專利名稱：化合物庫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鑒定生物活性化合物、化合物庫的方法。
背景技術(shù)：
通常將參與無論是酶還是受體治療靶進行分子間相互作用的小分子描述為與所述靶直接相互作用的結(jié)合元件或藥效基團和形成生物活性分子框架的非結(jié)合組分。例如在肽配體或底物的情況下，通常多個氨基酸側(cè)鏈與它們的受體或酶形成直接相互作用，而肽 主鏈(和其它氨基酸殘基)的特定折疊則提供控制這些側(cè)鏈相對位置的結(jié)構(gòu)或骨架。換言之，肽的三維結(jié)構(gòu)以適合干與治療靶結(jié)合所需的方式提供特定側(cè)鏈。由于必須合成大量的化合物以鑒定具有潛力的活性化合物，因此問題是這些模型不能快速鑒定候選藥物。在這些庫中的藥效基團是賦予分子藥理學活性的添加的基團或取代基或其一部分。分子多祥性可以認為由藥效基團組合的多祥性(取代基的多祥性)和這些藥效基團展示方式的多祥性(形狀的多祥性)組成。化合物庫中取代基多祥性或形狀多祥性或這兩種參數(shù)被系統(tǒng)地改變稱為掃描分子多祥性。通過系統(tǒng)地改變藥效基團、骨架和藥效基團的連接位置，碳水化合物骨架為創(chuàng)建結(jié)構(gòu)多祥化的分子庫提供獨特的機會。這些多樣性庫可快速鑒定含有與生物靶相互作用所必需的至少兩個藥效基團的最小組分或片段。這些片段可以進ー步優(yōu)化以為藥物設(shè)計提供有效的分子。因此，這些類型的碳水化合物庫為掃描分子多祥性提供了優(yōu)異的基礎(chǔ)。在以前的申請(W02004014929和W02003082846)中，我們證明了可以以組合方式合成新化合物陣列。在這些發(fā)明中描述的分子庫以使一系列化學骨架周圍的藥效基團的位置、方向和化學特征可以被修飾或控制的方式合成。這些申請證明了多種新的化學實體的合成和生物活性。由于缺乏受體的天然配體的生物活性構(gòu)象知識或無法成功地模擬其生物活性構(gòu)象，因此很多藥物發(fā)現(xiàn)戰(zhàn)略歸于失敗。本發(fā)明的化合物庫能夠系統(tǒng)地“掃描”構(gòu)象空間以鑒定靶的生物活性構(gòu)象。通常在現(xiàn)有技術(shù)中，基于分子多祥性的庫以隨機方式而不是以系統(tǒng)方式產(chǎn)生。該類型的隨機方法需要在化合物庫中包括大量化合物以掃描分子多祥性。此外，該方法還可能因為無法有效地評價模型中全部可利用的分子空間而導致模型中的缺陷。因此，現(xiàn)有技術(shù)中的ー個問題是必需合成大量的化合物以鑒定潛在的活性化合物。Sofia等嘗試使用糖骨架研制肽模擬物(Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters (2003) 13，2185-2189)。Sofia描述了單糖骨架的合成，特別是含有羧酸基團、被掩蔽的氨基(N3)和羥基作為骨架上的取代點而另兩個羥基被轉(zhuǎn)化為甲酯的單糖骨架。Sofia教導了不包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的特定的骨架亞組，且也沒有提及用于簡化藥效基團最優(yōu)化的方法。因此，仍需要提供一種有效掃描設(shè)計用于具有更廣泛的不同藥效基團的化合物庫的方法。本發(fā)明涉及ー種藥物設(shè)計方法，其利用迭代掃描庫，獲得對候選藥物令人驚奇地高效鑒定，從第一庫中所選數(shù)目的藥效基團(例如兩個)開始，井根據(jù)第一庫的SAR信息設(shè)計具有額外的藥效基團的后續(xù)庫。本發(fā)明能夠提供ー種用于快速鑒定活性分子的方法。在一個實施方案中，為展示本發(fā)明的通用性，選擇G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)之一促生長素抑制素受體(SST受體)作為靶。十四肽促生長素抑制素廣泛分布于內(nèi)分泌和外分泌系統(tǒng)中，在調(diào)節(jié)激素分泌中發(fā)揮重要作用[1-3]。迄今鑒定了五種不同亞型(SST1-5)，它們 在體內(nèi)的不同組織內(nèi)表達比例不同。促生長素抑制素受體也表達于腫瘤中，主要影響SST5 的促生長素抑制素的肽類似物例如奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽和司格列肽[4-7]具有抗增殖作用。在臨床上它們也用于治療分泌激素的垂體瘤、胰腺瘤和腸道瘤。SST5還參與血管發(fā)生，使開發(fā)作用于SST5受體的抗血管發(fā)生藥物，例如用于腫瘤學中的藥物成為可能性。促生長素抑制素中負責其生物活性的“核心序列”是Phe-Trp-Lys(FWK),代表由兩個芳香基團和正電荷組成的基序，其在幾乎所有的SST受體活性化合物中都存在。應(yīng)該清楚地理解，如果本文參考現(xiàn)有技術(shù)出版物，該參考并不構(gòu)成認可該出版物成為在澳大利亞或任何其它國家中本領(lǐng)域的一般公知常識。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的ー個形式提供一種鑒定生物活性化合物的方法，其包括(a)設(shè)計式I的化合物的第一庫以掃描分子多樣性，其中所述庫中的每個化合物具有至少兩個以下定義的藥效基團R1-R5，且其中所述庫中的化合物具有相同數(shù)目的藥效
基團；(b)以ー種或多種生物測定法測定化合物的第一庫；和(C)設(shè)計第二庫，其中所述第二庫中的每個化合物都含有一個或多個相對于所述第一庫而言額外的藥效基團；使得所述第一和第二庫中的組分/每個組分都是式I的化合物
權(quán)利要求
1.化合物庫，所述化合物選自式I的化合物
2.化合物庫，所述化合物選自式I的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物庫，其中Z是硫或氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物庫，其中所述藥效基團中的至少一個選自芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物庫，其中所述庫中的組分/每個組分都是選自式2或式3或式4的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物庫，其中所述庫中的組分/每個組分都是選自式2或式3或式4的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是葡萄糖、半乳糖或阿洛糖構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是葡萄糖構(gòu)型。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是阿洛糖構(gòu)型。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是半乳糖構(gòu)型。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是葡萄糖、半乳糖或阿洛糖構(gòu)型。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是葡萄糖構(gòu)型。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是阿洛糖構(gòu)型。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物庫，其中所述化合物/每個化合物都是半乳糖構(gòu)型。
15.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物庫，其中RLR5任選的取代基選自0H、N0、N02、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2, CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨?；?、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、磺酰胺、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代雜芳基，其可任選被進一步取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物庫，其中所述化合物是合成的。
17.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物庫，其中至少一個X是氮，且所述X與相應(yīng)的R2-R5組合形成雜環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物庫，其中X與R2組合形成雜環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物庫，其中所述雜環(huán)是雜芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物庫，其中所述雜環(huán)是雜芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物庫，其中所述雜芳基選自三唑、苯并咪唑、苯并咪唑酮、苯并咪唑硫酮、咪唑、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲和嘌呤。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物庫，其中所述雜芳基選自三唑、苯并咪唑、苯并咪唑酮、苯并咪唑硫酮、咪唑、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲和嘌呤。
全文摘要
式1本發(fā)明涉及化合物庫，其中所述化合物選自式1的化合物，其中Z和R1-R5如權(quán)利要求書中所定義。
文檔編號C40B40/12GK102796147SQ201210295779
公開日2012年11月28日 申請日期2006年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月4日
發(fā)明者G·B·托邁茨基, W·莫伊特曼斯, J·齊格 申請人:阿爾卡米亞有限公司