發(fā)明領域

本發(fā)明涉及用于制造陶瓷過濾器的裝置和方法，并且涉及由這樣的方法制造的過濾器。

發(fā)明背景

已知由薄塑料膜制造過濾器，其使用徑跡蝕刻(track-etch)技術(shù)，用帶電粒子轟擊膜并且隨后進行化學蝕刻。另一種技術(shù)使用激光束在聚合物膜中鉆孔。第三種方法是采用光刻。然而，這些過濾器傾向于是易壞的、昂貴的并且對于許多應用不適用。

原則上，陶瓷材料應當是對微濾有利的，但是不存在容易的制造所需限定的圓孔徑的技術(shù)。

背景現(xiàn)有技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)于：

另外的背景現(xiàn)有技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)于：“al2o3、al2o3-sio2和al2o3-高嶺土中空纖維膜的制備、表征和滲透性質(zhì)(preparation，characterizationandpermeationpropertyofal2o3，al2o3-sio2andal2o3-kaolinhollowfibermembranes)”，han等人，journalofmembranescience，372卷，1-2期，2011年4月15日，154-164頁；以及“用于從水中高效吸收聚芳族烴的混合超支化聚合物/陶瓷過濾器的優(yōu)化(optimizationofhybridhyperbranchedpolymer/ceramicfiltersfortheefficientabsorptionofpolyaromatichydrocarbonsfromwater)”，tsetsekoua等人，journalofmembranescience，311卷，1-2期，2008年3月20日，128-135頁。

發(fā)明概述

陶瓷過濾器

之前我們已經(jīng)描述了(在wo2015/004468中，在本申請的優(yōu)先權(quán)日未公布)一種制造具有受控過濾器通道開口尺寸的陶瓷過濾器的方法，所述方法包括：制造陶瓷前體元件，所述前體元件具有包括第一和第二表面的結(jié)構(gòu)以及在所述第一和第二表面之間延伸的呈喇叭形展開的孔的排列，其中所述呈喇叭形展開的孔的頂點朝向所述第一表面并且所述呈喇叭形展開的孔的底部朝向所述第二表面并且大于所述頂點，其中所述呈喇叭形展開的孔含有聚合物材料并且所述呈喇叭形展開的孔之間的區(qū)域包含陶瓷材料；以及燒結(jié)所述陶瓷前體元件以使所述陶瓷材料融合并且移除所述聚合物材料；所述方法還包括移除所述第一表面的受控厚度部分以使所述呈喇叭形展開的孔開口至所述受控過濾器通道開口尺寸。

在實施方案中，通過將漿料(dope)形成為元件所需的形狀來制造陶瓷前體元件，所述漿料包含陶瓷材料、聚合物、和用于聚合物的溶劑。之后在其中溶劑(但不是聚合物)可溶混的液體浴中處理所形成的形狀。例如，可以采用與水性(水)浴組合的極性溶劑。一般來說，在處理期間，以形成對流單體的方式在浴中用液體(水)代替溶劑，留下在前體元件的表面之間延伸的大體上錐形的孔的基本上規(guī)則的排列。原則上，可以采用除陶瓷材料外的無機材料。如果元件包括非常薄的膜，呈喇叭形展開的孔的頂點不完全達到第一表面，盡管在實施方案中它們可以正好與該表面相交，留下非常小的孔，例如小于0.1μm。在灼燒期間，將聚合物材料燒盡，在燒結(jié)的陶瓷中留下呈喇叭形展開的孔。之后通過從第一表面移除材料的受控厚度層，可以將呈喇叭形展開的孔打開至所需的程度。

在實施方案中，前體元件可以包括材料的薄片或膜、或材料的管。可以通過將溶劑沉積至該表面上(優(yōu)選與在陶瓷前體中相同的種類(極性的或非極性的))，并且留下溶劑以溶解第一表面的薄層，任選通過振蕩輔助，來移除第一表面的一部分。例如，可以將溶劑傾倒至膜的頂部或者可以將管狀纖維浸入至溶劑中。將溶劑留下例如約1分鐘至約24小時的時間段，通過將陶瓷前體放置到用于燒結(jié)的烘箱中停止溶解過程。

另外地或備選地，可以例如，借助受控高度切割器如在可調(diào)節(jié)導螺桿上的刀片，物理移除陶瓷前體元件的第一表面的一部分——這樣的布置通?？梢詫⒈灰瞥牟牧系暮穸瓤刂茷楹糜?μm。在燒結(jié)之前，該過程可以干燥進行或者利用潤滑劑進行。在燒結(jié)之后，通過例如使用可控高度旋轉(zhuǎn)研磨盤如金剛石研磨機研磨，或者通過采用利用與過濾器中陶瓷材料類似的材料的陶瓷粒子(例如，微米尺度或亞微米尺度氧化鋁粒子、金剛石、和/或氧化硅)的砂紙狀研磨工藝，可以將材料移除。在另一種方法中，可以使用光纖研磨膜(lappingfilm)研磨表面；這可以采用多種材料，如氧化硅、金剛石、氧化鋁、二氧化鈦、等。

我們還描述了一種陶瓷過濾器，所述陶瓷過濾器具有包括第一和第二表面的結(jié)構(gòu)以及在所述第一和第二表面之間延伸并且與所述第一和第二表面連接的呈喇叭形展開的通道的排列。

在實施方案中，陶瓷前體中的錐形孔全部為基本上相同的尺寸并且在頂點具有基本上相同的夾角。因此，通過從第一表面移除材料，可以準確地控制孔的尺寸——盡管在實施中，我們描述的技術(shù)的實施方案傾向于對孔的開口的最大尺寸(直徑)設置上限——這對于過濾器來說是有用的性質(zhì)。

過濾器結(jié)構(gòu)的實施方案具有呈喇叭形展開的通道，其可用于降低阻塞/阻擋的風險。典型的過濾器孔直徑在0.1-20μm的范圍內(nèi)，盡管可以制造較大的孔(受在第二表面的孔的尺寸限制，其取決于元件的厚度)。因此，在通過該過程制造的過濾器的實施方案中，呈喇叭形展開的通道是大體上圓形的并且多于90％具有大于0.1μm、0.2μm、0.5μm或1μm的直徑(在一端或兩端)。在實施方案中，通道的開口可以具有小于100μm、50μm、30μm、20μm、10μm、5μm或2μm的直徑(在一端或兩端)。這是有益的，因為這樣的孔徑難以通過其他技術(shù)可靠地制造。

通過上述技術(shù)制造的過濾器的一個有利的應用是分離血液組分，尤其是將紅細胞與其他血液組分分離。例如，血小板可以具有小于1μm的直徑，紅細胞可以具有大約7μm的尺寸，并且白細胞以及血液中的其他細胞如干細胞可以具有在10-20μm的范圍內(nèi)的尺寸。因此，通過選擇小于5μm、4μm、3μm或2μm的孔徑(可以將紅細胞擠壓通過小至1-3μm的孔)，可以制造白細胞去除(leukoreduction)過濾器。常規(guī)血液過濾裝置在過濾過程中可能會損失約5-10％的紅細胞，但是結(jié)合了我們已經(jīng)描述的類型的陶瓷過濾器的血液過濾裝置可以是基本上更高效的。此外，提高了殘留物的質(zhì)量并且可以回收殘留物以提取材料如干細胞或白細胞，例如用于研究。

盡管我們已經(jīng)描述的技術(shù)的實施方案尤其可用于制造具有受控孔徑的過濾器，它們可以更通常用于制造陶瓷過濾器元件而不必須控制孔徑，并且可能地，采用除陶瓷材料外的其他無機材料。

因此，我們還描述了一種制造無機過濾器的方法，所述方法包括：制造前體元件，所述前體元件具有包括第一和第二表面的結(jié)構(gòu)以及在所述第一和第二表面之間延伸的呈喇叭形展開的孔的排列，其中所述呈喇叭形展開的孔的頂點朝向所述第一表面并且所述呈喇叭形展開的孔的底部朝向所述第二表面并且大于所述頂點，其中所述呈喇叭形展開的孔含有聚合物材料并且所述呈喇叭形展開的孔之間的區(qū)域包含無機材料；以及燒結(jié)所述前體元件以使所述無機材料融合并且移除所述聚合物材料；所述方法還包括移除所述第一表面的一部分以使所述呈喇叭形展開的孔開口。

之前描述的技術(shù)均可以用于本發(fā)明的這個方面的實施方案中。尤其是，可以在燒結(jié)之前和/或燒結(jié)之后，尤其是使用之前描述的技術(shù)物理和/或化學移除第一表面的一部分。以這種方式制造的過濾器同樣通?？梢杂糜?，例如血液過濾裝置或細胞分離。

在制造過程的典型實施方案中，在第二表面上留下薄的(例如2-3μm)蒙皮(skin)。在存在的情況下，這可以在燒結(jié)之前或之后通過如上所述的方法移除以制造過濾器結(jié)構(gòu)。備選地，可以將其留在適當位置以使得能夠制造一組可控孔的呈喇叭形展開的孔。

因此，我們還描述了一種陶瓷板，所述陶瓷板具有包括第一和第二表面的結(jié)構(gòu)以及在所述第一和第二表面之間延伸并且與所述第一和第二表面連接的呈喇叭形展開的通道的排列，以限定一組呈喇叭形展開的孔。還提供了制造這樣的板的方法。

原則上，過濾器結(jié)構(gòu)可以具有除過濾外的應用。例如，可以例如通過選擇性研磨將一個或兩個表面圖案化，并且圖案化結(jié)構(gòu)可以用作針對可見光或非可見光的掩模(mask)?？梢岳缤ㄟ^cnc刳刨機(router)進行這樣的選擇性研磨。該類型的掩?？梢杂糜?，例如顯示標志，或者可能地，與較小尺度的圖案一起使用，作為光刻的掩模。

因此我們進一步描述了制造具有受控通道開口尺寸的陶瓷板的方法，更具體地是制造掩模的方法，所述方法包括：制造陶瓷前體元件，所述前體元件具有包括第一和第二表面的結(jié)構(gòu)以及在所述第一和第二表面之間延伸的呈喇叭形展開的孔的排列，其中所述呈喇叭形展開的孔的頂點朝向所述第一表面并且所述呈喇叭形展開的孔的底部朝向所述第二表面并且大于所述頂點，其中所述呈喇叭形展開的孔含有聚合物材料并且所述呈喇叭形展開的孔之間的區(qū)域包含陶瓷材料；以及燒結(jié)所述陶瓷前體元件以使所述陶瓷材料融合并且移除所述聚合物材料；所述方法還包括移除所述第一表面的受控厚度部分以使所述呈喇叭形展開的孔開口至所述受控通道開口尺寸。

我們還描述了具有包括第一和第二表面以及在所述第一和第二表面之間延伸并且與所述第一和第二表面連接的呈喇叭形展開的通道的排列的板/掩模結(jié)構(gòu)，任選地，其中將板/掩模結(jié)構(gòu)的呈喇叭形展開的通道的排列圖案化。

在上述制造方法/過濾器/平板/結(jié)構(gòu)的實施方案中，可以處理過濾器的表面以改變表面的物理、化學或生物特性，尤其是提供具有表面涂層的過濾器。例如，可以等離子體處理表面，也就是說，使得表面親水或疏水，和/或可以用分子材料處理表面以使表面功能化。在實施方案中，涂布過濾器的表面以改變過濾特性，尤其是更有效地選擇或過濾一個或多個靶標。

我們還描述了使用如上所述的過濾器/如由上述方法制造的過濾器從流體(液體或氣體)中過濾粒子的方法。

陶瓷過濾器制造裝置和方法

希望能夠根據(jù)我們之前已經(jīng)描述的技術(shù)使過濾器的制造自動化。

根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于控制陶瓷過濾器元件的過濾器通道開口尺寸的裝置，所述陶瓷過濾器元件具有呈喇叭形展開的孔，所述裝置包括：具有研磨板的研磨機；和過濾器保持器，所述過濾器保持器用于保持陶瓷過濾器元件以用于所述呈喇叭形展開的孔的受控研磨；其中所述過濾器保持器包括：過濾器元件固定架，所述過濾器元件固定架用于固定待研磨的過濾器元件以使得所述過濾器元件的表面與所述過濾器保持器的下表面基本上處于同一平面；可調(diào)節(jié)驅(qū)動器，所述可調(diào)節(jié)驅(qū)動器用于可控地移動所述過濾器元件的所述表面以使得其在研磨期間與所述過濾器保持器的所述下表面基本上保持同一平面或突出超過所述過濾器保持器的所述下表面；和用于將所述過濾器保持器朝向所述研磨板推進的工具。

裝置的實施方案提供了以可以研磨(磨蝕)非常薄但是厚度可控的表面層的方式保持硬陶瓷的薄圓盤的能力。在一些優(yōu)選的實施方案中，過濾器元件固定架包括通過可以包括由微米螺紋的驅(qū)動器控制的可調(diào)節(jié)活塞。優(yōu)選地，在活塞和過濾器保持器之間包括密封件。在實施方案中，過濾器保持器的下表面包括：在安裝過濾器元件時圍繞過濾器元件的周邊延伸的陶瓷部分(磨損部分)。

在實施方案中，用于將過濾器保持器朝向研磨板推進的工具包括一個或多個安裝在過濾器保持器上的重物。在優(yōu)選的實施方案中，提供了移動控制工具，例如用于驅(qū)動器的停止器(stop)的形式，以控制過濾器元件的研磨程度，從而控制呈喇叭形展開的孔的開口尺寸。

過濾器元件可以被磨光(grind)并且測量以確定平均通道開口尺寸，尤其是在其向過濾器元件的表面開口的呈喇叭形展開的通道的窄端實現(xiàn)所需的平均(數(shù)值平均數(shù)、中位數(shù)平均或眾數(shù)平均)過濾器通道開口。(所描述的過濾器通道開口尺寸在本文中也被稱為孔徑)?？梢酝ㄟ^測量橫跨多個通道的開口的最大或最小橫向尺寸并且選取這些測量值的數(shù)值平均數(shù)、中位數(shù)平均或眾數(shù)平均來確定平均過濾器通道開口尺寸。

在實施方案中，假定實現(xiàn)目標平均通道開口尺寸，所述裝置可以包括相關(guān)計算機系統(tǒng)以輸出目標過濾器厚度或磨蝕長度(材料磨蝕的量)。這種計算機系統(tǒng)可以包括，例如，具有一個或多個用戶和/或機器界面的適宜編程的、專用或通用目的的計算機。在實施方案中，計算機系統(tǒng)可以包括可編程邏輯控制器(plc)。計算機系統(tǒng)可以執(zhí)行使過濾器厚度l或過濾器厚度的變化(磨蝕距離)δl與平均通道開口尺寸d或與通道開口尺寸的變化δd相關(guān)的模型。可以通過校正來確定這種模型(之后計算機系統(tǒng)儲存定義d或δd和l或δl之間所建立的關(guān)系的校正數(shù)據(jù))，或者可以使用如稍后描述的數(shù)學模型鏈接d或δd和l或δl。

任選地，這樣的計算機系統(tǒng)可以包括控制系統(tǒng)以控制過濾器元件的研磨，尤其是在其向過濾器元件的表面開口的呈喇叭形展開的通道的窄端實現(xiàn)所需的平均(數(shù)值平均數(shù)、中位數(shù)平均或眾數(shù)平均)過濾器通道開口?？刂葡到y(tǒng)可以接收定義(測量)過濾板的厚度和/或過濾板的磨蝕程度的輸入數(shù)據(jù)。這種測量可以通過裝置自動進行或者可以手動輸入?？刂葡到y(tǒng)可以提供用于控制裝置的控制輸出，例如指示物，如停止研磨的視覺或聲音警示，或者控制(停止)研磨機的控制信號。

因此，在實施方案中，裝置還包括系統(tǒng)控制器以當用于磨蝕過濾器元件時感測或測量裝置的一個或多個參數(shù)，尤其是下列各項中的一個或多個：在研磨板上的過濾器元件的壓力，研磨板的轉(zhuǎn)速，和過濾器元件的研磨的持續(xù)時間。系統(tǒng)控制器之后可以控制這些參數(shù)中的一個或多個以控制過濾器通道開口尺寸。因此，在實施方案中，系統(tǒng)控制器包括使一個或多個感測的參數(shù)與過濾器通道開口尺寸相關(guān)的儲存模型。如之前描述的，這樣的儲存模型可以包括數(shù)學模型和/或經(jīng)驗模型。

本發(fā)明進一步提供了制造陶瓷過濾器的方法，所述方法使用如以上所述的裝置以可控地移除陶瓷過濾器元件的表面的厚度的一部分，從而由此控制所制造的陶瓷過濾器的通道開口尺寸，所述陶瓷過濾器元件具有向表面上開口的呈喇叭形展開的孔。

應該理解的是，當采用上述類型的裝置時，重要的是，陶瓷過濾器元件是基本上平坦的。然而，因為在陶瓷前體元件中呈喇叭形展開的孔的存在，當燒結(jié)這種元件時，因為所涉及的應力，其傾向于翹曲。更具體地，具有寬孔端的表面傾向于比具有小孔端的表面更大程度地伸展，以使得陶瓷前體元件變得在大孔端在其上結(jié)束的表面上凸起并且在小孔端在其上結(jié)束的表面上凹陷。如果陶瓷前體元件平放，并且大孔端在底部表面上，則陶瓷前體元件的邊緣傾向于在燒結(jié)期間向上彎曲。

因此，在所述方法的一些優(yōu)選的實施方案中，在燒結(jié)期間向陶瓷前體元件施加作用力，該作用力在呈喇叭形展開的孔的從尖端(apex)到基部(base)的方向上具有分量。

當與如以上所述的磨光/研磨裝置一起使用時，可以采用這種技術(shù)以在燒結(jié)期間保持陶瓷前體元件基本上平坦。然而，這種技術(shù)的應用不限于與如以上所述的裝置一起使用。

因此，在相關(guān)方面中，本發(fā)明提供了一種制造具有受控過濾器通道開口尺寸的陶瓷過濾器的方法，所述方法包括：燒結(jié)陶瓷前體元件，所述前體元件具有包括第一和第二表面的結(jié)構(gòu)以及在所述第一和第二表面之間延伸的呈喇叭形展開的孔的排列，其中所述呈喇叭形展開的孔的尖端朝向所述第一表面并且所述呈喇叭形展開的孔的基部朝向所述第二表面并且大于所述尖端，其中所述燒結(jié)包括在所述燒結(jié)期間向所述陶瓷前體元件施加作用力，其中所述作用力具有在所述呈喇叭形展開的孔的從所述尖端朝向所述基部的方向上的分量；并且通過移除所述平坦表面的受控厚度部分以使所述呈喇叭形展開的孔開口至所述受控過濾器通道開口尺寸來制造所述陶瓷過濾器。

關(guān)于這種技術(shù)的一個難題是，通常燒結(jié)溫度高，例如大約1400-1450℃(在該溫度下氧化鋁開始熔化)。如果通過例如平板施加作用力，則其應當屬于在燒結(jié)溫度下仍然足夠堅硬的材料，從而陶瓷前體元件在燒結(jié)期間保持基本上平坦。在實踐中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這可以通過使用陶瓷材料如新硅酸鋁(aluminiumneosilicate)、將材料形成為磚塊從而材料的重量施加在燒結(jié)期間保持陶瓷前體元件平坦的作用力來實現(xiàn)。原則上，可以以這種方式通過在彼此頂部上層疊多個陶瓷前體元件來施加足夠的作用力，但是在其他方法中，采用“紅柱石(andalusite)磚塊”。陶瓷前體元件可以位于燒結(jié)爐的底部上，其可以是例如氧化鋁的平坦底部。

盡管上述技術(shù)的實施方案特別可用于提供平坦的陶瓷過濾器元件，原則上，可以采用相似技術(shù)形成其他形狀的陶瓷過濾器元件。因此，在其他應用中，制造陶瓷過濾器元件可以包括通過施加作用力以將陶瓷前體元件夾在定義所需目標形狀的模型(former)內(nèi)而將陶瓷過濾器元件成形。同樣地，模型可以由適合的難熔材料如陶瓷材料構(gòu)成。

陶瓷過濾器元件制造的優(yōu)選的實施方案使用在標題“陶瓷過濾器”下的上述技術(shù)。尤其是，優(yōu)選通過形成包含陶瓷材料、聚合物、和用于聚合物的溶劑的漿料(dope)來制造陶瓷前體元件。之后可以將這種漿料形成為陶瓷前體所需的形狀。通常，漿料包含粘性液體并且因此其可以通過流延形成為所需的形狀，其可以是平坦厚板(slab)。之后所形成的形狀可以在液體如水的浴中處理以用浴的液體至少部分地代替溶劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過優(yōu)選(但并非必需)在將漿料形成(通常流延)為所需的形狀之前將漿料脫氣來提高陶瓷前體元件的質(zhì)量以及因此制造的陶瓷過濾器的質(zhì)量。例如，這樣的脫氣可以在真空室中或者通過離心進行。這個工序傾向于降低小氣泡的數(shù)量，因此增加過濾器元件的完整性并且改進無缺陷過濾器的制造。

如上所述，在優(yōu)選的實施方案中，在磨光/研磨之前燒結(jié)陶瓷前體元件。然而，原則上可以在燒結(jié)之前進行磨光/研磨，盡管這通常是較不優(yōu)選的，因為孔傾向于變形，除非小心地進行。

附圖簡述

現(xiàn)在將僅通過實例的方式，參照附圖，進一步描述本發(fā)明的這些和其他方面，其中：

圖1a和1b示意性地示出了在根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案制造陶瓷過濾器的方法中的孔徑控制的原理，以及以這種方式制造的過濾器的一個實施方案的頂部和底部的示意圖；

圖2a和2b分別示出了纖維前體元件的制造和膜/圓片前體元件的制造；

圖3示意性地示出了通過水浴處理的膜前體元件的垂直橫截面；

圖4示出了可以用于從陶瓷前體元件中移除層的受控高度切割器的一個實例；

圖5圖示了圓形陶瓷元件，以及金剛石研磨機用于磨蝕燒結(jié)的陶瓷元件的用途；

圖6示意性地圖示了使用根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的陶瓷過濾器的血液過濾；

圖7示出了根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器的實施方案的粒子分離的范圍(標記為“微濾”)，連同用于不同粒徑的其他分離原理；

圖8示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的陶瓷過濾器在顯微鏡下的頂視圖的圖像(100x的放大率)，以及用于提供沿著所示出的膜表面的長度具有不同開口尺寸的孔的跨過濾器的頂部的對角線切割的示意圖；

圖9示出了一組使用根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的方法制造的功能性過濾器的圖像，其示出了：9a)膜的橫截面圖(100x的顯微鏡放大率)；9b)膜在頂部表面磨蝕之后的頂視圖(100x的顯微鏡放大率)；9c)圖9b中的膜在頂部表面進一步磨蝕之后的頂視圖(100x的顯微鏡放大率)；9d)膜在底部表面磨蝕之后的底視圖(100x的顯微鏡放大率)；和9e)根據(jù)所描述的方法制備的膜過濾器的頂部的透視圖(圓盤直徑50mm)；

圖10a和10b示出了通過根據(jù)本發(fā)明的實施方案的用于控制陶瓷過濾器元件的過濾器通道開口尺寸的裝置的橫截面；并且

圖11a和11b示出了圖10的陶瓷圓盤區(qū)域的放大圖，在圖11a中圖示了匹配過濾器保持器的圓盤并且在圖11b中圖示了用于減小尺寸的圓盤的圓盤保持器。

優(yōu)選實施方案詳述

陶瓷過濾器

用于由溶膠-凝膠流延(casting)制造陶瓷材料的技術(shù)包括制造漿料溶液，其由粘合劑(或分散劑)、所述粘合劑可溶于其中的溶劑以及晶體形式的陶瓷材料(比如，但不限于，氧化鋁、氧化鋯等)組成。如果浸漬至非溶劑如水中，這些可以制造高度組織化的內(nèi)部孔。我們采用了改進的這樣的結(jié)構(gòu)，用于在微米范圍(0.1μm-100μm)內(nèi)微濾粒子。過濾器的優(yōu)勢包括歸因于所使用的穩(wěn)定材料的穩(wěn)健性(robustness)、低價格、和簡單的制造過程。應用包括例如在高溫和/或高壓和/或酸性或堿性條件存在的情況下，發(fā)酵培養(yǎng)液和溶劑提取物的處理、藻酸鹽的加工、致熱原(pyrogen)和細菌移除、抗生素的制備等。我們還將描述它們用于血液過濾的用途。尤其是，我們將會描述用于在膜上制造所需孔徑以使其針對特定微濾應用而調(diào)節(jié)的技術(shù)。

如在圖1中所示，通過我們描述的技術(shù)的實施方案得到的陶瓷膜過濾器100由錐形孔102構(gòu)成，所述錐形孔從上到下穿過這些膜104。利用這種孔幾何形狀，可以通過大批量(其降低了制造成本)制造膜104來實現(xiàn)不同孔徑分布的膜104的制造，之后針對預期的應用調(diào)整孔102——即具有可變的孔徑。這樣的方法允許時間和成本需求的減少以開發(fā)定制的過濾器-通過改變例如漿料溶液比率、非溶劑的類型、燒結(jié)過程的溫度、膜104的干燥時間、過濾器100的厚度等，人們可以改變孔角度/填充密度和其他過濾器參數(shù)。

因此，我們描述了陶瓷過濾器100中定制的孔徑的制造，允許它們用于微濾領域中，尤其是細胞的過濾中的大范圍的應用。

首先，用溶劑、陶瓷系材料和聚合物的混合物制備漿料溶液。

溶劑可以是，但不限于：二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、二烷、衍生自它們的其他溶劑或可以溶解聚合物的可獲得的其他有機溶劑。

陶瓷系材料可以是，但不限于：氧化鋁、氧化鈦、氧化鋯、碳化硅、玻璃材料、或任何其他類似材料，其任選地用交聯(lián)劑表面處理。

聚合物材料可以是，但不限于：聚酰胺、聚(己內(nèi)酯)、聚氨酯、聚(l-乳酸-共聚-羥基乙酸)、聚丙烯腈、聚酰亞胺、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(d，l-乳酸酯)、聚苯乙烯、聚醚醚酮、聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚砜、聚醚砜或任何其他類似材料，其優(yōu)選地用交聯(lián)劑表面處理。聚合物在漿料中起水不溶的粘合劑的作用；它應當在燒結(jié)溫度(600-1500℃)下燒盡(burntaway)。

任選地，可以將分散劑/表面活性劑加入至混合物中。分散劑可以是，但不限于：烷基苯磺酸鹽、木質(zhì)素磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚乙氧基化物、peg30二聚羥基硬脂酸酯、硬脂酸鈉、4-(5-十二烷基)苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鈉、西曲溴銨、含氟表面活性劑、硅氧烷表面活性劑、烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、衍生自它們的其他分散劑、和/或任何其他兩親性化合物。

在示例性實施方案中，溶劑是二甲亞砜，陶瓷是氧化鋁，聚合物是聚醚砜，并且分散劑是peg30二聚羥基硬脂酸酯。

之后使用真空室將漿料溶液脫氣，并且使用流延刀(castingknife)或其他方法控制流延涂層的厚度將漿料溶液流延至光滑表面?？梢砸虼烁鶕?jù)所制造的陶瓷前體元件的所需形狀來調(diào)節(jié)流延漿料溶液的形狀。之后立刻將流延漿料溶液轉(zhuǎn)移至水浴中并且在那里靜置長于5分鐘的時間段，通常過夜，以固化(set)。在該過程期間，溶劑逐漸被水代替，在表面的表面張力作用和對流引起錐形的含聚合物區(qū)域的基本上常規(guī)圖案的形成。聚合物和/或聚合物/陶瓷材料混合物基本上不溶于水浴。之后將膜從水中移除并且使其干燥長于5分鐘的時間，例如24小時。

圖2a示出了水浴106中的管狀前體膜104；圖2b示出了形成管狀前體元件104的過程。圖3示出了在水浴中處理之后的圖2a和b的膜104的橫截面——pes在燒結(jié)期間燒盡。通常，膜可以為約50μm(圖2a)和500μm(圖2b)厚度。

更詳細地，如在圖2a中所示，將包含陶瓷系材料、聚合物和溶劑的漿料溶液108放置到水浴106中。在這個實例中，前體元件104具有直徑為300-1000μm并且壁厚度為20-30μm的筒形。應該理解的是，前體元件104可以是任何形狀的，其可以由陶瓷膜過濾器100的具體用途而確定。

圖2b示出了其中前體元件104具有板狀形狀的實例?？梢栽谠试S在其上形成光滑前體元件104的光滑金屬層112上制備前體元件104。如在圖2b中所示，可以用光滑玻璃或允許制備光滑前體元件104的其他適合支持體代替金屬層112。

可以看出，當將前體元件104放置到水浴106中時，水滲透至前體元件104中并且代替釋放至水浴106中的溶劑110。如以上概述的，可以將前體元件104置于水浴106中長于5分鐘的時間段。

圖3示出了根據(jù)圖2b中圖示的而制備的前體元件104的橫截面圖?？梢钥闯觯谝圃炜?02的區(qū)域中，形成了水和聚合物的混合物114。

為了從前體元件104中移除水/聚合物混合物114，首先從水浴106中移除膜并且之后靜置干燥預定量的時間。之后，可以通過在預定溫度燒結(jié)將聚合物燒盡，在這個實例中所述溫度為600-1500℃之間。

在形成前體元件104之后，使用工具400，如流延刀或其他類似裝置(圖4)通過刮擦(scrapping)表面并且移除在0μm至膜104的最終厚度之間的厚度來移除膜104的頂層。要被刮擦掉的膜104的層的厚度可通過用于刮擦的工具400控制。該過程也可以通過以下方式完成：將溶劑(來自上述清單)傾倒在膜的頂部上并且使其在膜的頂部靜置通常長于1秒的時間，或者將其振蕩以加速該過程，使用上述相同的方法將膜的表面刮擦至潔凈并且立刻進行膜的燒結(jié)。

之后將膜切成所需的過濾器形狀，例如圓形，如在圖5中所示。這可以使用圓形刀完成。之后燒結(jié)膜，例如在高于600攝氏度的溫度燒結(jié)約為兩小時的時間，接著在1200-1600攝氏度燒結(jié)至少1小時(例如3-4小時)。之后，根據(jù)時間、壓力和所使用的磨蝕材料，任選地通過磨蝕膜的表面進一步處理膜過濾器，以使得其孔更大。圖5示出了通過在邊緣的固定件504固定在適當位置的過濾器100的中心、活性區(qū)域502的拋光。在這個實例中，將金剛石拋光工具506置于過濾器100的中心、活性區(qū)域502的頂部。金剛石拋光工具506具有圓形盤的形狀，并且如圖示圍繞其自身的軸旋轉(zhuǎn)以在活性區(qū)域502中磨蝕過濾器100的表面。技術(shù)人員將會理解，經(jīng)由工具506施加至活性區(qū)域502的壓力、金剛石拋光工具506的粗糙度和磨耗度、旋轉(zhuǎn)速度、和其他參數(shù)可以決定磨蝕速率。要理解的是，可以用另一種用于磨蝕活性區(qū)域502的適合的材料代替金剛石拋光機。如在圖5中所示，金剛石拋光工具506可以是在垂直方向上可控的，從而限定在要被研磨的活性區(qū)域502上的材料的量。

因此，兩個主要的選擇可用于控制孔徑：過程1)在膜104的流延之后并且在膜104的燒結(jié)之前；和過程2)在膜104的燒結(jié)之后，已經(jīng)獲得了陶瓷過濾器100。兩種過程都可以單獨或組合進行，從而為過濾器100提供所需的孔徑規(guī)格。

過程1，在燒結(jié)之前，可以通過移除流延膜104的頂層、移除0μm至干燥膜104的最終厚度之間的厚度在干燥之前或之后實現(xiàn)。這可以通過以下方式進行：將溶劑放置在膜104的頂部，使其在那里靜置通常長于1秒的時間，或者將其振蕩以加速該過程，之后使用工具400，如流延刀或其他類似的工具將膜104的表面刮擦至潔凈，并且之后通過將膜104立刻轉(zhuǎn)移至熱烘箱中來蒸發(fā)溶劑。膜104暴露于溶劑越長，則所制造的孔102越大。在過程1中可以使用的另一種方法是使用工具400，如流延刀或其他類似的工具移除膜的頂層(所使用的工具400的間隙越厚，則所得到的過濾器100中的孔徑越小)，或者通過使用柔軟工具輕輕地刮擦膜104的表面(取決于強度和/或?qū)⒋送瓿善陂g的時間，將會制造具有可控孔徑的膜104)。

可以在除了過程1之外使用或單獨使用的過程2在燒結(jié)之后進行并且可以獲得孔徑的更好的可調(diào)節(jié)控制。這根據(jù)時間、壓力和所使用的磨蝕材料(例如“砂紙”或金剛石工具)通過磨蝕膜104的表面以使得其孔102更大而完成。

使用這個方法，根據(jù)所使用的一個或多個過程、在膜104上施加的垂直力、和所使用的一種或多種材料，可以嚴格控制在膜104的表面的孔徑。這有助于包括陶瓷膜盤的底部的一步通用制造過程，其然后在過程1和/或2之后可以針對不同應用進行調(diào)節(jié)。

如可以從圖1中看到的，在橫向和2個維度上觀察具有錐形幾何形狀的孔102中，通過改變在較小孔徑端的磨蝕的量，可能產(chǎn)生具有受控、可變尺寸的孔102。

通過這些技術(shù)制造的過濾器100可用于膜過濾，其用于血細胞的工業(yè)分離以去除白細胞(減小感染風險)。膜過濾是簡單且廉價的并且其在該過程期間容易保持無菌。在圖6中示出了這樣的血液過濾裝置600的實例示意圖。

如在圖6中所示，將過濾器100夾在塑料頂部604和塑料底部610之間。分別在過濾器100與塑料頂部604和塑料底部610之間設置兩個密封(o型環(huán))606。塑料頂部604包括進料部602，由過濾器100過濾的材料可以通過該進料部插入至裝置600中。塑料底部610包括開口608，過濾的材料之后可以通過該開口收集?？梢酝ㄟ^金屬帶將組合件固定在一起。

圖7示出了膜過濾器的實施方案的粒子分離的范圍。可以看出，可以使用在本文中所描述的技術(shù)制造一系列包括具有寬的尺寸范圍的孔(在本實例中為～0.1μm至數(shù)十μm)的過濾器。要理解的是，可以通過一種或多種待過濾的具體材料的尺寸確定孔的尺寸。

圖8示出了使用如在本文中所描述的技術(shù)制備的陶瓷過濾器的頂視圖。如在示意性橫截面圖中圖示的，切割過濾器以使得切口在接近過濾器的右手邊較深。如可以看到的，切口的深度決定了孔的開口尺寸。

圖9a示出了過濾器的橫截面圖?？梢钥闯隹椎闹睆匠蚰み^濾器的底部而增加。圖9b和c示出了在圖9a中圖示的過濾器的頂視圖。如已經(jīng)在圖8中圖示的，由膜的頂部表面的磨蝕深度決定在過濾器的頂部表面的孔的開口的直徑。圖9d示出了過濾器的底視圖。如上所述，孔的開口直徑較大。

圖9e示出了在這個實例中具有50mm的直徑的膜過濾器的頂部的透視圖。如上所述，可以根據(jù)過濾器的具體實施來調(diào)節(jié)膜過濾器的形狀。

更通常地，陶瓷過濾器可用于苛刻環(huán)境條件(化學/熱/ph)，以及也可用于當在分離過程期間或之后需要高壓時(例如用于將膜再生)。

當過濾人細胞時，這樣的苛刻條件通常不存在，但是通過促進更密集填充的孔結(jié)構(gòu)的形成，陶瓷過濾器的高強度在本申請中提供了重要的優(yōu)勢。這進而有助于通過降低細胞經(jīng)過過濾器而產(chǎn)生的應力來保持過濾的細胞的形狀和活力。

陶瓷過濾器制造裝置和方法

現(xiàn)在參照圖10a，其示出了用于控制如之前描述的陶瓷過濾器元件的過濾器通道開口尺寸的裝置700的實施方案的橫截面圖。該裝置包括研磨機(未示出)，研磨機包括以虛線示出的研磨板702，在其頂部上放置用于保持如之前描述的陶瓷過濾器元件712的過濾器保持器710。在一些優(yōu)選的應用中，在燒結(jié)之后將陶瓷盤712研磨(磨光)，但是原則上，該裝置還可以用于在燒結(jié)之前將前體過濾器元件研磨，盡管在這種情況下應當采用大量侵蝕性小得多的研磨劑。

過濾器保持器710包括例如不銹鋼的過濾器元件固定架(或外殼)714，其收容例如硬質(zhì)鋼的活塞716，其具有陶瓷盤712支撐的平面716a。在活塞和外殼/固定架之間優(yōu)選包括密封件718，例如“o”型環(huán)，以阻止來自研磨過程的研磨砂(abrasivegrit)等的進入。

在一些優(yōu)選的實施方案中，過濾器保持器包括用于一個或多個重物的安裝件(mounting)718，以提供用于將陶瓷盤712向研磨板702推進的向下的作用力。然而，技術(shù)人員將會理解，可以以其他方式施加適合的作用力。在優(yōu)選的實施方案中，過濾器元件固定架714的下表面714a設置有圍繞與陶瓷盤712相鄰的固定架的內(nèi)周延伸的陶瓷部分720，其預期以與盤712相似的方式磨損。

活塞716與控制(非旋轉(zhuǎn))驅(qū)動器724的線性運動的微米螺桿722連接，所述(非旋轉(zhuǎn))驅(qū)動器通過機械式聯(lián)軸器726與活塞716連接。在使用中，微米螺桿722控制活塞的運動，以將陶瓷盤712向下推進，以使得其與過濾器保持器的下表面714a是基本上同一平面的(但是稍微突出)。隨著陶瓷盤712的下表面逐漸被磨掉，控制微米螺桿以使陶瓷盤向下移動以進一步磨蝕。在一些實施方案中，該運動可以是計算機控制的。另外地或備選地，可以在驅(qū)動器724上設置機械停止器728，如鎖定螺母，以限定陶瓷盤的運動的直線距離，并且因此限定平均孔徑開口。

在一些實施方案中，可以通過在待移除的材料的量(厚度)和平均孔徑(例如橫跨在陶瓷盤的表面處的開口測量的平均最大或最小尺寸)之間建立校準曲線來控制孔徑開口。備選地，可以采用其中將孔的錐形建模為線性錐形的簡單數(shù)學模型，在這種情況中，可以通過三角學(trigonometry)確定所述的孔開口尺寸——如果θ是孔壁與盤712的表面的法線所成的角，則孔開口的變化是研磨厚度乘以角θ的正切的積的兩倍(兩個呈喇叭形展開的壁)。因此，對于過濾器厚度(磨蝕的距離)的變化δl來說，可以根據(jù)δd＝2δltanθ來估算通道開口尺寸的變化δd。

在裝置700的一些優(yōu)選的實施方案中，包括壓力傳感器以監(jiān)測和/或控制所施加的作用力的程度以及因此的陶瓷過濾板的磨蝕的速率。另外地或備選地，可以采用這種或另一種壓力傳感器以檢測裝置的運行或故障情況，如研磨板和過濾板之間的結(jié)合、研磨材料的排出等。

圖10b示出了用于自動控制陶瓷過濾器元件的過濾器通道開口尺寸的裝置750的另一個實施方案的橫截面圖。與之前描述的那些相似的元件以相似的附圖標記表示。

在裝置750中，線性驅(qū)動器752控制通過壓力傳感器756支撐在一種形式的活塞716上的驅(qū)動器754的線性運動。壓力傳感器756測量在陶瓷過濾器元件上施加的、將過濾器元件向研磨板702推進的作用力或壓力。技術(shù)人員將會理解，在其他布置中，壓力傳感器756可以位于其他地方，例如在在外殼714上的線性驅(qū)動器的固定架中或在線性驅(qū)動器本身中。

壓力傳感器756向可以是plc(可編程邏輯控制器)的系統(tǒng)控制器760提供輸出758，在實施方案中為數(shù)字輸出。在實施方案中，控制器760具有用戶界面762，例如用于設定目標平均過濾器通道開口尺寸，并且優(yōu)選地，一個或多個控制輸出764。在實施方案中，向線性驅(qū)動器752提供控制輸出764以控制在磨蝕過程期間陶瓷過濾器元件向下到研磨板上的線性運動，例如，從而例如經(jīng)過與目標過濾器通道開口尺寸或尺寸范圍相對應的目標時間間隔的時間段實現(xiàn)目標壓力或壓力范圍。

接下來參照圖11，圖11a示出了其中陶瓷盤匹配過濾器固定架的圖10的放大圖。在實施方案中，針對第一標準尺寸盤，例如直徑為55mm，設計固定架。圖11b示出了與減小尺寸的陶瓷盤712’(例如50mm以下)一起使用的圖10的裝置的相應部分。在這個后一種情況中，采用過濾器保持器730，保持器730具有與標準陶瓷盤712的尺寸匹配的尺寸并且具有用于安裝減小尺寸的盤的凹入部732。在一些優(yōu)選的實施方案中，過濾器保持器730的厚度小于400μm。

對于裝置700/750來說重要的是，陶瓷過濾器元件是基本上平坦的。然而，呈喇叭形展開的孔可能會導致前體元件在燒結(jié)期間翹曲。因此，優(yōu)選地，例如通過在燒結(jié)期間使前體元件增重或被夾持，在燒結(jié)期間向陶瓷前體元件施加在呈喇叭形展開的孔的從尖端到基部的方向上具有分量的作用力。增重或夾持應當使用在可以為大約1500℃的燒結(jié)溫度下足夠堅硬的材料，以使得前體保持平坦；因此可以采用另一種陶瓷材料。

毫無疑問，對于技術(shù)人員來說，將存在許多其他有效的替代方案。應理解的是，本發(fā)明不限于所描述的實施方案并且包括在所附權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)的對于對本領域技術(shù)人員來說顯而易見的改進。