專利名稱：艾多昔芬的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成方法，具體涉及艾多昔芬((E)-1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-[4-[2-(吡咯烷基)乙氧基]苯基]-1-丁烯)的合成方法。
目前，抗雌激素藥物他莫昔芬已廣泛用于臨床，但其療效不太理想，并有抗藥性。艾多昔芬是他莫昔芬的衍生物，它對雌激素受體親和力比后者高5倍，對MCF-7人體乳房腫瘤細胞株生長的抑制作用優(yōu)于他莫昔芬，而部份激動雌激素活性顯著減弱。
艾多昔芬的合成方法文獻已有報道，以苯氧乙醇為原料，經鹵化、傅克反應制得3，再與1,4-二碘苯，丁基鋰反應，經水解、脫水制得4，最后經N-烴化反應制得艾多昔芬。
但上述方法，原料昂貴，2-苯基丁酸和1,4-二碘苯需進口，而與1,4-二碘苯，丁基鋰的反應需在-65℃進行，不適宜工業(yè)化規(guī)模生產。
本發(fā)明的目的在于克服上述缺點，研制一種適合工業(yè)化生產的合成方法。
本發(fā)明提供了一種艾多昔芬的合成方法。
本發(fā)明的方法是以苯乙酰氯與碘苯在1,2-二氯乙烷、石油醚硝基苯等溶劑中，室溫下經三氯化鐵、三氯化鋁等路易酸催化縮合得化合物Ⅰ，再與溴乙烷在苯、甲苯等溶劑中，經相轉移催化劑TEBA、TBBA催化得化合物Ⅱ，然后與1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在四氫呋喃，乙醚等溶劑中進行格氏反應，最后經脫水，純化制得艾多昔芬。見反應式一、二 上述方法的中間體1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷是以對溴苯酚與1,2-二溴乙烷在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性溶液中回流縮合，再與吡咯烷在苯中回流制得，見反應式三 本發(fā)明的方法原料易得，反應條件溫和，宜于規(guī)?；I(yè)化生產。
實例一、4-碘苯基芐基酮的制備將1,2-二氯乙烷600ml和三氯化鋁100.0g(0.75mol)置于11四頸瓶中，室溫攪拌，加入苯乙酰氯86ml(0.411mol)，繼續(xù)攪拌半小時，滴加碘苯72.1ml(0.411mol)，滴畢，保溫反應30小時，然后將反應液倒人濃鹽酸100ml和150ml水中，攪拌、靜置、分層，水層用1,2-二氯乙烷萃取(100ml×3)，與有機層合并，用水(100ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干得棕黑色油狀物，冷卻后固化，用乙醇重結晶2-3次，得白色粉末固體43.5g，收率20.90％(以苯乙酰氯計)，熔點88-90℃。1、元素分析C14H11IO C H計算值(％)52.203.44
實驗值(％)52.053.402、核磁共振(δ值，CDCl3)4-25(S,2,CH2)7.25-7.35(m,5,ph)7.70(d,2,ArH meta toⅠ)7.82(d,2,ArH ortho toⅠ)3、質譜(EI)322(M+)實例二、1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁酮(Ⅱ)的制備將Ⅰ25.25(0.09mol)，三乙基芐基氯化銨2.80g(0.012mol)，苯200ml依次加至四頸瓶中，攪拌，在40℃徐徐滴加50％氫氧化鈉溶液20g，加熱至70℃，滴加溴乙烷18ml(0.24mol)和苯30ml的混合液，在70℃恒溫反應20小時，靜置、分層，水層用苯抽提，提取液與有機層合并，用2N鹽酸(20ml×3)洗滌，再用水(20ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥、抽濾、濃縮至干，用乙醇重結晶，得白色顆粒狀固體10.44g，收率38.10％，熔點94-96℃。1、元素分析C16H15IO CH計算值(％)54.884.32實驗值(％)54.754.292、核磁共振(δ值，CDCl3)0.91(t,3,CH3CH2)1.85(m,1,-HC-CH2CH3)2.16(m,1,-CH-CH2CH3)4.36(t,1,-CH-CH2CH3)7.20-7.30(m5,ph)7.70(d,2,ArH meta toⅠ)7.82(d,2,ArH ortho toⅠ)3、質譜(EI)350(M+)實例三、1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-[4-(2-比咯烷基乙氧基)苯基]-1-丁醇(Ⅲ)制備將1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷17.85ml(0.0855mol)的四氫呋喃溶液加到盛有鎂1.81g(0.0756mol)和四氫呋喃100ml的反應瓶中，回流至鎂消失，稍冷后，將Ⅱ10.0g(0.029mol)的四氫呋喃溶液加到反應瓶中，在室溫反應1小時，升溫到回流，反應4小時，冷卻，加入水50ml和氯化銨25g，反應半小時，水層用乙醚抽提，提取液與有機層合并，水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮得油狀物，5％醋酸提取，抽提液用乙醚洗滌，濃氫氧化鈉堿化至PH=8.0苯抽提，蒸去苯得粗品Ⅲ8g，乙醇重結晶得白色固體7.7g，收率49.81％，溶點140-142℃。1、元素分析C28H32INO2C H N計算值(％)62.115.962.59實驗值(％)62.166.042.482、核磁共振(δ值，CDCl3)0.75(t,3,-CH3CH2)1.77(m,2,-HC-CH2CH3) 2.99(t,2,-OCH2CH2-N-)3.88(d,1,-CH-CH2-CH3)4.16(t,2,-O-CH2-CH2-N-)6.88(d,2,ArH ortho to O)6.92(d,2,ArH meta to O)7.05-7.15(m,5,ph)7.38(d,2,metatoⅠ)7.44(d,2,orthotoⅠ)3、質譜(EI)540(M+-1)實例四、(E)-1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基]-1-丁烯(Ⅲ)的制備將Ⅲ8g溶于乙醇100ml中，加入濃鹽酸回流6小時，冷卻，加氫氧化鈉溶液堿化至PH8，有固體析出，過濾，濾液蒸干，加入乙醚100ml溶解，過濾，乙醚液用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干得粗品，分別用乙醇、丙酮重結晶得固體粉末7.40g，收率95.68％，熔點107-108℃。1、元素分析C28H30INO C H N
計算值(％)64.255.782.68實驗值(％)64.295.922.622、質譜(EI)523(M+)3、核磁共振(δ值，CDCl3)0.91(t,3,-CH3CH2-) 2.93(t,2,-O-CH2-CH2-N-)3.98(t,2,-O-CH2CH2N-)6.55(d,2,ArH ortho to OCH2)6.75(d,2,ArH meta to OCH2)6.98(d,2,ArH meta toⅠ)7.02-7.22(m,5,ph)7.67(d,2,ArH ortho toⅠ)實例五、對溴苯氧溴乙烷的制備將氫氧化鈉35.0g(0.88mol)和水200ml置于反應瓶中，全溶后，加入對溴苯酚50g(0.29mol)，室溫攪拌3小時后，加入1,2-二溴乙烷90ml(196.2g,1.04mol)，回流4-7小時，靜置、分層，用苯(30ml×2)抽提，苯抽提液與有機層合并，用水(50ml×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾、減壓蒸去苯及低沸物至干，冷卻固化，真空干燥，得白色粉狀物50.0g，收率61.80％，熔點58-60℃。1、元素分析C8H8Br2O C H計算值(％)34.322.88實驗值(％)34.082.842、核磁共振(δ值，CDCl3)4.10(t,2,-OCH2CH2-Br)4.72(t,2,-OCH2CH2-Br)5.20(d,2,ArH ortho to Br)
7.80(d,2,ArH ortho to O)實例六、1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷的制備將對溴苯氧溴乙烷50g(0.18mol)和苯300ml置于四頸瓶中，滴加吡咯烷74.60(63.56g,0.90mol)，滴畢，回流15小時，靜置、分層，有機層用2N鹽酸(45ml×2)洗滌，水層用50％氫氧化鈉溶液(50ml×2)洗滌，苯(20ml×2)萃取，抽濾，蒸去苯，減壓蒸餾，收集158-160℃/5mm餾分，收率70.63％。1、氣相≥94.4％2、核磁共振(δ值，CDCl3) 3.35(t,2,-OCH2CH2N-)4.48(t,2,-OCH2CH2N-)7.20(d,2,ArH ortho to O)7.82(d,2,ArH ortho to Br)
權利要求
1.一種艾多昔芬(化學命名)的合成方法，其特征在于該方法是以苯乙酰氯與碘苯在1,2-二氯乙烷、石油醚硝基等溶劑中，室溫下經二氯化鐵、三氯化鋁等路易酸催化縮合得化合物Ⅰ，再與溴乙烷在苯、甲苯等溶劑中，經相轉移催化劑TEBA、TBBA催化得化合物Ⅱ，然后與1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在四氫呋喃，乙醚等溶劑中進行格氏反應，最后經脫水，純化制得艾多昔芬。
2.根據權利要求1所述的一種艾多昔芬的合成方法，其特征在于其中所述的中間體1-[2-(4-溴苯氧)乙基]吡咯烷是以對溴苯酚與1,2-二溴乙烷在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性溶液中回流縮合，再與吡咯烷在苯中回流制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成方法,具體涉及艾多昔芬的合成方法。本發(fā)明方法的優(yōu)點是原料易得、反應條件溫和、宜于規(guī)模型工業(yè)化生產。
文檔編號C07D207/04GK1303851SQ0011143
公開日2001年7月18日 申請日期2000年1月11日 優(yōu)先權日2000年1月11日
發(fā)明者俞雄, 徐林, 徐懋麗, 張秀平 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院