專利名稱：新穎的ece抑制劑、它們的制備和用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新穎的ECE抑制劑、它們的制備和用途，用于生產(chǎn)用于治療疾病的藥物制劑。
內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的肽，是由血管內(nèi)皮合成和釋放的。內(nèi)皮素存在三種同種型(isoform)，即ET-1、ET-2和ET-3。“內(nèi)皮素”或下文中的“ET”表示內(nèi)皮素的一種或全部同種型。內(nèi)皮素是有效的血管收縮劑，對脈管張性具有巨大作用。已知這種血管收縮作用是由內(nèi)皮素與其受體結(jié)合所導致的(《自然》332，411-415，1988；《歐洲生化學會聯(lián)合會通訊》(FEBS Letters)231，440-444，1988和《生物化學與生物物理學研究通訊》154，868-875，1988)。
內(nèi)皮素的過多或異常釋放導致外周、腎和腦血管的持續(xù)性血管收縮，這可以引起疾病。根據(jù)文獻報道，內(nèi)皮素與大量疾病有關(guān)。它們包括高血壓、急性心肌梗塞、肺性高血壓、雷諾氏綜合征、腦血管痙攣、中風、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、哮喘和前列腺癌(《血管醫(yī)學與生物學雜志》2，207(1990)；《美國醫(yī)學會志》264，2868(1990)；《自然》344，114(1990)；《新英格蘭醫(yī)學雜志》322，205(1989)；《新英格蘭醫(yī)學雜志》328，1732(1993)；《Nephron》66，373(1994)；《中風》25，904(1994)；《自然》365，759(1993)；《分子與細胞心臟病學雜志》27，A234(1995)；《癌癥研究》56，663(1996)；《天然醫(yī)藥》1，944(1995))。
文獻中已經(jīng)描述了至少兩種內(nèi)皮素受體亞型，即ETA和ETB受體(《自然》348，730(1990)；《自然》348，732(1990))。因此，抑制內(nèi)皮素與兩種受體或之一的物質(zhì)應該拮抗內(nèi)皮素的生理作用，因此是有價值的藥物。
不過，這些受體拮抗劑的缺點是，內(nèi)皮素已經(jīng)生成了，必須在其產(chǎn)生之后拮抗內(nèi)皮素的作用。防止內(nèi)皮素從其稱為大內(nèi)皮素的前體生成的物質(zhì)在早期階段干涉內(nèi)皮素的作用，因而代表了所需內(nèi)皮素受體拮抗劑的替代選擇，因為它們應該具有更直接和更好的作用，例如ACE抑制劑(ACE＝“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶”，Szelke等《自然》299，555)或ANP(ANP＝“心房促尿鈉排泄肽”，Sybertz等《藥理學與實驗治療學雜志》1989，250，624)。
專利申請WO 9619486描述了膦酸取代的四唑衍生物是混合型ECE與NEP抑制劑。專利申請FR 9602672和9602674公開了從二肽衍生的硫醇是ECE抑制劑。US 5,476,847描述了具有ECE抑制活性的氨基次膦酸衍生物。WO 9619474描述了喹唑啉衍生物是ECE抑制劑。
本發(fā)明的目的是提供內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)的新抑制劑，它比現(xiàn)有技術(shù)已知的那些具有更有利的性質(zhì)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的可通過式I化合物 它們的生理學活性鹽或其組合而實現(xiàn)，其中各取代基具有下列含義R1是取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，其中所有烷基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH取代一次或多次，或下式原子團-COO-C1-C3-烷基，
或下式原子團 或下式原子團 R2是C1-C5-烷基、C0-C3-烷基-C5-C6-芳基、C0-C3-烷基-C5-C6-雜芳基、C0-C5-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，環(huán)烷基部分中的一個或兩個C原子有可能被選自N、O、S的雜原子代替，R3是下式原子團 其中R4是H，一個或多個彼此獨立地從鹵素、CN、CF3或NO2衍生的取代基，R5是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基，R5也可以是式(C＝O)OR6、(C＝O)NR7R8基團，其中R6是取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，
其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，R7和R8彼此獨立地是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-炔基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，R9是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，其中所有烷基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
本發(fā)明進一步涉及通式I化合物的用途，用于抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(＝ECE)和用于生產(chǎn)用于治療疾病的藥物制劑，還涉及這些藥物制劑與至少一種其他具有降血壓活性的成分或藥物結(jié)合的用途。
在此和上下文中，適用下列定義C3-C8-環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；C1-C4-鹵代烷基可以是直鏈或支鏈的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C1-C4-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C1-C4-烷硫基可以是直鏈或支鏈的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；鹵素例如是氟、氯、溴、碘。
C3-C8-環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；新穎的化合物一般可以按照技術(shù)人員已知的方法加以制備。
所用氯甲基異噁唑例如可以通過與炔丙基氯的反應而從相應的肟制備(反應流程I)，如Lee在《合成》1982，508-509所述。硫尿嘧啶通過Lamon所述方法加以制備(《雜環(huán)化學雜志》1968，5，837-844)，該方法基于烯胺與乙氧羰基異硫氰酸酯的反應。硫尿嘧啶衍生物隨后例如與氯甲基異噁唑的烷基化作用采用標準的烷基化方法，在加入一種堿的情況下進行，例如Houben-Weyl《有機化學方法》IX卷第103-113頁所述(反應流程II)。如果基團N-R1是從氨基酸衍生的，那么可以在固相上非常高效地進行合成，采用羧酸官能度作為結(jié)合基團，用于連接固體載體(反應流程III)。固相合成方法例如詳細描述在Bunin的《組合索引》(The combinatorial index)(AcademicPress，1998)中。
反應流程I 反應流程II 反應流程III
上式I-V中的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有下列含義R1是取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，其中所有烷基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，或下式原子團 或下式原子團 R2是C1-C5-烷基、C0-C3-烷基-C5-C6-芳基、C0-C3-烷基-C5-C6-雜芳基、C0-C5-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，環(huán)烷基部分中的一個或兩個C原子有可能被選自N、O、S的雜原子代替，R3是下式原子團 其中R4是H，一種或多種彼此獨立地來自鹵素、CN、CF3或NO2的取代基，R5是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基，R5也可以是式(C＝O)OR6、(C＝O)NR7R8基團，其中R6是取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，R7和R8彼此獨立地是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-炔基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，R9是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，其中所有烷基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次
鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
新穎的化合物可以是游離化合物的形式或者是它們的生理學活性鹽的形式、它們的互變異構(gòu)與異構(gòu)形式或游離化合物與各種鹽的組合形式。新穎的化合物也包括對映異構(gòu)純的或非對映異構(gòu)純的化合物、它們的鹽或它們的混合物。
新化合物的對映異構(gòu)與非對映異構(gòu)形式可以按已知方式加以制備或純化，例如生成非對映異構(gòu)鹽或手性色譜法或立體選擇性合成。
新穎的化合物非常選擇性地抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶，活度在μm范圍內(nèi)。關(guān)于其他金屬蛋白酶，在該范圍內(nèi)沒有觀察到抑制作用，例如ACE(＝“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶”)、NEP 24.11(＝中性內(nèi)肽酶24.11)或基質(zhì)金屬蛋白酶(＝MMP)MMP-1、MMP-3或MMP-9。ECE/NEP 24.11選擇性通常＞10。嗜熱菌蛋白酶、番木瓜蛋白酶和凝血酶既不接受這些化合物作為底物，也不受它們的抑制。這樣一類選擇性抑制劑的優(yōu)點是顯而易見的一方面，對其他酶的過程沒有干預，預期也沒有所不希望的副作用，另一方面，這些化合物對酶的降解作用也是非常穩(wěn)定的，因為它們不能被其他蛋白酶的非特異性反應所降解。它們因此極有可能以非常低的劑量給藥，藉此有可能進一步減少例如由化合物的降解產(chǎn)物所引起的副作用的可能性。
新穎的化合物、它們的立體異構(gòu)形式和/或生理學活性鹽和它們的互變異構(gòu)或異構(gòu)形式適合于生產(chǎn)用于治療疾病的藥物制劑，優(yōu)選地適合于生產(chǎn)藥物，該藥物適合于治療與血管收縮或內(nèi)皮素的其他生物學作用有關(guān)的疾病。優(yōu)選地使用對映異構(gòu)純的或非對映異構(gòu)純的化合物作為活性成分。
本發(fā)明的化合物提供新穎的治療潛力，用于治療高血壓、肺性高血壓、心肌梗塞、慢性心力衰竭、心絞痛、急性/慢性腎衰、腎機能不全、腦血管痙攣、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動脈粥樣硬化、內(nèi)毒性休克、內(nèi)毒素誘發(fā)的器官衰竭、血管內(nèi)凝血、血管成形術(shù)后再狹窄、良性前列腺肥大、局部缺血與中毒誘發(fā)的腎衰或高血壓、環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎衰、間質(zhì)腫瘤的轉(zhuǎn)移與生長、癌癥、前列腺癌、造影劑誘發(fā)的腎衰、胰腺炎或胃腸潰瘍。
新穎的化合物優(yōu)選地以藥物制劑的形式給藥，釋放主要發(fā)生在某些體腔內(nèi)，例如胃、腸、血流、肝。
本發(fā)明進一步涉及新穎的式I抑制劑與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的組合制劑。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑是腎素抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、特別是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。
該組合可以以共同藥物形式給藥，或者可以在時間上和空間上分開地給藥。
關(guān)于劑量和給藥方式，所要考慮的因素與相應的單一物質(zhì)相同。
這些組合制劑特別適合于治療和預防高血壓及其后遺癥，還適合于治療心力衰竭。
新穎的化合物可以按常規(guī)方式口服或腸胃外給藥(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))。給藥也可以采取穿過鼻咽空間的吸入劑或噴霧劑。
劑量取決于患者的年齡、身體條件和體重以及給藥方式。
新穎的本發(fā)明化合物可以采用常規(guī)的固體或液體藥物劑型，例如未包衣或(膜)包衣的片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖衣丸、栓劑、溶液、軟膏劑、霜劑或噴霧劑。它們按常規(guī)方法生產(chǎn)。為此可以對活性成分和常規(guī)的藥物賦形劑進行加工，例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動調(diào)節(jié)劑、增塑劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或推進氣體(參照H.Sucker等《藥學技術(shù)》Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。以這種方法得到的給藥劑型通常含有0.1至90重量％的活性成分。
可以使用鈣通道阻滯劑與本發(fā)明抑制劑的組合作為組合物，用于治療基于血管收縮或與病理性血管收縮有關(guān)的疾病。實例是其中所有類型的高血壓(包括肺性高血壓)、冠心病、心力衰竭、腎與心肌缺血、急性與慢性腎機能不全。
各組分作用的強化使兩類活性成分的組合產(chǎn)生理想的互補作用。進一步的優(yōu)點是由于劑量的減少，更少發(fā)生所不希望的副作用。
新穎的組合一般是口服給藥的，例如片劑、涂漆片、糖衣丸、硬與軟膠囊劑、溶液、乳液或懸液的形式。不過，給藥也可以采取直腸方式，例如栓劑的形式，或者采取腸胃外方式，例如注射溶液的方式?；钚猿煞挚梢砸砸黄鸷袃煞N活性成分的產(chǎn)品形式給藥，例如片劑或膠囊劑，或者以單一物質(zhì)的臨時組合分別給藥，給藥可以并行或先后進行。
片劑、涂漆片、糖衣丸和硬膠囊劑可以通過加工新穎的組合與藥學上惰性的、無機或有機賦形劑進行生產(chǎn)。可用于片劑、糖衣片和硬膠囊劑的賦形劑類型是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。適合于軟膠囊劑的賦形劑是植物油、蠟、脂肪、半固體與液體多元醇。
適合于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合于注射溶液的賦形劑是水、醇、多元醇、甘油、植物油。適合于栓劑的賦形劑是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
藥物制劑可以另外含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和/或抗氧化劑。
實驗部分2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1將新蒸餾的1-(N-哌啶子基)丙烯(60.4g；0.48mol)溶于260ml無水二乙醚，在冷卻下，滴加乙氧羰基異硫氰酸酯(63.7g；0.48mol)；在加入期間有橙紅色沉淀生成。反應混合物在0-5℃下攪拌大約4小時，濾出沉淀，洗滌，干燥。母液蒸發(fā)后剩余的殘余物再次用二乙醚處理，過濾。
產(chǎn)量54g；Mp.115-116℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.90(s，1H；CH＝C)，7.55(br，1H，NH)，4.15(q，2H，CH2)，3.5(m，4H，哌啶)，2.18(s，3H，CH3)，1.55(m，6H，哌啶)，1.25(t，3H，CH3)。
2-(N-乙酯基硫代氨基甲?；?-1-(N-哌啶子基)-3-苯基丙烯1a將15.8ml(0.1mol)50％苯基乙醛的鄰苯二甲酸二乙酯溶液與5.0g K2CO3在0℃下混合。在0℃下向其中緩慢滴加17.04g＝19.8ml(0.2mol)哌啶(約1小時)。繼續(xù)在0℃至5℃下攪拌1.5小時。然后用吸濾法濾出不溶物，在油泵真空和80℃浴溫下蒸餾母液。將所得黃色油狀殘余物(27.15g，含有約50％鄰苯二甲酸二乙酯)在0℃氮氣下加入到40ml無水二乙醚中。在0℃下緩慢注入8.1ml＝9.02g(80.0mmol)乙氧羰基異硫氰酸酯。混合物然后在0℃至5℃下攪拌4小時，約30分鐘后有橙色固體沉淀出來。
在N2下用吸濾法濾出固體，用二乙醚洗滌，在N2氣流下干燥。
產(chǎn)量21.5g黃色固體(93.5％)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.45(s，1H；CH＝C)，7.65(br，1H，NH)，7.35)m，5H，苯基)，4.1(q，2H，CH2)，3.1(m，4H，哌啶)，1.5(m，6H，哌啶)，1.15(t，3H，CH3)。
1-芐基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮2在室溫下，將芐胺(1g，3.9mmol)和2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯2(0.42g，3.9mmol)在35ml乙醇中攪拌1.5小時。反應完全后，蒸發(fā)混合物，將所得殘余物溶于CH2Cl2，用1N HCl洗滌。有機相然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，所得粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶。
產(chǎn)量0.6g；Mp.157-158℃1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.8(s，1H)，7.85(s，1H，CH)，7.45-7.25(m，4H，芳族)，4.90(s，2H)，1.90(s，3H)。
1-(1-(芐基)-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮3類似于2，在45ml乙醇中進行4-氨基-1-芐基哌啶(0.8g，4.2mmol)與2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1(1.0g，3.9mmol)的反應。
產(chǎn)量0.5g；Mp140-141℃(乙酸乙酯)1H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35(m，5H)，4.3(m，1H)，3.45(s，2H)，2.9(m，2H)，1.6-2.2(m，6H)，2.05(重疊的s，3H).
1-苯基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮4類似于2，在40ml乙醇中進行苯胺(0.4g，4.29mmol)與2-(N-乙酯基硫代氨基甲?；?-1-(N-哌啶子基)丙烯1(1.10g，4.3mmol)的反應。
產(chǎn)量0.92g；Mp197-198℃類似地制備下列化合物1-(4-氯苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮5Mp.197-199℃1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮6Mp.181-182℃1-(2-吡啶甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮7Mp.193-195℃1-(2-(3-吲哚基)乙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮8Mp.＞240℃1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮9Mp.179-180℃1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮10Mp.146-147℃1-(2-甲基丙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮111H-NMR(DMSO)δ(ppm)12.7(s，1H)，7.65(s，1H)，3.55(d，2H)，2.1(m，1H)，1.95(s，3H)，0.85(d，6H)。
1-丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮121H-NMR(DMSO)δ(ppm)13.7(s，1H)，7.7(s，1H)，3.68(m，2H)，1.95(s，3H)，1.6(m，2H)，1.3(m，2H)，0.9(t，3H)。
1-叔丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮131H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.7 (s，1H)，2.0(s.3H)，1.5 (s，9H)。
1-(2-甲基乙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮14Mp.＞230℃1-芐基-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基(sulfanyl)]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮15在室溫下，將1-芐基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮2(0.5g，2.155mmol)、3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.51g，2.15mmol)和0.32g K2CO3在15ml DMF中攪拌1小時。反應完全后，混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaCl溶液洗滌。干燥并濃縮后，所得粗產(chǎn)物從CH3OH中結(jié)晶，用吸濾法濾出，干燥。
產(chǎn)量0.4g；Mp.79-80℃1-(1-芐基-4-哌啶基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮16在室溫下，將1-(1-芐基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮3(0.9g，2.85mmol)、3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.69g，2.9mmol)和0.45g K2CO3在15ml DMF中攪拌2小時。反應完全后，混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaCl溶液洗滌。干燥和濃縮得到深色的油，為粗產(chǎn)物，經(jīng)過硅膠色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH)。
產(chǎn)量0.47g；Mp.＞220℃1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.6(s，1H)，8.30(m，2H)，7.95(s，1H)，7.8 (m，1H)，7.3(m，5H)，7.2(s，1H)，4.70(s，1H)，4.2(m，1H)，3.5(s，2H)，2.9(m，2H)，1.6-2.2(m，6H)，2.0(重疊的s，3H).
1-苯基-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮17在室溫下，將1-苯基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮4(0.85g，3.89mmol)、3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.93g，3.89mmol)和0.57g K2CO3在15ml DMF中攪拌15小時。反應完全后，混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaCl溶液洗滌。干燥并濃縮后，所得粗產(chǎn)物從CH3OH中結(jié)晶，用吸濾法濾出，干燥。
產(chǎn)量0.78g；Mp.214-217℃類似地制備下列化合物1-叔丁基-4-[3-(3-氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮181-叔丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮13(1.5g，7.6mmol)與3-(3-氯苯基)-氯甲基異噁唑(1.9g，8.3mmol)反應。進行粗產(chǎn)物的硅膠色譜法純化(正庚烷/乙酸乙酯50％)，在二乙醚中研制所得的油。
產(chǎn)量0.46g；Mp.147-149℃；[M+H+]＝3891-叔丁基-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮191H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.6(m，1H)，8.35(m，2H)，7.85(m，2H)，7.15(s，1H)，4.7(s，2H)，1.95(s，3H)，1.65(s，9H)。
1-(2-甲基乙基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮201-(2-甲基乙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮14(0.22g，1.2mmol)與3-(硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.2g，1.45mmol)反應。
產(chǎn)量0.22g；Mp.151-152℃1-(2-甲基丙基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮211-(2-甲基丙基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮11(0.25g，1.26mmol)與3-(硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.3g，1.26mmol)反應。
產(chǎn)量0.3g；Mp.134-135℃1-丁基-4-[3-(3-氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮221-丁基-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮12(0.37g，1.87mmol)與3-(硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.45g，1.87mmol)反應。
產(chǎn)量0.65g；油1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.65(m，1H)，8.35(m，2H)，7.85(m，2H)，7.25(s，1H)，4.7(s，2H)，3.8(m，2H)，1.95(s，3H)，1.65(m，2H)，1.3(m，2H)，0.95(t，3H)。
1-(4-氯苯基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮231-(4-氯苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮5(0.48g，1.9mmol)與3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.45g，1.9mmol)反應。
產(chǎn)量1.2g；Mp.189-191℃1-(4-甲氧基苯基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮241-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮6(0.55g，2.21mmol)與3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.53g，2.21mmol)反應。
產(chǎn)量0.8g；Mp.191-192℃1-(2-吡啶甲基)-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮251-(2-吡啶甲基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮7(0.33g，1.41mmol)與3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.34g，1.41mmol)反應。
產(chǎn)量0.48g；Mp.160-162℃1-[2-(3-吲哚基)乙基]-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮261-[2-(3-吲哚基)乙基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮8(0.4g，1.4mmol)與3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.33g，1.4mmol)反應。
產(chǎn)量0.49g；Mp.125-127℃
1-[(4-氯苯基)甲基]-4-[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮271-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮9(0.27g，1.01mmol)與3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.24g，1.01mmol)反應。
產(chǎn)量0.34g；Mp.102-104℃1-[(4-氯苯基)甲基]-4-[3-(3-氰基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮281-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮9(38mg，0.16mmol)與3-(3-氰基苯基)-氯甲基異噁唑(35mg，0.16mmol)反應。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH)。
產(chǎn)量45mg1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.45(m，1H)，8.25(m，1H)，8.10(m，2H)，7.75(m，1H)，7.35(m，4H)，7.15(s，1H)，4.95(s，2H)，4.75(s，2H)，1.95(s，3H)。
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-[3-(3-氰基苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮291-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮10(0.7g，2.67mmol)與3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑(0.64g，2.67mmol)反應。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH)，從CH3OH中結(jié)晶。
產(chǎn)量0.73g；Mp.122-123℃1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮301-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮a)在室溫下，將1-(1-叔丁氧羰基)-4-氨基哌啶(8.8g，34.3mmol)和2-(N-乙酯基硫代氨基甲酰基)-1-(N-哌啶子基)丙烯1(6.9g，34.4mmol)在90ml乙醇中攪拌2小時，用吸濾法濾出所得沉淀，用乙醇和正戊烷洗滌，干燥。產(chǎn)量9.4gb)在室溫下，將8g 1-(1-N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮、3-(3，5-二氯苯基)-5-氯甲基異噁唑(6.45g，24.6mmol)和3.8g K2CO3在100ml DMF中攪拌。反應完全后，混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物溶于CH2Cl2，用飽和NaCl溶液洗滌。干燥和濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)物，用正戊烷/乙酸乙酯研制。
產(chǎn)量10.5g1H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.98(d，1H)，7.95(d，2H)，7.80(m，1H)，7.15(s，1H)，4.55(s，2H，CH2)，4.45(m，1H，哌啶)，4.1(寬 d，2H)，3.85(m，2H)，2.05(s，3H，CH3)，1.8(m，4H，哌啶)，1.35(s，9H，t.Bu)。
1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮x TFA 31a)將1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮(2.4g，4.35mmol)溶于15mlCH2Cl2，在5℃下加入10ml TFA。1小時后，將反應混合物蒸發(fā)，并與甲苯共蒸發(fā)兩次。
1-[1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基]-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 32將1.2g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮x TFA(2.58mmol)溶于15ml乙腈，加入leq溴乙酸叔丁酯(2.12mmol)和2.1eq二異丙基乙胺(4.46mmol)后，在室溫下攪拌混合物。加入另外的溴乙酸叔丁酯(200mg)和二異丙基乙胺(250mg)后，將混合物加熱至50℃。用吸濾法濾出所生成的沉淀，干燥。
產(chǎn)量0.89g；Mp.176-178℃；[M+H+]＝5661-[1-(2-羧甲基)-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 33將 1-[1-(叔丁氧羰基甲基)-4-哌啶基]-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮(300mg，0.53mmol)溶于10ml CH2Cl2，在0-5℃下加入10ml HCl乙醚溶液，混合物在室溫下攪拌24小時。反應完全后，蒸發(fā)混合物，剩余殘余物用二乙醚研制。
產(chǎn)量0.24g；[M+H+]＝5101-(1-(3-羧基苯甲基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 34類似地在5ml CH3CN中進行0.6g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 x TFA(1.06mmol)、3-(氯甲基)苯甲酸(0.18g，1mmol)與0.5ml二異丙基乙胺的反應。將處理后所得粗產(chǎn)物在乙醇中研制，得到0.2g所需產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.1(s，1H)，7.85-7.95(m，4H)，7.75(m，1H)，7.35(m，2H)，7.15(s，1H)，4.60(寬 s，2H)，4.40(m，1H)，3.50(寬 s，2H)，2.95(m，2H)，1.60-2.25(m，6H)，1.95(重疊的 s，3H).
1-(1-(4-羧基苯甲基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 35類似地在l0ml CH3CN中進行1.2g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 x TFA(2.58mmol)、4-(氯甲基)苯甲酸(0.44g，2.58mmol)與1.33ml二異丙基乙胺的反應。處理后所得粗產(chǎn)物的硅膠色譜純化(CH2Cl2/CH3OH)得到0.14g所需產(chǎn)物。
Mp.160℃(分解)1-[1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基]-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 36類似地在100℃下，在20ml DMF中進行0.6g 1-(1-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 x TFA(1.06mmol)、3-甲基吡啶基氯(0.17g，1.06mmol)、0.39ml二異丙基乙胺與催化量KI的反應。處理后所得粗產(chǎn)物的硅膠色譜純化(CH2Cl2/CH3OH)得到80mg所需產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.60(d，1H)，8.45(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.85(m，2H)，7.70(m，2H)，7.35(m，1H)，7.10(s，1H)，4.65(s，2H)，4.35(m，1H)，3.60(s，2H)，1.5-2.25(m，4H)，2.1重疊的s，3H).
1-(1-芐基-4-哌啶基)-4-[3-(3，5-二氯苯基)-5-異噁唑甲基硫基]-5-甲基-1H-嘧啶-2-酮 371-(1-芐基-4-哌啶基)-5-甲基-4-硫代-3，4-二氫-1H-嘧啶-2-酮3(1g，3.17mmol)與3-(3，5-二氯苯基)-氯甲基異噁唑(0.89g，3.17mmol)反應。
產(chǎn)量1.0g；Mp.142-143℃；[M+H+]＝5421H-NMR(DMSO)δ(ppm)8.0(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(m，1H)，7.3(m，5H)，7.10(s，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，1H)，3.5(s，2H)，2.85(m，2H)，1.6-2.25(m，6H)，1.95(重疊的 s，3H)。
(2S)-2-(4-({[3-(3-硝基苯基)-5-異噁唑基]甲基}硫基)-2-氧代-5-苯基-1(2H)-嘧啶基)-4-苯基丁酸 38將100mg高苯丙氨酸-2-Cl-三苯甲基-樹脂(0.07mmol；取代度0.7mmol/g樹脂)懸浮在2ml DMF中，加入3eq 2-(N-乙酯基硫代氨基甲?；?-1-(N-哌啶子基)-3-苯基丙烯1a。恒溫過夜，再用DMF、MeOH、DCM和NMP洗滌。然后將樹脂懸浮在3.5ml NMP中，加入156mg(0.48mmol＝8eq)Cs2CO3，然后加入0.24mmol 3-(3-硝基苯基)-氯甲基異噁唑。將混合物在室溫下劇烈搖動過夜。再用吸濾法過濾，用DMF、H2O、DMF和DCM洗滌。用1.5ml 1∶1∶1三氟乙醇/乙酸/二氯甲烷混合物處理1小時，使產(chǎn)物從載體上裂解下來。產(chǎn)量25mg。
ESI-MS[M+H]+569(計算值569)4-[(2-氧代-5-苯基-4-{[(E)-3-苯基-2-丙烯基]硫基}-1(2H)-嘧啶基甲基]苯甲酸 39類似于實施例38，用32mg 4-氨基甲基苯甲酸-2-Cl-三苯甲基-樹脂(0.03mmol；取代度0.94mmol/g樹脂)進行制備。用4eq肉桂酰溴進行烷基化作用。產(chǎn)量9mg。ESI-MS[M+H]+455(計算值455)(2S)-2-(4-{[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-2-氧代-5-苯基-1(2H)-嘧啶基)-3-苯基丙酸 40類似于實施例38，用35mg苯丙氨酸-2-Cl-三苯甲基-樹脂(0.03mmol；取代度0.86mmol/g樹脂)進行制備。用4eq 3，4-二氯苯甲酰甲基溴進行烷基化作用。產(chǎn)量11mg。ESI-MS[M+H]+539(計算值539)(2S)-2-(2-氧代-4-[(2-氧代-2-苯基乙基)硫基]-5-苯基-1(2H)-嘧啶基)-3-苯基丙酸 41類似于實施例38，用35mg苯丙氨酸-2-Cl-三苯甲基-樹脂(0.03mmol；取代度0.86mmol/g樹脂)進行制備。用4eq苯甲酰甲基溴進行烷基化作用。產(chǎn)量8mg。ESI-MS[M+H]+471(計算值471)利用來自CHO細胞的重組人ECE試驗內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，如Schmidt等所述(《歐洲生化學會聯(lián)合會通訊》356，1994238-243)。在膜分離和增溶作用之后，所用酶制劑進一步經(jīng)過Mono-Q色譜和WGA凝集素色譜純化。按這種方法得到的制劑不含干擾性外來蛋白酶活度，基于體積的活度為3400μU/ml。
按照下列流程，利用熒光偏振法進行實際的抑制劑試驗試劑●來自CHO細胞的重組人膜結(jié)合ECE，根據(jù)比活度的純度約2％。檢測不到外來蛋白酶活度。
●底物生物素-BigET-1-(16-36)-熒光素(BASF)●DMSO中的5mg/ml儲備溶液●終止試劑抗生物素蛋白(No.732532，BoehringerMannheim)●緩沖劑100mM Na-磷酸鹽，500mM NaCl，pH 7.2測定操作在黑色96孔微量熒光U形底微量滴定板(No.011-010-7205，Dynatech)中進行用于測定ECE活度的熒光偏振測定法。將2μl抑制劑在20％ DMSO(DMSO用10mmol Na-磷酸鹽、50mM NaCl pH 7.2稀釋)中的溶液加入到40μl含有最終濃度為51μU/ml的ECE的測定緩沖液中。在20-25℃下恒溫10分鐘。加入2μl 35μg/ml底物在10mM Na-磷酸鹽、50mM NaCl pH 7.2中的溶液，開始測定。在20-25℃下恒溫60分鐘后，加入200μl 0.05mg/ml抗生物素蛋白在測定緩沖液中的溶液，終止測定。在20-25℃下恒溫15分鐘后，在熒光偏振測量儀器中測量每孔中的熒光偏振(測量儀器Polarstar，BMG)。對不同濃度抑制劑的抑制作用繪圖，讀取半數(shù)最大抑制作用(IC50)，作為抑制劑作用強度的量度。
所測量的參數(shù)激發(fā)波長485nm，發(fā)射波長520nm測量判據(jù)IC50減少50％ECE活度所需的抑制劑濃度統(tǒng)計學分析利用偏振對抑制劑濃度的依賴性作為計算的基礎。用于計算的程序是“Grafit”(根據(jù)數(shù)據(jù)點的S形回歸計算)Erithacus軟件3.0版，Robin J.Leatherbarrow Imperial College of Science，Technology & Medicine London SW7 2AY U.K.
類似地合成下表所列化合物。
表
權(quán)利要求
1.式I化合物 它的生理學活性鹽或其組合，其中各取代基具有下列含義R1是取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，其中所有烷基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH取代一次或多次，或下式原子團-COO-C1-C3-烷基，或下式原子團 或下式原子團 R2是C1-C5-烷基、C0-C3-烷基-C5-C6-芳基、C0-C3-烷基-C5-C6-雜芳基、C0-C5-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，環(huán)烷基部分中的一個或兩個C原子有可能被選自N、O、S的雜原子代替，R3是下式原子團 其中R4是H，一個或多個彼此獨立地來自鹵素、CN、CF3或NO2的取代基，R5是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基，R5也可以是式(C＝O)OR6、(C＝O)NR7R8基團，其中R6是取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，R7和R8彼此獨立地是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-炔基、C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基，取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2，R9是H，取代或未取代的、支鏈或直鏈的C1-C8-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C8-烷基-C3-C8-環(huán)烷基，其中所有烷基原子團都有可能各自被鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、-COO-C1-C3-烷基取代一次或多次，C1-C8-烷基芳基或C1-C8-烷基雜芳基、取代或未取代的芳基或雜芳基，其中所有芳基和雜芳基原子團都有可能被下列原子團之一取代一次或多次鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備藥物的應用。
全文摘要
通式I化合物,它們的生理學活性鹽或其組合,其中各取代基具有如說明書所述含義。
文檔編號C07D417/12GK1350533SQ00807504
公開日2002年5月22日 申請日期2000年4月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月13日
發(fā)明者H·希倫, A·克林, A·勞特巴克, J－C·澤徹爾, S·赫根羅德, C·O·馬克特 申請人:巴斯福股份公司