)烷基-CO2-R14；或(14)低級(jí)烷基-CO2-D1；(b)-T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))o-C(R27)(R28)-U-D1；(c) (d)芳基烷基；或(e)環(huán)烷基烷基；其中；R14和R15各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；R23，R24，R25，R26，R27，R28各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R23和R27或R27和R28和與他們所連接的原子一起形成3、4、5、6或7元碳環(huán)，或R23和R25連接形成共價(jià)鍵；Y5是(a)CR29R30；(b)氧；或(c)硫；R29和R30各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)(CH2)o-OD1；(d)鹵素；或R29和R30一起為氧代基團(tuán)；s是2-4的整數(shù)；R8，D1，T，U，K和o如本文所定義的；條件是，式IV的化合物必須包含至少一個(gè)硝酸酯基、亞硝酸酯基、硫代硝酸酯基或硫代亞硝酸酯基；其中式(V)的化合物是 其中X5是(a)氧；或(b)硫；R31是(a)烷氧基；(b)鹵代烷氧基；(c)烷硫基；(d)鹵代烷基；(e)鹵素；或(f)低級(jí)烷基；R32，R33，R34，R35，R36和R37各分別是(a)氫；(b)鹵素；(c)低級(jí)烷基；(d)環(huán)烷基；(e)鹵代烷基；(f)-OD1；(g)-OR43；(h)-SD1；(i)-SR43；(j)-S(O)R43；(k)-S(O)2R43；(l)未取代的、單-或二取代的芐基，其中各取代基分別是(1)鹵代烷基；(2)CN；(3)鹵素；(4)低級(jí)烷基；(5)-OR43；(6)-SR43；(7)-S(O)R43；或(8)-S(O)2R41；(m)苯基或單-或二取代的苯基，其中各取代基分別是(1)鹵代烷基；(2)CN；(3)鹵素；(4)低級(jí)烷基；(5)-OR43；(6)-SR43；(7)-S(O)R43；或(8)-S(O)2R41；或R32與R33一起形成氧代基團(tuán)；或R34與R35一起形成氧代基團(tuán)；或R36與R37一起形成氧代基團(tuán)；或R32和R33連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)，且任選地含有一個(gè)雜原子；或R33和R34連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和或芳族單環(huán)；或R33和R36連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和或芳族單環(huán)；或R34和R35連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)，且任選地含有一個(gè)雜原子；或R34和R36連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和或芳族單環(huán)；或R36和R37連接，從而它們與其所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元飽和單環(huán)，且任選地含有一個(gè)雜原子；或R38和R39是氫或當(dāng)R38和R39連接時(shí)為氧代R40、R41和R42各分別是(a)氫；(b)鹵代；(c)低級(jí)烷基；(d)烷氧基；(e)烷硫基；(f)-S(O)-低級(jí)烷基；(g)鹵代烷基；(h)CN；(i)-N3；(j)-NO2；(k)-SCF3；或(l)-OCF3；R43是(a)低級(jí)烷基；或(b)芐基，任選地被單-或二取代，所述的各取代基分別是(1)鹵代烷基；(2)CN；(3)鹵素；或(4)低級(jí)烷基；或者，X5和U和與它們連接的碳原子一起形成5-、6-、或7-元雜環(huán)；各n為0-1的整數(shù)；和D1、U和K如本文所定義；條件是，式V的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(VI)的化合物是 其中X6是(a)氧；(b)硫；(c)CH2；(d)-S(O)o；(e)-NH；或(f)-C(O)；Z6是(a)K；(b)-C(O)CH3；(c)氫；R45是(a)低級(jí)烷基；或(b)單-、二-、三-、四-或全-取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素；R46是(a)單或二取代的5元芳環(huán)，包含一個(gè)O、S或N原子，且任選地還包含1、2、或3個(gè)N原子，所述的取代基各分別是(1)氫；(2)低級(jí)烷基；(3)鹵素；(4)-O-低級(jí)烷基；(5)-S-低級(jí)烷基；(6)鹵代烷基；(7)-COCH3；或(8)-S(O)2-低級(jí)烷基；(b)含有0、1、2、3或4個(gè)氮原子的、單或二取代的6元芳環(huán)，其中所述的各取代基分別是(1)氫；(2)低級(jí)烷基；(3)鹵素；(4)-O-低級(jí)烷基；(5)-S-低級(jí)烷基；(6)鹵代烷基；(7)CN；(8)-N3；(9)-COCH3；(10)-S(O)2-低級(jí)烷基；(11)鏈烯基；或(12)炔基；(c)環(huán)烷基烷基；(d)未取代的、單-、二-、三-或四取代的苯基或萘基，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)CN；(3)鹵代烷基；(4)-N3；(5)乙烯基；(6)乙炔基；(7)低級(jí)烷基；(8)烷氧基；(9)鹵代烷氧基；(10)烷硫基；或(11)鹵代烷硫基；(e)未取代的、單-、二-、三-或四取代的苯并雜芳基，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)CN；或(3)鹵代烷基；(f)取代的低級(jí)烷基；(g)取代的鏈烯基；(h)環(huán)烷基；或(i)低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基；R47是(a)-C(O)-低級(jí)烷基；(b)-CN；(c)-CO2D1；(d)-CO2-低級(jí)烷基酯；(e)-C(O)-NHD1；(f)-S(O)-低級(jí)烷基；(g)-S(O)2-低級(jí)烷基；(h)-NO2；(i)鹵代烷基；(j)鹵素；(k)K；(l)-S(O)oNR10R11；或(m)-S(O)oNR12R13；R48是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R47和R48和與它們所連接的原子一起形成5、6或7-元、未取代的、單-、二-或三取代的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)任選地包含-S(O)2-基團(tuán)，所述的各取代基分別是(a)氧代；(b)低級(jí)烷基；(c)OD1；或(d)＝N-OD1；R10，R11，R12，R13，K，D1和o如本文所定義；條件是，式VI的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(VII)的化合物是 其中X7是(a)氧；(b)硫；(c)-NR51；(d)-N-O-R52；或(e)-N-NR52R53；Y7是(a)氫；(b)鹵素；(c)低級(jí)烷基；(d)鏈烯基；或(e)炔基；Z7是(a)-C(O)-；(b)氧；(c)-S(O)o-；(d)-NR93-；或(e)共價(jià)鍵；R49是(a)R3；或(b)R4；R50和R50′各分別是(a)氫；(b)鹵素；(c)低級(jí)烷基；(d)芳基；(e)芳基烷基；(f)環(huán)烷基；(g)環(huán)烷基烷基；(h)-OD1；(i)低級(jí)烷基-OD1；(j)甲酰氨基；(k)酰胺基；(l)K；R51是(a)低級(jí)烷基；(b)鏈烯基；(c)環(huán)烷基；(d)環(huán)烷基烷基；(e)芳基；(f)芳基烷基；(g)雜環(huán)；或(h)低級(jí)烷基-雜環(huán)；R52和R53各分別是；(a)低級(jí)烷基；(b)環(huán)烷基；(c)環(huán)烷基烷基；(d)芳基；(e)芳基烷基；(f)雜環(huán)；或(g)雜環(huán)烷基；R93是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；R1，R3，R4，K，D1和o如本文所定義的；條件是，式VII的化合物必須包含至少一個(gè)至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(VIII)的化合物是 其中X8是(a)氧；(b)硫；(c)NRi；或(d)-CR58R59；A1，A2，A3，和A4各分別是碳或氮，條件是A1，A2，A3，和A4中至少2個(gè)是碳原子；R54是(a)鹵代烷基烷基；(b)鹵素；(c)烷硫基；(d)烷氧基；(e)-NO2；(f)CN；(g)低級(jí)烷基-CN；(h)雜環(huán)；(i)低級(jí)烷基；(j)芳基烷基；(k)環(huán)烷基；或(l)苯基或單-或二取代的苯基，其中所述的各取代基分別是(1)烷硫基；(2)硝基；或(3)烷基磺?；籖55是(a)-CO2D1；(b)-C(O)-N(R8)(R8)；(c)-CO2-低級(jí)烷基；(d)-C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))p-U-V；或(e)-CO2-低級(jí)烷基-U-V；R56是(a)氫；(b)苯基；(c)噻吩基；(d)炔基；(e)鏈烯基；或(f)烷基；Rg是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)芳基烷基；(d)烷氧基；(e)芳氧基；(f)芳基烷氧基；(g)鹵代烷基；(h)鹵代烷氧基；(i)烷基氨基；(j)芳基氨基；(k)芳基烷基氨基；(l)硝基；(m)氨磺?；?；(n)甲酰氨基；(o)芳基；(p)-C(O)-芳基；或(q)-C(O)-烷基；或者，Rg與單環(huán)基團(tuán)(這些單環(huán)基團(tuán)的A1，A2，A3，和A4包含6個(gè)原子中的4個(gè))是(a)萘基；(b)喹啉基；(c)異喹啉基；(d)喹嗪基；(e)喹喔啉基；(f)二苯并呋喃基；R58和R59各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基-苯基；(d)鹵代烷基；(e)鹵素；(f)-NO2；(g)CN；(h)低級(jí)烷基-CN；(i)烷氧基；(j)烷硫基或(k)鏈烯基；或者，R58和R59和與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基；R8，Ri，Re，Rf，D1，U，V，a和p如本文所定義的；條件是，式VIII的化合物必須包含至少一個(gè)至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(IX)的化合物是 其中X9是-C(O)-U-D1和Y9是-CH2-CR5(R5′)-U-D1；；或X9是-CH2-CR5(R5′)-U-D1和Y9是-C(O)-U-D1；或X9和Y9一起是(a)-C(O)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(b)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-CR5(R5′)-；(c)-C(O)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-；(d)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-C(O)-；或(e)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；其中X9是a、b、c、d和e的第一個(gè)碳原子；R1，R2，R4，R4′，R5，R5′，U，D1和k如本文所對(duì)應(yīng)的；條件是式IX的化合物必須包含至少一個(gè)至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(X)的化合物是 其中當(dāng)h、k和j側(cè)是單鍵，i和l側(cè)是雙鍵時(shí)，-X10-Y10-Z10-是(a) 或(b) 當(dāng)i、k和l側(cè)是單鍵，h和j側(cè)是雙鍵時(shí)，-X10-Y10-Z10-是 當(dāng)h和j側(cè)是單鍵，k和i側(cè)是雙鍵時(shí)，-X10-Y10-Z10-是(a) 或(b) P10是(a)-N＝；(b)-NR3-；(c)-O-；或(d)-S-；Q10和Q10′各分別是(a)CR60；或(b)氮；A10B10-C10D10-是(a)-CR4＝CR4′-CR5＝CR5′-；(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-C(O)-；(c)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-CR4(R4′)-；(d)-CR4(R4′)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(e)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-；(f)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(g)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；(h)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(i)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-O-C(O)-；(j)-CR4(R4′)-O-C(O)-CR5(R5′)-；(k)-O-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(l)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-O-；(m)-CR4(R4′)-C(O)-O-CR5(R5′)-；(n)-C(O)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(o)-CR12(R13)-O-C(O)-；(p)-C(O)-O-CR12(R13)-；(q)-O-C(O)-CR12(R13)-；(r)-CR12(R13)-C(O)-O-；(s)-N＝CR4-CR4′＝CR5-；(t)-CR4＝N-CR4′＝CR5-；(u)-CR4＝CR4′-N＝CR5-；(v)-CR4＝CR5-CR5′＝N-；(w)-N＝CR4-CR4′＝N-；(x)-N＝CR4-N＝CR4′-；(y)-CR4＝N-CR4′＝N-；(z)-S-CR4＝N-；(aa)-S-N＝CR4-；(bb)-N＝N-NR3-(cc)-CR4＝N-S-；(dd)-N＝CR4-S-；(ee)-O-CR4＝N-；(ff)-O-N＝CR4-；或(gg)-N＝CR4-O-；-A10′B10′D10′是(a)-CR4＝CR5-CR5′＝(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-；(c)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(d)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(e)-N＝CR4-CR5＝；(g)-N＝N-CR4＝；(h)-N＝N-NR3-；(i)-N＝N-N＝；(j)-N＝CR4-NR3-；(k)-N＝CR4-N＝；(l)-CR4＝N-NR3-；(m)-CR4＝N-N＝；(n)-CR4＝N-CR5＝；(o)-CR4＝CR5-NR3-；(p)-CR4＝CR5-N＝；(q)-S-CR4＝CR5-；(r)-O-CR4＝CR5；(s)-CR4＝CR5-O-；(t)-CR4＝CR5-S-；(u)-CR4＝N-S-；(v)-CR4＝N-O-；(w)-N＝CR4-S-；(x)-N＝CR4-O-；(y)-S-CR4＝N-；(z)-O-CR4＝N-；(aa)-N＝N-S-；(bb)-N＝N-O-；(cc)-S-N＝N-；(dd)-O-N＝N-；(ee)-CR4＝CR5-S；(ff)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-S-；(gg)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-O-；(hh)-S-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；或(ii)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；R60和R61各分別是(a)低級(jí)烷基；(b)鹵代烷基；(c)烷氧基；(d)烷硫基；(e)低級(jí)烷基-OD1；(f)-C(O)H；(h)-(CH2)q-CO2-低級(jí)烷基；(i)-(CH2)q-CO2D1；(j)-O-(CH2)q-S-低級(jí)烷基；(k)-(CH2)q-S-低級(jí)烷基；(l)-S(O)2-低級(jí)烷基；(m)-(CH2)q-NR12R13；或(n)-C(O)N(R8)(R8)；R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R5′，R8，R12，R13，T，D1和q如本文所定義的；條件是，式X的化合物必須包含至少一個(gè)至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(XI)的化合物是 其中X11是(a)氧；或(b)CH2；Y11是(a)氧；(b)-H2；(c)-N-OD1；(d)-N-O-低級(jí)烷基；(e)-N-O-芳基；(E)-N-C(O)-O-低級(jí)烷基；(g)-N-N(R8)(R8)；或(h)-N-N(R8)-S(O)2-低級(jí)烷基；R62，R63，R64和R65各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)烷氧基；(d)鹵素；(e)CN；(f)OD1；(g)芳氧基；(h)-NR12R13；(i)-CF3；(j)-NO2；(k)烷硫基；(l)-S(O)o-低級(jí)烷基；(m)-C(O)N(R8)(R8)；(n)-CO2D1(o)-CO2-低級(jí)烷基；或(p)-NR8-C(O)-低級(jí)烷基；R66是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)鏈烯基；(d)烷氧基烷基；或(e)環(huán)烷基烷基；R8，R12，R13，o，K和D1如本文所定義的；條件是，式XI的化合物必須包含至少一個(gè)至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(XII)的化合物是 其中X12是(a) (b) 或(c)NR71；Y12是(a) (b) (c) (d) (e)-NR73(R74)；(E)氫；或(g)K；Z12是(a) 或(b)R67；R67是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)低級(jí)烷基-OD1；(d)-OD1；(e)鹵代烷基；或(F) R68是(a)低級(jí)烷基；(b)鹵素；(c)烷氧基；(d)鹵代烷基；(e)烷硫基；(f)鹵代烷硫基；(g)-OCH2-；(h)未取代的、單-、或二取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；或(2)低級(jí)烷基；(i)-S(O)o-低級(jí)烷基；(j)-S(O)o-低級(jí)鹵代烷基；(k)氨基；(l)烷基氨基；(m)二烷基氨基；(n)-N(H)SO2-低級(jí)烷基；(o)N(H)SO2-低級(jí)鹵代烷基；(p)硝基；(q)氰基；(r)-CO2D1；(s)羧酸酯；(t)低級(jí)烷基-OD1；(q)甲酰氨基；或(r)-C(O)N(R12)D1；R69是(a)低級(jí)烷基；(b)氫；(c)烷氧基；(d)單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)-S(O)o-低級(jí)烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)-CO2D1；(9)-低級(jí)烷基-CO2D1；(10)-OD1；(11)-低級(jí)烷基-OD1；或(12)鹵代烷氧基；(e)單-、二-、或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)低級(jí)烷基；(4)烷氧基；(5)烷硫基；(6)芳氧基；(7)芳硫基；(8)-CO2D1；(9)-C(O)NH(D1)(10)鹵代烷基；或(11)-OD1；R70是(a)低級(jí)烷基；(b)氫；或(c)單-或二-取代的苯基，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)鹵代烷基；或(5)低級(jí)烷基；R71是(a)苯甲?；?、或單-或二取代的苯甲?；?，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(b)芐基、單-或二取代的芐基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(c)低級(jí)烷基-吡啶基、或未取代的、單-或二取代的吡啶基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(d)-C(O)-吡啶基、或單-或二取代的-C(O)-吡啶基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)低級(jí)烷基；或(3)烷氧基；(e)氫；(f)芳基；(g)環(huán)烷基；(h)環(huán)烷基烷基；R72是(a)低級(jí)鏈烯基-CO2D1；或(b)K；R73是未取代的或單取代的低級(jí)烷基，其中各取代基分別是(a)羥基；(b)烷氧基；(c)硝基；(c)-NH2；(d)烷基氨基；(e)二烷基氨基；(f)羧基；(g)羧酸酯；或(h)甲酰氨基；R74是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)-C(O)R76；R75是(a)低級(jí)烷基；(b)鹵代烷基；(c)取代的低級(jí)烷基；(d)環(huán)烷基；(e)未取代的、單-、二-或三取代的苯基或萘基，其中各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)-S(O)o-低級(jí)烷基；(4)羥基；(5)-S(O)o-鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-S(O)2NR8(D1)；(11)-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基；(12)-CN；(13)低級(jí)烷基-OD1；(14)芳基烷氧基；(15)-C(O)NR8(D1)；或(16)芳基；(f)單-、二-、或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、3或4個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)鹵素；(2)烷氧基；(3)-S(O)o-低級(jí)烷基；(4)羥基；(5)-S(O)o-鹵代烷基；(6)低級(jí)烷基；(7)鹵代烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)-S(O)2NR8(D1)；(11)-低級(jí)烷基-O-低級(jí)烷基；(12)-N(D1)S(O)2-低級(jí)烷基；(13)低級(jí)烷基-OD1；(14)-N(D1)S(O)2-鹵代烷基；(15)-C(O)NR8(D1)；或(16)芳基；R76是(a)烷基(b)取代的烷基；(c)烷基-N(D1)S(O)2-芳基；(d)取代的烷基-環(huán)烷基；(e)取代的烷基-雜環(huán)；或(f)芳基烷氧基；R77是(a)-OD1；(b)烷氧基；或(c)-NR78R79；R78和R79各分別是(a)氫；(b)羥基；(c)烷氧基；(d)低級(jí)烷基；或(e)取代的低級(jí)烷基；或R78和R79和與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)R80和R81各分別是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；或(c)鹵素；R89和R89′各分別是(a)氫；或(b)低級(jí)烷基；或R89和R89′和與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基環(huán)；m是0-6的整數(shù)；D1，R1，R8，R12，K，X5，a，p和o如本文所定義的；和條件是，式XII的化合物必須包含至少一個(gè)至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(XIII)的化合物是 其中X13和Y13各分別是(a)＝C(H)-；或(b)＝N-；R90是(a)低級(jí)烷基；(b)低級(jí)烷基-OD1；(c)鏈烯基；(d)低級(jí)烷基-CN；(e)低級(jí)烷基-CO2D1；(f)芳基；(g)雜環(huán)；或(h)雜環(huán)烷基；R91是(a)單-、二-或三-取代的苯基，其中各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)低級(jí)烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)低級(jí)烷基-OD1；(11)低級(jí)烷基-NR12R13；(12)低級(jí)烷基-CO2D1；或(13)-OD1；(b)單-、二-、或三-取代的雜芳基，其中雜芳基是5元單芳環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子(S、O或N)，且還任選地包含1、2、或3個(gè)N原子；或所述的雜芳環(huán)是6元單環(huán)，該環(huán)包含一個(gè)雜原子N，且還任選地包含1、2、3或4個(gè)N原子，其中所述的各取代基分別是(1)氫；(2)鹵素；(3)烷氧基；(4)烷硫基；(5)CN；(6)鹵代烷基；(7)低級(jí)烷基；(8)-CO2D1；(9)-CO2-低級(jí)烷基；(10)低級(jí)烷基-OD1；(11)低級(jí)烷基-NR12R13；(12)低級(jí)烷基-CO2D1；或(13)-OD1；D1，R1，R12，和R13如本文所定義的；和條件是，式XIII的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亞硝酸酯基、或硫代硝酸酯基；其中式(XIV)的化合物是 其中X14是(a)-C(O)-；或(b)-C(S)-；Y14是(a)-O-；或(b)-S-；A14B14D14是(a)-CR4＝CR4′-CR5＝CR5′-；(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；(c)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；(d)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；(e)-CR4(R5)-O-C(O)-；(f)-C(O)-O-CR4(R5)--；(g)-O-C(O)-CR4(R5)-；(h)-S-N＝CR4-；(i)-O-N＝CR4-；(j)-CR4(R5)-NR3-C(O)-；(k)-C(O)-NR3-CR4(R5)--；(l)-NR3-C(O)-CR4(R5)-；(m)-CR4(R5)-S-C(O)-；(n)-C(O)-S-CR4(R5)--；(o)-S-C(O)-CR4(R5)-；(p)-CR4＝CR4′-C(O)-；(q)-C(O)-CR4＝CR4′-；(r)-O-CR4＝CR4′-；(s)-S-CR4＝CR4′-；(t)-NR3-CR4＝CR5-；(u)-S-NR3-C(O)-；(v)-O-NR3-C(O)-；或(w)-NR3-N＝CR4-；R1，R2，R3，R4，R4′，R5和R5′如本文所定義的；和條件是，式XIV的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯基、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)；其中式(XV)的化合物是 其中X15是(a)-C(O)-；(b)-CH2-；(c)-CH(OD1)-；(d)-C＝N-O-低級(jí)烷基-；(e)-O-；(f)-S(O)o-；(g)-NR92；或(g)共價(jià)鍵；Y15是(a)芳基；或(b)環(huán)烷基；Z15是(a)氫；(b)烷基；(c)鹵代烷基；(d)環(huán)烷基；(e)烷氧基；(f)烷硫基；(g)環(huán)烷基烷硫基；(h)環(huán)烷基烷氧基；(i)-OD1；(j)鹵素；(k)氰基；(l)-C(O)OD1；(m)-C(O)-低級(jí)烷基；R92是(a)氫；(b)低級(jí)烷基；(c)-C(O)-低級(jí)烷基；或(d)K；R1，D1，K和o如本文所定義的；和條件是，式XV的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯、硫代硝酸酯基團(tuán)；其中式(XVI)的化合物是 其中X16是(a) 或(b) Y16是(a)氫；(b)鹵素；(c)甲基；或(d)乙基；Z16是(a)氫；或(b)甲基；R93是(a)氯；或(b)氟；R94和R94′各分別是(a)氫；或(b)氟；R95是(a)氯；(b)氟；(c)氫；(d)甲基；(e)乙基；(f)甲氧基；(g)乙氧基；或(i)羥基；R96是(a)氯；(b)氟；(c)三氟甲基；或(d)甲基；R98是(a)低級(jí)烷基；(b)低級(jí)鏈烯基；(c)烷氧基；或(d)烷硫基；K和X13如本文所定義的；和條件是，式XVI的化合物必須包含至少一個(gè)亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯基團(tuán)。
2.包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
3.一種治療、預(yù)防或減少有此需要的患者的炎癥、疼痛或發(fā)燒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求2所述的組合物。
4.一種治療或預(yù)防有此需要的患者的腸胃紊亂或改善COX-2抑制劑的腸胃特性的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求2所述的組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的腸胃紊亂是炎性腸病、Crohn病、胃炎、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸增高、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管回流病、細(xì)菌感染、短-腸(吻合)綜合征、或與全身肥大細(xì)胞增多癥或嗜堿性細(xì)胞白血病和血組胺過多相關(guān)的分泌過多癥。
6.一種協(xié)助有此需要的患者傷口愈合的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求2所述的組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的傷口是潰瘍。
8.一種治療或逆轉(zhuǎn)有此需要的患者腎或其它中毒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求2所述的組合物。
9.一種治療或預(yù)防有此需要的患者因COX-2水平增高而引起的紊亂的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求2所述的組合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述的因COX-2水平增高而引起的紊亂是血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)、腱炎、滑囊炎；與皮膚相關(guān)的疾病、腫瘤、疾病中的炎癥、眼科紊亂、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、過敏性鼻炎、呼吸困難綜合征、內(nèi)毒素中風(fēng)綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化的治療、炎癥和/或微生物感染、心血管病、泌尿和/或泌尿?qū)W紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、器官和組織的保藏、炎癥處中性白細(xì)胞激活、粘附和滲透的抑制和/或預(yù)防、血小板凝聚的抑制和/或預(yù)防。
11.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含至少一種治療藥。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，所述的治療藥是類固醇、非類固醇抗炎化合物、5-脂肪氧合酶抑制劑、白細(xì)胞三烯B4受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A抑制劑、H2受體拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺素抑制劑或它們的混合物。
13.一種治療、預(yù)防或減少有此需要的患者的炎癥、疼痛或發(fā)燒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求11所述的組合物。
14.一種治療或預(yù)防有次需要的患者的腸胃紊亂改善COX-2抑制劑的腸胃特性的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求11所述的組合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述的腸胃紊亂是炎性腸病、Crohn病、胃炎、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸增高、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管回流病、細(xì)菌感染、短-腸(吻合)綜合征、或與全身肥大細(xì)胞增多癥或嗜堿性細(xì)胞白血病和血組胺過多相關(guān)的分泌過多癥。
16.一種協(xié)助有此需要的患者傷口愈合的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求11所述的組合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述的傷口是潰瘍。
18.一種治療或逆轉(zhuǎn)有此需要的患者腎或其它中毒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求11所述的組合物。
19.一種治療或預(yù)防有此需要的患者因COX-2水平增高而引起的紊亂的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求11所述的組合物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述的因COX-2水平增高而引起的紊亂是血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)、腱炎、滑囊炎；與皮膚相關(guān)的疾病、腫瘤、疾病中的炎癥、眼科紊亂、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、過敏性鼻炎、呼吸困難綜合征、內(nèi)毒素中風(fēng)綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化的治療、炎癥和/或微生物感染、心血管病、泌尿和/或泌尿?qū)W紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、器官和組織的保藏、炎癥處中性白細(xì)胞激活、粘附和滲透的抑制和/或預(yù)防、血小板凝聚的抑制和/或預(yù)防。
21.一種組合物，其特征在于，所述的組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物是S-亞硝基硫醇。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的S-亞硝基硫醇是S-亞硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亞硝基-巰甲丙脯氨酸、S-亞硝基-N-乙?；嗝拱贰-亞硝基-高半胱氨酸、S-亞硝基-半胱氨酸、S-亞硝基-谷胱甘肽、或S-亞硝基-半胱氨酰-甘氨酸等。
25.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的S-亞硝基硫醇是(i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO；(ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；和(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；其中mm是2-20的整數(shù)；Re和Rf各分別是氫、烷基、環(huán)烷氧基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基鹵代烷基、鹵代烷氧基、磺酸、磺酸酯、烷基磺酸、芳基磺酸、芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、芳基、芳基烷基、甲酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羰基、芳基羰基、酯、羧酸酯、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、鹵代烷氧基、亞磺酰氨基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、芳基磺?；?、芳基磺?；趸被柞；?、脲、硝基、-T-Q-、或(C(Re)(Rf))k-T-Q，或Re和Rf一起是氧代、甲硫醛、雜環(huán)、環(huán)烷基或橋接的環(huán)烷基；Q是-NO或-NO2；且各T分別是共價(jià)鍵、羰基、氧、-S(O)o-或-N(Ra)Ri-，其中o是0-2的整數(shù)，Ra是遠(yuǎn)電子對(duì)、氫或烷基；Ri是氫、烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、烷基酰氨基、芳基酰氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基磺?；趸?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基、亞磺酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、氨基烷基、氨基芳基、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)-·M+，其中M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子；條件是當(dāng)Ri是-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)·M+時(shí)，＂-T-Q＂可以是氫、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羥基或芳基。
26.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物是L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羥基-L精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亞硝基化的L-精氨酸、硝基化的N-羥基-L-精氨酸、亞硝基化的N-羥基-L-精氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺或精氨酸酶的抑制劑。
27.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物是(i)含至少一個(gè)ON-O-、ON-N-或ON-C-基團(tuán)的化合物；(ii)含至少一個(gè)O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基團(tuán)的化合物；(iii)為R1R2-N(O-M+)-NO式的N-氧代-N-亞硝基胺，其中R1和R2各分別是多肽；氨基酸；糖；寡核苷酸；直鏈或支鏈、飽和的或不飽和的、脂族或芳族、取代的或未取代的烴、或雜環(huán)基；且M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，所述的包含至少一個(gè)ON-O-、ON-N-或ON-C-基團(tuán)的化合物是ON-O-多肽、ON-N-多肽、ON-C-多肽、ON-O-氨基酸、ON-N-氨基酸、ON-C-氨基酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-寡核苷酸、ON-N-寡核苷酸、ON-C-寡核苷酸、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、脂族或芳族、取代的或未取代的ON-O-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-N-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-C-烴、ON-O-雜環(huán)化合物、ON-N-雜環(huán)化合物、或ON-C-雜環(huán)化合物。
29.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，所述的含至少一個(gè)O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基團(tuán)的化合物是；O2N-O-多肽、O2N-N-多肽、O2N-S-多肽、O2N-C-多肽、O2N-O-氨基酸、O2N-N-氨基酸、O2N-S-氨基酸、O2N-C-氨基酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-寡核苷酸、O2N-N-寡核苷酸、O2N-S-寡核苷酸、O2N-C-寡核苷酸、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-O-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-N-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-S-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-C-烴、O2N-O-雜環(huán)化合物、O2N-N-、O2N-S-雜環(huán)化合物、或O2N-C-雜環(huán)化合物。
30.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含至少一種治療藥。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其特征在于，所述的治療藥是類固醇、非類固醇抗炎化合物、5-脂肪氧合酶抑制劑、白細(xì)胞三烯B4受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A抑制劑、H2受體拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)?、利尿藥、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺素抑制劑或它們的混合物。
32.一種治療、預(yù)防或減少有此需要的患者的炎癥、疼痛或發(fā)燒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求21或30所述的組合物。
33.一種治療或預(yù)防有此需要的患者的腸胃紊亂改善COX-2抑制劑的腸胃特性的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求21或30所述的組合物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述的腸胃紊亂是炎性腸病、Crohn病、胃炎、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸增高、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管回流病、細(xì)菌感染、短-腸(吻合)綜合征、或與全身肥大細(xì)胞增多癥或嗜堿性細(xì)胞白血病和血組胺過多相關(guān)的分泌過多癥。
35.一種協(xié)助有此需要的患者傷口愈合的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求21或30所述的組合物。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述的傷口是潰瘍。
37.一種治療或逆轉(zhuǎn)有此需要的患者腎或其它中毒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求21或30所述的組合物。
38.一種治療或預(yù)防有此需要的患者因COX-2水平增高而引起的紊亂的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求21或30所述的組合物。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述的因COX-2水平增高而引起的紊亂是血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)、腱炎、滑囊炎；與皮膚相關(guān)的疾病、腫瘤、疾病中的炎癥、眼科紊亂、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、過敏性鼻炎、呼吸困難綜合征、內(nèi)毒素中風(fēng)綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化的治療、炎癥和/或微生物感染、心血管病、泌尿和/或泌尿?qū)W紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、器官和組織的保藏、炎癥處中性白細(xì)胞激活、粘附和滲透的抑制和/或預(yù)防、血小板凝聚的抑制和/或預(yù)防。
40.一種包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒。
41.一種試劑盒，其特征在于，所述的試劑盒包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物。
42.如權(quán)利要求41所述的試劑盒，其特征在于，所述的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物，是所述的試劑盒中的分開的成分，或是以試劑盒中的組合物形式。
43.一種包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種治療藥的試劑盒。
44.如權(quán)利要求43所述的試劑盒，其特征在于，所述的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種治療藥，是所述的試劑盒中的分開的成分，或是以試劑盒中的組合物形式。
45.選自以下的化合物4-{5-(4-氯苯基)-3-[(硝基氧基)甲基]-3-氫吡唑基]苯磺酰胺、4-{5-[(硝基氧基)甲基]-3-苯基異噁唑-4-基}苯磺酰胺、3-(N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺?；?氨基甲?；?丙酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯、(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙基)硝基氧基、1-[3-(4-氟苯基)-7-(硝基氧基甲基)(3a-氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺?；?苯、6-氯-8-[(硝基氧基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯、2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基)乙酰胺、(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(硝基氧基)乙基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(硝基氧代)乙基]丙-2-烯酸、(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羥乙基)-N-[2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基]-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酰胺、1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺酰基)苯、(2Z)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酸3-{4-[1-甲基-1-(亞硝基硫代)乙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)丙酯、乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-{N-甲基-N-[2-甲基-2-(亞硝基硫代)-丙基]氨基甲酰基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]丙-2-烯酯、(2Z)-3-(4-乙?；趸?2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-2-烯酸2-[1-甲基-4-(亞硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯、(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]丁-3-烯酸、3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基)-3-(亞硝基硫代)丁酰胺、2-甲基-2-(亞硝基硫代)丙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸酯、4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-({4-[(硝酰基)甲基]苯基)甲基)-2-羥基噠嗪-3-酮、1-(1-(2-羥基乙基)-4-芐基吡唑-3-基)-4-(甲基磺?；?苯、4-(甲基磺?；?-1-{1-[2-(硝基氧基)乙基]-4-芐基吡唑-5-基}苯、4-{1-環(huán)己基-3-(羥甲基)吡唑-5-基)-1-(甲基磺酰基)苯和4-{1-環(huán)己基-3-(硝基氧基)甲基)吡唑-5-基}-1-(甲基磺?；?苯。
46.包含至少一種權(quán)利要求45所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
47.包含至少一種權(quán)利要求45所述的化合物的試劑盒。
48.一種組合物，其特征在于，所述的組合物包含至少一種選自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)或式(XVI)的母體COX-2抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物。
49.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。
50.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述的提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物是S-亞硝基硫醇。
51.如權(quán)利要求50所述的組合物，其特征在于，所述的S-亞硝基硫醇是S-亞硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亞硝基-巰甲丙脯氨酸、S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?、S-亞硝基-高半胱氨酸、S-亞硝基-半胱氨酸、S-亞硝基-谷胱甘肽、S-亞硝基-半胱氨酰-甘氨酸等。
52.如權(quán)利要求50所述的組合物，其特征在于，所述的S-亞硝基硫醇是(i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO；(ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；和(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；其中mm是2-20的整數(shù)；Re和Rf各分別是氫、烷基、環(huán)烷氧基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基鹵代烷基、鹵代烷氧基、磺酸、磺酸酯、烷基磺酸、芳基磺酸、芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、芳基、芳基烷基、甲酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羰基、芳基羰基、酯、羧酸酯、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、鹵代烷氧基、亞磺酰氨基、烷基亞磺酰氨基、芳基亞磺酰氨基、烷基磺?；⑼榛酋；趸?、芳基磺?；?、芳基磺?；趸?、氨基甲?；㈦?、硝基、-T-Q-、或(C(Re)(Rf))k-T-Q，或Re和Rf一起是氧代、甲硫醛、雜環(huán)、環(huán)烷基或橋接的環(huán)烷基；Q是-NO或-NO2；且各T分別是共價(jià)鍵、羰基、氧、-S(O)o-或-N(Ra)Ri-，其中o是0-2的整數(shù)，Ra是遠(yuǎn)電子對(duì)、氫或烷基；Ri是氫、烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、烷基酰氨基、芳基酰氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基磺?；醮⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基、亞磺酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、氨基烷基、氨基芳基、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)-·M+，其中M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子；條件是當(dāng)Ri是-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)·M+時(shí)，＂-T-Q＂可以是氫、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羥基或芳基。
53.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述的提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物是L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羥基-L精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亞硝基化的L-精氨酸、硝基化的N-羥基-L-精氨酸、亞硝基化的N-羥基-L-精氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺或精氨酸酶的抑制劑。
54.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述的提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物是(i)含至少一個(gè)ON-O-、ON-N-或ON-C-基團(tuán)的化合物；(ii)含至少一個(gè)O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基團(tuán)的化合物；(iii)為R1R2-N(O-M+)-NO式的N-氧代-N-亞硝基胺，其中R1和R2各分別是多肽；氨基酸；糖；寡核苷酸；直鏈或支鏈、飽和的或不飽和的、脂族或芳族、取代的或未取代的烴或雜環(huán)；且M+是有機(jī)或無機(jī)陽離子。
55.如權(quán)利要求54所述的組合物，其特征在于，所述的包含至少一個(gè)ON-O-、ON-N-或ON-C-基團(tuán)的化合物是ON-O-多肽、ON-N-多肽、ON-C-多肽、ON-O-氨基酸、ON-N-氨基酸、ON-C-氨基酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-寡核苷酸、ON-N-寡核苷酸、ON-C-寡核苷酸、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-O-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-N-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-C-烴、ON-O-雜環(huán)化合物、ON-N-雜環(huán)化合物、或ON-C-雜環(huán)化合物。
56.如權(quán)利要求54所述的組合物，其特征在于，所述的含至少一個(gè)O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基團(tuán)的化合物是O2N-O-多肽、O2N-N-多肽、O2N-S-多肽、O2N-C-多肽、O2N-O-氨基酸、O2N-N-氨基酸、O2N-S-氨基酸、O2N-C-氨基酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-寡核苷酸、O2N-N-寡核苷酸、O2N-S-寡核苷酸、O2N-C-寡核苷酸、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-O-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-N-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-S-烴、直鏈或支鏈、飽和或不飽和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-C-烴、O2N-O-雜環(huán)化合物、O2N-N-、O2N-S-雜環(huán)化合物、或O2N-C-雜環(huán)化合物。
57.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含至少一種治療藥。
58.如權(quán)利要求57所述的組合物，其特征在于，所述的治療藥是類固醇、非類固醇抗炎化合物、5-脂肪氧合酶抑制劑、白細(xì)胞三烯B4受體拮抗劑、白細(xì)胞三烯A4水解酶抑制劑、5-HT促效劑、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A抑制劑、H2受體拮抗劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、解充血?jiǎng)⒗蛩?、?zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜劑抗組胺藥、誘導(dǎo)性氧化氮合成酶抑制劑、類阿片、止痛藥、幽門螺旋桿菌抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、異前列腺素抑制劑或它們的混合物。
59.一種治療、預(yù)防或減少有此需要的患者的炎癥、疼痛或發(fā)燒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求48或57所述的組合物。
60.一種治療或預(yù)防有此需要的患者的腸胃紊亂改善COX-2抑制劑的腸胃特性的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求48或57所述的組合物。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述的腸胃紊亂是炎性腸病、Crohn病、胃炎、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸增高、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管回流病、細(xì)菌感染、短-腸(吻合)綜合征、或與全身肥大細(xì)胞增多癥或嗜堿性細(xì)胞白血病和血組胺過多相關(guān)的分泌過多癥。
62.一種協(xié)助有此需要的患者傷口愈合的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求48或57所述的組合物。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其特征在于，所述的傷口是潰瘍。
64.一種治療或逆轉(zhuǎn)有此需要的患者腎或其它中毒的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求48或57所述的組合物。
65.一種治療或預(yù)防有此需要的患者因COX-2水平增高而引起的紊亂的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求48或57所述的組合物。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述的因COX-2水平增高而引起的紊亂是血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)、腱炎、滑囊炎；與皮膚相關(guān)的疾病、腫瘤、疾病中的炎癥、眼科紊亂、肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、過敏性鼻炎、呼吸困難綜合征、內(nèi)毒素中風(fēng)綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化的治療、炎癥和/或微生物感染、心血管病、泌尿和/或泌尿?qū)W紊亂、內(nèi)皮功能紊亂、器官和組織的保藏、炎癥處中性白細(xì)胞激活、粘附和滲透的抑制和/或預(yù)防、血小板凝聚的抑制和/或預(yù)防。
67.一種試劑盒，其特征在于，所述的試劑盒包含至少一種母體COX-2抑制劑和至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或提高內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
68.如權(quán)利要求67所述的試劑盒，其特征在于，所述的試劑盒還包含至少一種治療藥。
69.如權(quán)利要求67所述的試劑盒，其特征在于，所述的母體COX-2抑制劑和提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物，是所述的試劑盒中的分開的成分。
70.如權(quán)利要求67所述的試劑盒，其特征在于，在所述的試劑盒中所述的母體COX-2抑制劑和提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或誘導(dǎo)內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的產(chǎn)生的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物，是以試劑盒中的組合物形式。
全文摘要
本發(fā)明描述了新型的硝基化和/或亞硝基化的環(huán)加氧酶－2(COX－2)抑制劑和新型的組合物，該組合物包含至少一種硝基化和/或亞硝基化的環(huán)加氧酶－2(COX－2)抑制劑和任選地至少一種提供、轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放氧化氮的、或提高內(nèi)源性內(nèi)皮衍生的舒緩因子或氧化氮的水平的化合物或作為氧化氮合成酶底物的化合物，和/或任選地至少一種治療藥，如類固醇、非類固醇抗炎化合物(NSAID)、5－脂肪氧合酶(5－LO)抑制劑、白細(xì)胞三烯B
文檔編號(hào)C07D207/32GK1434712SQ00819154
公開日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2000年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
發(fā)明者R·R·班達(dá)拉吉, U·K·班達(dá)拉吉, 方新欽, D·S·加維, L·G·萊茨, J·D·施羅德, S·W·丹 申請(qǐng)人:硝化醫(yī)藥股份有限公司