專利名稱：使用偏振光對組織成像的制作方法
相關申請本申請要求1999年1月25日提交的美國分案申請No.60/117,221的權利，該分案申請通過在此引述而收入本篇。
但診斷上皮組織發(fā)育異常還很困難，因為一般沒有形成顯微結構如息肉，并且它常常僅在癌癥已發(fā)展后才能觀察到。檢測上皮組織發(fā)育異常的標準方法是基于對染色活組織物質的隨機活組織切片檢查和病理檢查。然而，隨機活組織切片檢查具有高取樣誤差。在很多情況中，少于1％的可能發(fā)育異常的上皮組織表面可被檢測到。
所有類型的上皮組織發(fā)育異常都有幾種共同特征，即細胞核與細胞質的比率增加的上皮細胞核增大，細胞核著色過度，上皮細胞的數(shù)量及層化增加。盡管有這些特點顯著的上皮組織變化，但如業(yè)內觀察者，甚至在有經(jīng)驗的病理學家中的嚴重意見不同所顯示的，分類仍很困難。
本發(fā)明的簡述檢測上皮組織發(fā)育異常的非-入侵性體內法提供用于上皮表面的檢測，及人體內癌癥-前狀況的病理性診斷。
光學技術非常適于作為隨機活組織切片檢測的替代技術，因為它們是非入侵的，不需要將組織移出，并能在體內實施。并且，它們是迅速的(可以實時實施)，相對不是很昂貴，并能在顯微鏡測量范圍內實施，這樣可以發(fā)現(xiàn)非常小的發(fā)育異常部位。而很小的發(fā)育異常部位非?？赡鼙浑S機活組織切片檢測錯過。
本發(fā)明涉及偏振光的光散射光譜，提供有關渾濁介質如組織的表層的散射點的信息。這種方法不需要利用熒光或吸收光譜特性，而需要表面組織如上皮層的散射屬性。這種方法能確定人體皮組織中大型散射點(細胞核)的屬性，提供人類組織的組織學信息，體內實時診斷人體器官的發(fā)育異常。
使用非偏振光的光散射光譜確定上皮組織的想法已在1997年10月10日提交的美國序列No.08/948,734申請，和1998年10月9日提交的國際申請No.PCT/US98/21450，指定美國的申請中作了描述，這些申請的全文都通過在此引述而收入本篇。上皮組織中主要的光散射中心是折射指數(shù)高于周圍細胞質的細胞器官如線粒體和核子。從表面上皮細胞核反向散射的光具有振蕩的波長相關組成。這種組成的周期隨著核大小的增加而增加，其振幅與核子的密度相關。因此，通過分析振蕩組成的振幅和頻率，可確定上皮細胞核的濃度和大小分布。正常核子的特征直徑為l＝4-7μm。相反，發(fā)育異常核子可大到20μm。核子的大小和密度是生物組織中致癌性癌癥前期變化的重要指示。能在體內實時測定核子大小分布在臨床醫(yī)學中具有很有價值的應用。這可以非入侵地并在實時診斷多種人類器官如食道，結腸，膀胱，口腔，子宮頸等中的癌癥前期變化。
上皮細胞覆蓋人體內器官的表面。上皮細胞的厚度從20μm(單細胞層)到幾百微米(多細胞層)。在上皮細胞下面是相對非細胞的結綈組織和肌肉組織層。由于發(fā)育異常局限在上皮細胞，因此區(qū)分與上皮細胞和下層組織有關的信號是很重要的。帶有表面上皮細胞核信息的反向散射組成存在于從粘膜組織折射的光中。然而，它通常振幅非常小，并容易被由下層組織漫散射形成的背景信號掩蓋。為了分析該組成，背景信號必須除去。人們可通過模擬背景的一般光譜特性除去漫射背景。然而，為了使這種方法在實際醫(yī)療中更有用，并能在體內實時在不同器官中診斷發(fā)育異常，需要發(fā)展除去或顯著減除散射光的漫射組成的更有效的方法。
本發(fā)明提供了一種通過使用偏振光光譜測定上皮細胞散射屬性的方法。即初始偏振光在穿過渾濁介質(渾濁介質的實例是組織)時損失其偏振作用。在另一個方面，單散射后向后散射的光保留偏振作用。因此，通過除去散射光的非偏振組成，可以區(qū)分由上皮細胞散射的光。剩余光譜可進行進一步分析，以確定核子的大小分布。
本發(fā)明的一個較好的實施方案包括診斷組織用的一個光纖光輸送和收集系統(tǒng)。光纖系統(tǒng)可安裝在探頭的最接近和末梢端中，其中末梢端能插入到人體的各種內腔中進行組織的體內檢測。偏振器可使用在輸送和收集光纖的末梢端。使用保留光的偏振作用的光學纖維，偏振器可安裝在探頭的最接近端。在一個三光纖系統(tǒng)中，探頭可使用一個中心輸送光纖和收集組織返回光的兩種不同偏振組成的兩個偏離中心的收集光纖。偏振器可以是雙折射性的晶體物質，如石英，藍寶石或方解石。方解石必須與工作環(huán)境隔離。
本發(fā)明的另一個較好的實施方案包括使用偏振光檢測并成像發(fā)育異常的成像系統(tǒng)。這些系統(tǒng)可用來成像組織樣品，或使用內窺鏡系統(tǒng)體內實施內部器官成像。
上皮組織的直接反向散射信號，其含有所需的核子大小分布信息，及漫射反向散射信號，其必須在大小分析之前除去，都可通過反向散射光的偏振作用和其角分布來區(qū)分。有用的光散射診斷法的一個較好的實施方案同時利用了兩種有區(qū)別的特點。這樣的診斷法可以是點測定法，使用光纖探頭，或是使用透鏡和區(qū)分角度的空間濾光器以及區(qū)分偏光作用的偏光-敏感組成的成像診斷法。能體內實時突出發(fā)育異常組織的光纖點測定系統(tǒng)和視頻成像系統(tǒng)的較好實施方案都進行了描述。
對于使用光散射光譜來檢測發(fā)育異常變化，增大的細胞核的散射光的波長相關性是物理原理。透明、均勻的球體的平面電磁波的散射理論于1908年由Mie提出，該過程被稱為Mie散射。該理論顯示散射光的強度和偏振作用隨著其散射角度的變化而變化。強度和偏振作用分布取決于五個參數(shù)；球的直徑，球的折射指數(shù)，球嵌入介質的折射指數(shù)，介質入射光的波長和入射光的偏振作用。通常，正常核子可表示為直徑5到7μm，折射指數(shù)約為1.42，或通常范圍在1.40到1.45，嵌入介質的折射指數(shù)接近水(1.33)的球。發(fā)育異常核子可認為是直徑是及超過10μm的球。
穿過組織的大部分漫射光取決于顆粒的散射光，并具有小于波長的均勻性。對于與光偏振平面垂直的平面中的所有角度，這種散射強度是均勻的。在偏振平面中，散射強度在向前和向后方向中形成兩個相同的波瓣，沿著偏振軸沒有光直接散射。對于直徑約為一個波長的散射部位，總散射強度在向前方向有強烈峰值，反向散射強度非常小。從這些相對小的部位的散射支配著在深層組織中的多次散射事件后以相反方向脫離組織表面的散射光。這樣的光具有很寬(漫射)的角度分布，并基本上去偏光的。在組織的照射區(qū)域內的給定點上脫離組織的光是從照射區(qū)域內所有進入點散射的光的總和，這樣在個體散射途徑中的偏光作用各向異性是所有全部角度的平均。
相反，與波長相比直徑相對大的散射部位如發(fā)育異常核子，表現(xiàn)出隨著直徑增加而增加的反向散射強度。這種反向散射強度保持著入射光的偏振作用，并且也有寬度一般少于五度的角度分布的尖銳峰值。這些反向散射角度分布中波瓣也會隨著照射波長的變化轉換方向和強度，產(chǎn)生可用來確定散射點直徑的光譜信號。即使絕對反向散射強度比向前散射強度小很多(通常小103倍)，其窄小的角意味著其能被光纖或成像系統(tǒng)有效地收集，即使光孔對著一個小的立體角。對于相同的光孔，漫射反向散射光的收集效率要顯著地低。通常，僅有約0.1％的漫射光被距離組織幾毫米的單一光纖收集。在適當設計的光散射光譜探頭中，反向散射信號可等同于或強于漫散射信號。
下面描述的光纖，點測定系統(tǒng)和視頻成像系統(tǒng)的詳細設計利用了運送所需信息的直接反向散射光和稀釋信號的漫射反向散射光之間的角度分布和偏振作用的這些不同，通過實施差分測定，依據(jù)偏振作用或角度或兩者，可將所需的信號從背景中提出，以便分析上皮組織中的核子大小分布。產(chǎn)生的診斷工具能在體內實時檢測和/或成像發(fā)育異常上皮細胞的區(qū)域，并且不需要以前所需的人類輔助分析。
本發(fā)明示圖的簡述

圖1演示了基于偏振作用的光散射光譜系統(tǒng)的一個較好的圖2A和B分別是平行和垂直偏振作用的兩層組織模型的反射光譜(含血液和硫酸鋇的凝膠頂上的聚苯乙烯珠)。
圖3A-D演示了(A)水中4.56μm的珠(相對折射指數(shù)n＝1.9)，(B)水中9.5μm的珠(n＝1.19)，(C)乙二醇中5.7μm的珠(n＝1.09)，(D)丙三醇中8.9μm的珠的兩種偏振作用的區(qū)別，其中信號(虛線)與Mie計算值(實線)具有良好的一致性，血紅蛋白的吸收特性被完全除去。
圖4是反向散射光的偏振組成(剩余)的光譜T84結腸癌細胞的試驗數(shù)據(jù)對偏振反向散射的Mie計算值的擬合值，其中最好擬合值提供下列參數(shù)平均大小10.2μm，標準偏差1.5μm，相對折射指數(shù)1.045，大小和標準偏差與使用光顯微鏡測得的數(shù)據(jù)一致。
圖5是反向散射光的偏振組成(剩余)的光譜正常直腸細胞的試驗數(shù)據(jù)對偏振反向散射的Mie計算值的擬合值，其中最好擬合值提供下列參數(shù)平均大小5.0μm，標準偏差0.5μm，相對折射指數(shù)1.035，大小和標準偏差與使用光顯微鏡測得的數(shù)據(jù)一致。
圖6顯示了正常直腸細胞和T84結腸癌細胞的核子大小分布，其中在每種情況中，實線表示從數(shù)據(jù)中提取的分布，虛線表示使用光顯微鏡測得的分布。
圖7示意地演示了依據(jù)本發(fā)明對組織實施體內光學測定的光纖探頭系統(tǒng)。
圖8A和8B顯示本發(fā)明的一個較好的實施方案的探頭末梢端圖9A-9C演示了依據(jù)本發(fā)明的光纖探頭的另一個較好的實施方案。
圖10A-10C演示了輸送和收集光的光纖探頭裝置的一個較好實施方案。
圖11A-11D演示了依據(jù)本發(fā)明的成像系統(tǒng)的較好實施方案。
圖12是依據(jù)本發(fā)明的剛性探頭成像系統(tǒng)的剖面圖。
圖13演示了依據(jù)本發(fā)明的探頭成像系統(tǒng)的末梢端。
圖14是成像內窺鏡的剖面末端視圖。
圖15控制成像感應器照射的液晶光閥管的詳細剖面圖。
圖16演示了成像感應器產(chǎn)生的照射。
圖17演示了簡易患者檢測探頭。
圖18演示了探頭頂端的另一種較好實施方案。
圖19演示了依據(jù)本發(fā)明的探頭頂端的另一種較好實施方案。
圖20演示了依據(jù)本發(fā)明的多根光纖探頭。
圖21A-21D演示了特征散射測定。
圖22A-B圖示了散射測定的結果。
通過下列對本發(fā)明的較好實施方案的更具體的描述，如在附圖中所演示的，其中相同的參考符號在全部不同的示圖中表示相同的部分，使得本發(fā)明的前述和其他目的，特點和優(yōu)點更為明了。附圖不一定成比例，其重點放在演示本發(fā)明的原理上。本發(fā)明的詳細描述為了確定上皮細胞的屬性，可將反向散射光的測定光譜與模型或模擬相互關聯(lián)。使用Mie理論，其對任意大小的球形物體的光散射問題提供了準確解答，可以確定散射體的大小和相對折射指數(shù)。
對于偏振入射光，直徑為d的球狀顆粒散射的光含有與散射平面平行和垂直的偏振組成。對于以S0方向入射的平面偏振波，散射到方向S的光將含有與散射平面平行(p)和垂直(s)的偏振組成。這些組成的強度Ip和Is與入射光的強度Ip(0)和Is(0)有關，如下所示IP(s^)=4|S2(s^,s^0)|2K2d2IP0(s^0)----(1)]]>Is(s^)=4|S2(s^,s^0)|2K2d2IP0(s^0)----(2)]]>
其中k是入射光的波數(shù)，S1和S2是散射振幅，其可使用Mie理論數(shù)據(jù)上計算得到，s1和s2是入射光和散射光的單位載體限定的傳播。散射振幅是散射角θ＝cos-1(s.s0)的函數(shù)，并是標準化的，這樣積分 等于總彈性散射剖面。
現(xiàn)在分析一個試驗，其中線偏振入射光，強度I0分布成立體角ΔΩ0，散射收集成立體角ΔΩ。入射光的偏振作用，ε0，可分解成組成εp0，在散射平面中(即由s和s0形成的平面)和垂直組成εs0。通過分析器，我們檢測散射光強度的兩個直交組成，含有偏振εa’的I∥，和含有垂直偏振εa’’的I⊥。然后，散射強度組成可寫成I||=2πkd2∫ΛΩds^∫ΛΩds^0I0(S^0)|S2(s^0,s^)cosφcosφ+S1(s^0,s^)sinφsinφ0|2---(3)]]>I⊥=2πkd2∫ΛΩds^∫ΛΩds^0I0(s^0)|S2(s^0,s^)cosφcosφ0-S1(s^0,s^)sinφsinφ0|2---(4)]]>如果入射光完全校準(ΔΩ0＝0)，直接向后散射的光會與入射光偏振作用平行偏振。在這種情況中，我們能調整一個分析器與入射光偏振方向平行(ε0≈εa)。如果入射光和收集光的立體角足夠小并大約相同，I∥和I⊥都會存在。然而，分析器仍可這樣安置(ε0≈εa)。因此，在這種情況中，收集光將仍會高度偏振化，并且I∥＞I⊥。對于這種情況，剩余強度的表達，I∥-I⊥可簡化為ΔI=I||I||B-I⊥I⊥B]]>其中θ0=ΔΩ2π]]>
假定有一個兩層散射介質的系統(tǒng)，如上皮組織，其中薄層大散射體(d＞＞λ)覆蓋著高度渾濁的下層組織層。這些層中的每一層產(chǎn)生不同類型的散射。這種兩層系統(tǒng)代表著許多第一層與上皮細胞有關第二層與上皮細胞下面的其他組織有關的人類組織的光學屬性。上層是光學上的薄層，因此它不會多重散射。小部分入射線偏振光被上層顆粒反向散射。剩余的信號透過到是光學上厚層的第二層。光傳播穿過第二層通過多重散射被打亂。這種漫射光，如果不被第二層吸收，則返回表面。因此，射出的光有兩種供源一種來自第一層顆粒的反向散射光，Ib，另一個供源是第二層的漫反射，Id。Ib具有高度線偏振作用，與入射光的偏振作用平行I∥b＞＞I⊥b。由于第二層中的多重散射，漫反射光是去偏光的，I∥b＝I⊥b。因此，射出光的剩余強度I∥-I⊥＝I∥b-I⊥b是來自第一層的供源占優(yōu)勢，并且基本上不含下層組織的吸收和散射。
表達式(3)-(5)使I∥-I⊥與散射振幅S1和S2有關。振幅依賴于散射光的波長λπ＝/k，散射體大小d和散射體折射指數(shù)比環(huán)境介質的折射指數(shù)的比率，相對折射指數(shù)n。因此，光譜剩余強度隨著散射體大小和相對折射指數(shù)的變化而變化。因此，散射體的大小和折射指數(shù)可通過使用方程式(3)和(5)將Mie理論的模擬與剩余強度光譜擬合來確定。
體外測量切片組織樣品的系統(tǒng)10在圖1中演示。該系統(tǒng)10將校準的偏振光輸送到組織12上，并分離反向散射光的兩種直交偏振作用。這兩種組成的區(qū)別提供了僅涉及上皮層散射光的信息。因為當穿過任意介質時，線偏振光去偏振比圓偏振光快，所以使用線偏振作用。系統(tǒng)提供來自寬帶源14(250W鎢燈，66181型，Oriel儀器有限公司，Stratford，CT)的光，校準，然后使用光纖16，透鏡18和光孔20，將光小立體角聚集在樣品上。在光束通過光束分離器24輸送到散射介質表面前，寬帶偏振器22線性偏振光束。為了避免光譜反射，將光束以相對于正常約15度角穿透樣品表面。光束直徑為2毫米。將反射光用光孔26和鏡子28收集到窄錐形物中(約0.015弧度)，兩種偏振作用，與初始偏振作用平行的I∥和直交的I⊥，由寬帶偏振光束分離器立方體28分離，立方體分離器也作為我們的分析器(Melles Griot有限公司)。該分析器的輸出通過透鏡30和200μm的光纖32，34(Ocean光學有限公司，Dunedin，F(xiàn)L)輸送到多通道分光鏡36(四倍分光鏡，SQ200型，Ocean光學有限公司，Dunedin，F(xiàn)L)的兩個通道中。這可使兩種組成的光譜在范圍300nm到1200nm或任意地在范圍400nm到900nm同時測量。
光束并不是完好地在同一直線上，當它們穿過偏振器和分析器立方體時，產(chǎn)生少量變形。并且，光束分離器對s和p偏振作用具有不同的反射率。漫反射白色表面可用作標準以校正波長的非均一性，并校準兩個通道中的信號。I∥(λ)和I⊥(λ)每一種按相應的背景光譜標準化，I∥B(λ)和I⊥B(λ)每一種按相應的背景光譜標準化，I∥B(λ)和I⊥B(λ)和白色漫射表面一致。這樣除去了光源中光譜的非均一性。因此，實際上試驗測量標準化的剩余強度，ΔIΔΙ=I||I||B-I⊥I⊥B]]>在簡單單層和兩層系統(tǒng)上實施試驗以確定操作參數(shù)。單層系統(tǒng)包括嵌入水，乙二醇，或丙三醇中的范圍從0.5μm到1 0μm的多種大小的聚苯乙烯珠(Polyscience有限公司)。這些層的厚度是變化的，因此光學厚度τ范圍從0.1到5(一個光子傳播過τ＝1的介質，平均經(jīng)歷一個散射事件)。4-10μm的大尺寸珠子用來模擬細胞核。由于在水中的聚苯乙烯珠的相對折射指數(shù)約為1.2(絕對折射指數(shù)約為1.59)，顯著高于細胞核相對于細胞質的相對折射指數(shù)，其范圍為1.03到1.1，所以使用乙二醇(na＝1.45)和丙三醇(na＝1.48)替換水以降低珠子的相對折射指數(shù)，從而，更近似生物環(huán)境。
在單層試驗中，具有與入射光相同的偏振狀態(tài)的反向散射光的組成(表示為I∥)幾乎比含有與入射光的偏振相直交的偏振的組成(表示為I⊥)大100倍。這說明大型球形顆粒的單散射保留偏振作用。
在兩層模型的試驗中，第一層包括嵌入水，乙二醇，或丙三醇中聚苯乙烯珠，制備成與在單層試驗中的一樣。第二層包括凝膠，凝膠含有提供第二層散射屬性的人類血液和硫酸鋇粉末溶液。血液中的血紅蛋白含量提供模型的吸收屬性。這種物理模型模擬上皮細胞和下層組織。調節(jié)硫酸鋇粉末和血液濃度，散射和吸收屬性，可制成類似于生物組織的散射和吸收屬性。因為在光學光譜領域，血紅蛋白是已知的重要吸收劑。
圖2A和2B顯示了兩層系統(tǒng)反射光的平行I∥和直交I⊥偏振組成的光譜。在這個試驗中，第一層包括嵌入乙二醇中的珠子。珠子的平均直徑為4.56μm。它們大小的標準偏差是0.03μm。第一層的光學厚度τ約為0.8。第二層是光學上的厚層，其散射和吸收屬性與生物組織的散射和吸收屬性是可比的。I⊥的光譜主要是典型的血紅蛋白吸收帶。同時，第一層中的4.56μm珠散射的光的特征光譜特性，即顯著的波紋結構，和第二層中的血紅蛋白吸收作用在I∥的光譜中都能看到。
剩余光譜ΔI在圖3A中顯示。看不到血紅蛋白的吸收特性，來自于第二層的漫射背景完全除去。球形散射的波紋結構特征明顯。與Mie理論對d＝4.56μm，Δd＝0.03μm和n＝1.035，對應顯示在圖3B中的μm的散射體模擬的比較顯示出高度精確性。在使用嵌入任何使用介質(水，乙二醇，和丙三醇)中的其他尺寸的珠(5.7μm，8.9μm，9.5μm)的試驗中獲得的剩余光譜沒有可測得的漫射背景組成，并與Mie理論相一致。圖3B顯示了理論和9.5μm珠試驗的一致性。
類似地，對丙三醇和乙二醇中的5.7μm和8.9μm珠的試驗結果在圖3(C)和3(D)中分布顯示。隨著相對折射指數(shù)變小高頻波紋結構減少。規(guī)律頻率擺動保持明顯。試驗顯示這種器具能檢測光學厚度低到0.05的珠溶液的信號。在光譜中看到的小的不一致可能是對器具所使用的光學元件的波長依賴性的校準不完全產(chǎn)生的。光束不是完全地在同一直線上，這樣當光束穿過偏振器和分析器元件時，在來自兩個通道的偏振信號中會產(chǎn)生一些不完整性。并且，對于s和p偏振光束光束分離器具有不同的反射率。然而，使用僅一個白色標準，校正兩個通道中的信號的任何波長非均一性，并進一步用來校準信號。
實施使用細胞單層的試驗，結果結合圖4-6進行描述。在單層下面的含有硫酸鋇粉末和人類血液的溶液的一層凝膠用來代表下層組織。硫酸鋇粉末和血液的濃度調節(jié)到符合生物組織的光學屬性。測定三種類型的細胞正常的直腸細胞，T84結腸癌細胞和成纖維細胞。試驗與使用珠子的試驗相似。然而，細胞的核子的相對折射指數(shù)比珠子的相對折射指數(shù)小，并且細胞核子具有顯著消除波紋結構的較大的大小分布。實施觀察到的剩余光譜與Mie理論的擬合。擬合過程中的三個參數(shù)是核子的平均大小，大小的標準偏差(假設高斯大小分布)，和相對折射指數(shù)。
對于正常直腸細胞，使用d＝5.0μm，Δd＝0.5μm，和n＝1.045得到最佳擬合(圖4)。對于成纖維細胞，獲得d＝7.0μm，Δd＝1.0μm，和n＝1.051。對于T84結腸癌細胞，相應的值為d＝9.8μm，Δd＝1.5μm，和n＝1.04(圖5)。
為了檢驗這些結果，使用光顯微鏡測量細胞核的平均大小分布。大小和它們的標準偏差與從Mie理論獲得的參數(shù)相符。演示從正常T84細胞獲得的大小分布的柱狀圖在圖6中顯示。平均大小的精確度估計為0.1μm，n的精確度為0.001。從癌細胞獲得的較大數(shù)值的n，其與在染色組織切片的傳統(tǒng)組織病理學中察到的癌細胞的過度著色一致。
如果核子的平均大小d，大小的標準偏差Δd，和相對折射指數(shù)n是變化的，那么反向散射信號可通過Mie理論來描述。應注意到的是，在Mie理論中，對d和n的相關性不總得到(n-1)d乘積。因此，剩余光譜有足夠的信息同時求出d和n。
將單層的大小分布與光顯微鏡相比，三種類型細胞都達到完好一致。大小和標準偏差求出值的精確度約為0.1，這使得這種方法可應用在不同細胞種類的分化核子中，包括相同器官的癌細胞和非癌細胞。
檢測細胞核增大以及核子的折射指數(shù)發(fā)生變化(其與核子中蛋白質和DNA的量有關)的能力可有價值地應用在臨床醫(yī)學中。
這種組織診斷方法可應用在診斷裝置中，其中光可輸送到組織表面的點上，收集并分析組織表面上這些點的每一點的光，收集并分析這些點的每一點。在體內系統(tǒng)中，光纖用來輸送和收集光。光纖探頭可插入到內窺鏡活組織檢查通道中或任何相似的裝置(取決于進行研究的器官和過程的種類)中。偏振器和分析器可安裝在輸送和收集光纖前面探頭的頂部。在日常內窺鏡檢查過程中，可使用這樣的器具體內實時檢查癌癥-前期變化。
這種探頭系統(tǒng)40在圖7中作大體演示。這種系統(tǒng)10包括寬帶光源42光學上與延伸到探頭50的輸送光纖44連接。如在圖7中所示意的，探頭50可插入穿過內窺鏡48中的通道，探頭50仍可構建來獨立使用。在本文后面描述的一個較好的實施方案中，來自光源的光直接通過探頭50末梢端的偏振器。然而，在使用保持偏振的光纖的另一個實施方案中，偏振器26可使用在探頭光纖44的最接近端以引導偏振光穿過光纖。類似地，收集光纖65，66的最接近端可分別使用偏振元件65，66以傳輸選擇的偏振組成進入多通道光纖分光計54中。然后數(shù)據(jù)可通過計算機56處理，儲存在計算機56中，按所需儲存在計算機內存中并在顯示器60上顯示。
探頭系統(tǒng)包括裝有末梢端光偏振器的光纖探頭，如在圖8A和8B中所看到的。
圖8A和8B顯示了體內診斷中使用偏振光的探頭100的末梢端。圖8A顯示了光纖裝置，其分成三部分，內輸送光纖和收集不同偏振組成的兩組收集光纖150和152。圖8B的剖面演示了輸送光到組織140上的光纖156。它們必須穿過偏振器120，其也可在圖8B的剖面圖中看到。偏振元件分成至少兩部分，或元件122，126。光纖152排列收集從組織表面來的反向反射光。
反向散射光含有兩種偏振組成，相應地是與入射光平行的和垂直的組成。兩種組成通過兩個剖面環(huán)形元件122，126所示的兩個不同的雙折射性分析器來區(qū)分。第一個元件122允許平行組成穿過，而第二個元件126允許垂直組成穿過。部分元件122偏振光纖156出射光。由于光纖具有很少數(shù)量的光孔經(jīng)很小角度收集光，所以需要延伸光纖末端和開向組織表面140的光孔表面142之間的距離136。其長度可有5毫米。為了避免假性內部反射，顯示玻璃塊130具有的折射指數(shù)n2低于護罩132的折射指數(shù)n1。護罩132可用吸收元件覆蓋，以使撞擊邊界的光折射出，然后被涂在護罩132外壁上的吸收元件吸收。將玻璃元件130傾斜，以避免組織表面的鏡面反射，因為據(jù)描述它會增加反向散射的相對信號強度。將具有兩個直交偏振作用的光分離并連接到兩個分光計上，以進行檢測和分析。
光纖探頭160的另一個較好的實施方案在圖9A-9C中演示。在這個實施方案中，輸送光纖156和收集光纖162安裝在彈性管164中，其附著在環(huán)形構架166末端。構架166包括光纖固定器106和偏振器168，偏振器可以是雙折射性的晶體如方解石，石英或藍寶石。輸送光纖156輸送來自光源142的光到偏振器168，偏振器輸送平常光線170穿過光孔175和窗178。通過光孔175的返回光有平常170和異常172組成。垂直組成由光纖162收集，平行組成由光纖161收集。輸送光纖156沿著晶體168的光學軸安裝。光纖161，156沿著吸收板175的光孔排列。
進行這種分析的一種改進方法包括實施反向散射光的差分檢測。利用這樣一個事實，向后的Mie散射在角度和偏振作用方面與漫散射有區(qū)別。在這個實施方案中，光纖探頭在兩個角度使用單一偏振濾光鏡測定反向散射光。通過減去兩個測得的光譜，試驗的信號與雜波比率增加，消除了實施參數(shù)擬合的需要。
最初，由于初始反射比測量技術需要對每點進行測量的光譜，這樣似乎成像裝置是不切實際的。然而，通過使用在檢測不同偏振和角度組成的不連續(xù)波長下產(chǎn)生多個圖象的系統(tǒng)，可提供使用偏振光進行成像。
這種成像系統(tǒng)的特征包括一個能獲得組織的兩個圖象的光學系統(tǒng)，在窄波長帶內，區(qū)別反射光的反向散射角和反射光的偏振。這樣完成區(qū)別檢測。然后按所需在許多不同波長下獲得這些區(qū)分圖象以完成最后的圖象，其突出了與正常細胞核相比細胞核增大的組織區(qū)域。
類似球形顆粒的光散射與角度和偏振的函數(shù)關系在Mie理論中進行了詳細地闡述。細胞核散射的大部分入射光大體上延續(xù)著向前的方向。然而，一小部分在一個窄錐形角內反向散射，與入射光具有相同的偏振作用。通常，大型顆粒的散射光比具有相對于光的波長對細胞核的直徑有振蕩相關性的強度的較小核的散射光在向后方向有更強的峰值。對反向散射光與波長的函數(shù)關系分析，提供了如上所述的散射顆粒的直徑和密度分布。然而，其他類型的散射光會稀釋這種反向散射光，使得這種分析更困難。向前散射光，在多次重復散射事件后，也可以向后反向寬角(漫射光)分布射出組織。當用偏振光照射大區(qū)域組織時，如在成像系統(tǒng)中所描述的，在照射區(qū)域內從任何給定點上射出組織的漫射光本質上沒有較好的偏振作用。這種漫射光是從照射區(qū)域的所有進入點到給定點的散射光的總和。能在從輸入偏振平面和距進入點給定距離以特定角度穿過組織的單一光線中看到的偏振作用影響因此而勻和。只要照射區(qū)域充分延伸到成像區(qū)域外，對于組織表面上的所有成像點就會是這種情況。要解決的問題是，在存在大量多重散射光的情況下，增強對少量直接反向散射光的檢測。
圖9A和9B的裝配示圖顯示了光纖是怎樣安裝在一起以保持它們的相對角度的。適當?shù)奶?85安裝在這種裝配周圍以保護內窺精通道中的三條長光纖182，184，186，并防止直光從外邊進入到裝配中。圖9C的分解圖顯示了頂部是怎樣安裝的。三條光纖表面粘合(UV-固化聚合物)在半-圓柱載體上，載體是由塑料鑄成，帶有為光纖準備的排列槽。粘合帽形半圓柱體以使光纖嚴格地保持原位。然后將三條光纖頂部同時磨光，使它們的表面與載體縱向軸垂直。然后將載體裝配光學上與末端窗粘合。
圖22A顯示了通過適當選擇接收光纖的角度方向和收集立體角，大型顆粒的直接Mie反向散射光可以比小型顆粒的漫射反向散射光更有效地收集到。這改善了信號(直接反向散射光)與雜波(漫射散射光)的比率。傾斜可防止頂部/組織界面的直接反射光進入接收光纖。
這些示圖假定直接反向散射光是通過與傳遞光到組織的相同的光纖收集的。這種單一光纖設計具有在物料和裝配方面低成本的優(yōu)點。在它們設計中必須克服的技術難點是，與光學組件中照射光束的方向垂直的表面會反射一部分反向進入尋找組織反射的檢測器的光。因此這種設計必須通過以適當?shù)慕嵌葍A斜表面來避免這種表面反射，以防止這種反射光放入光學纖維。對于典型的光纖數(shù)值孔徑，需要傾斜約14度。這些單一光纖裝置在圖17到圖20中演示。
本發(fā)明的實施方案通過獲得兩個獨立的組織圖像(如，成對，在多種波長下)實現(xiàn)這種增強。圖11A顯示了一個能用在體外分析或用于曝露表面組織的成像系統(tǒng)的較好實施方案。其中，通過透鏡218和圖象感應器219，通過僅通過與入射偏振光平行的偏振光，以及在光學組件的焦距上的僅穿過在入射光軸的窄錐形角內的光的空間濾光鏡217檢測到一個圖象，光學組件增強了對這個圖象中的直接反向散射光的檢測作用。在這個第一圖象中，一些來自漫射，多重散射事件的不需要的光到達圖象。用圖象感應器223檢測的第二圖象接收來自透鏡222和空間濾光鏡221的光，濾光鏡在圖11C中顯示，其阻斷直接反向散射光的通過并僅通過與入射光垂直的偏振作用的遠離軸的光。使用獨立的單色圖象感應器219，223電子記錄圖象。感應器219，223可以是電荷耦合裝置(CCD)照相機。從第一圖象中電子地除去第二圖象的組分產(chǎn)生組織的最終圖象，其主要包括直接反向散射光。在足夠多的波長值下重復這個過程，以使組織中尺寸增大的細胞核從正常細胞核中區(qū)別出來。波長的選擇可使用圖11B中演示的旋轉濾光鏡輪204來實施，其安裝在寬帶光源200前的旋轉軸224上，或通過在寬帶光源200前的電子調諧液晶濾光鏡實施，或通過在一個軸上組合光柵或掃描鏡子的一組窄帶光源來實施。透鏡202將光源200的光傳播到輪204上的濾光鏡203上。第二透鏡205將從每個濾光鏡203射出的光傳播到濾光鏡206中，通過光孔207，光學組合器209中的棱鏡208，透鏡210，鏡子211，光束分離器212，到達組織表面213上。從組織表面返回的光通過光束分離器212，透鏡214到達光學組合器209中。從組織返回的光或者被光束分離器215反射到鏡子220上進入濾光鏡221，或者被光束分離器215傳遞通過光孔216和濾光鏡217。
可替換地，代替元件211，212，圖11D中演示的另一個實施方案使用鏡子228和非偏振光束分離器226。這個實施方案降低了圖11A的實施方案中反向反射發(fā)生的量。光束分離器226也可用來替換元件215，如，在系統(tǒng)209中。
圖12中演示的是探頭裝配體250，在末梢部分254中使用了一組透鏡系統(tǒng)，可設計尺寸適合于口腔，子宮頸的檢查，或腹腔鏡檢查期間的經(jīng)查組織。探頭250的最接近部分252可采用圖11A中描述的常用設計。
圖象感應器270和272收集含有不同偏振組成的圖象。光學構架280包括鏡子282，光束分離器284，偏振棱鏡285，偏振光束分離器286，288，空間濾光鏡266，268，290和292，輸送光纖264，圖象還原透鏡274和276。透鏡260和262可隔開形成遠心光學組合系統(tǒng)。窗258可提供與組織表面256的直接結合。
圖13顯示了安裝在內窺鏡中的反射比成像系統(tǒng)，同時使用差分偏振和差分角度。在頂部圖中顯示的排列僅同時使用了差分偏振和差分角度。頂部圖中顯示的排列僅使用了偏振，如下面所討論的。在端點視圖下面的圖的底部顯示的修改設計使用了偏振和角來檢測直接Mie反向散射。通常，液晶轉換器在校準光中工作得更好，校準光更有利于僅有偏振的設計，但如在偏振/角設計中所顯示的，它們操作帶有些衰減反差。有關使用螺旋狀向列液晶空間光調節(jié)器的進一步描述在B.E.A.Saleh和M.C.Teich，光子學基礎，Wley，紐約，NY1991，pp724-726，ISBN 0-471-83965-5，TA1520.S24中公開，其全部內容通過在此引述而收入本篇。
圖13顯示了基于內窺鏡的反射比成像系統(tǒng)的實施方案，其增強了僅使用偏振差分技術時對細胞核的直接Mie反向散射的檢測作用。堅硬內窺鏡頂部300，附著在彈性部分302上，并用端部塞304蓋住。如圖14所示，端部塞帶有一個成像物鏡透鏡組，306，以及常用的活組織檢查通道，308，吸入通道310，和用在組織常規(guī)白光照射中的輔助光纖照射端口312。物鏡透鏡組306將組織表面314成像到CCD上，視頻照相機芯片，使用第二透鏡組，318，其與306一起形成遠心成像系統(tǒng)。非偏振寬帶光束分離器，320，將照射光傳遞到成像軸上。這種照射光來自小直徑的光纖，322，其被傳遞濾光鏡324偏振化。在反射比測量中，光纖的直徑，以及主要物鏡透鏡組306的焦距，設定了組織上的照射光所對的角。螺旋狀向列液晶元件328安置在透鏡組318后的校準光束中。偏振光，其穿過光纖偏振器，324，安置在CCD照相機前，在CCD照相機中記錄成數(shù)字圖象。因此圖象包括直接Mie反向散射反射(偏振的)和一半來自組織的漫射反向散射反射(非偏振的)。當一個縱向電場安置在液晶元件上時，它可同時穿過來自組織的漫射反射光和直接Mie反向散射光的偏振，并且不旋轉它們的偏振作用。獲得第二數(shù)字圖象。在這個圖象中，一半漫射反射光穿過偏振器，330，而Mie反向散射光被阻斷。由于漫散射光是非偏振的，所以漫射反向散射光的兩個圖象組成是相同的。去掉第一圖象和第二圖象之間的不同得到僅是直接Mie反向散射圖象。安置在遠心透鏡系統(tǒng)焦距上的光闌設定了穿過的進行分析的反射光的角度范圍。
圖15中所示的第二實施方案修改了液晶元件332，和其在成像光學組件中的位置。這使得液晶元件在偏振和角度方面都能阻斷直接Mie反向散射光。在這個實施方案中，元件安置在遠心透鏡系統(tǒng)的焦距上，以使其對成像光射線敏感。如圖16中的液晶元件336的正剖視圖中所示，僅在液晶元件332的中心部分，有外加縱向電壓。在這個實施方案中，僅中心射線，具有照射光的偏振作用的，在CCD照相機中被阻斷。如以前，得到兩個圖象，它們的不同顯示了由于直接Mie反向散射所產(chǎn)生的部分圖象。液晶元件損失了部分其在尖銳角度下影響偏振作用的能力，事實可能說明除去透鏡元件338，以增加遠心透鏡組的焦距可能改善圖象。然而，這樣增加了內窺鏡頂部的總長度，如果可能這應是要避免的。
角度和偏振作用控制的相同技術也可與單光纖點測量反射比探頭一起使用，如圖17-20所示。
圖17的光學系統(tǒng)從光源400，發(fā)射寬帶光，通過光學裝配體402，進入到光纖中，通過50/50非偏振光束分離器404。這使得組織的返回光穿過到達透鏡406，透鏡將光輸送到檢測器或光譜攝制儀上。一塊吸收玻璃408，光學粘合在光束分離器裝配體404的背面，吸收沒有進入光纖的照射光。探頭光纖頂部安裝在部件410中，將兩者磨光到與光束分離器裝配體輸出面的角度相同。這樣。部件410保持光纖頂部完全對準輸出面。一小滴指數(shù)均調液可協(xié)助減少光纖頂部的散射。應注意到的是，光束穿過的所有表面都應傾斜以避免反向反射。
單一光纖412，將光傳遞到探頭頂部415，通常其必須提供一個窗414，可使得光纖頂部與組織保持距離允許光束延伸一些，使得光纖不會有刺傷患者的危險。探頭的光纖頂部也固定在部件413中以便將其磨成一角度。圖18中所示的窗探頭417中的這種窗的頂部也必須是傾斜的，這樣有兩個特別的優(yōu)點。首先，負透鏡416，提供使傳輸/接收光纖呈現(xiàn)距組織表面更遠而縮短了探頭頂部的長度。從組織到接收光纖間有一個最優(yōu)表觀光學距離，其能最大化單一光纖反射比測量中的信號和雜波比。在較短的探頭頂部中負透鏡提供了這種光程，使得頂部更容易地適合穿過狹窄，彎曲的內窺鏡通道。直接反向散射光不會顯著地受到這種透鏡的影響，因為直接反向散射光通過透鏡將其光程折回到照射從其中來的光纖頂部。
圖19中所示的探頭421顯示，實現(xiàn)照射重新定向的光學元件不一定是普通球形透鏡。在末梢端421中的光學元件418的折射表面是內角小于90度的錐形，以防止直角反射情形返回進入傳輸/接收光纖頂部。這種透鏡可在寬帶傳輸藍寶石中以很低的價格購到，因為這種形狀可用作寶石軸承。應注意到的是，由于元件420，沒有傳輸?shù)墓庵苯酉蚯皞鞑?，因此對于窗的這個部分，使返回進入傳輸/接收光纖中的漫射反射光的量也減少了。
圖20中所示的探頭425顯示了一種較好的探頭頂部，其在窗頂部還包括附加的線性偏振濾光鏡422。細胞核的直接反向散射光與照射光在相同的平面中偏振化。窗頂部的偏振濾光鏡吸收除了照射光的一種偏振作用外的所有偏振作用，并傳遞所有直接反向散射光。然而，漫射反向散射光沒有被偏振化，因為它已經(jīng)歷了許多任意地旋轉其偏振作用的平面外的散射事件。因此漫射反向散射光在它進入傳輸/接收光纖前已減少了兩倍。
在探頭425的較好的實施方案中演示的附加接收光纖424平行于中心傳輸/接收光纖排列，以收集遠離軸的反射光，其主要來源于漫射散射過程。這些光纖可圍繞中心光纖排列成圓環(huán)狀，可比中心光纖窄許多，以保持整個光纖束的彈性。這些遠離軸的光纖的部分信號可從中心光纖的信號中減除，以提供對運送所需的有關組織細胞核直徑信息的Mie直接反向散射光的差分測量。適當?shù)臏p除系數(shù)可通過使用僅提供漫射反向散射光的很小的散射顆粒觀察組織內視圖測得。
藍寶石的高折射指數(shù)使得在較好的探頭中傾斜的傳輸/接收光纖頂部和藍寶石窗之間的內部空間426填充低折射指數(shù)的液體，如水。這樣可進一步減少探頭頂部的直接反向散射，其可使其返回到檢測系統(tǒng)中。
圖22B中的曲線圖顯示了圖21A-D中演示的在指數(shù)均調液體中的球形顆粒的反向散射光的測量結果，對于顆粒大小的任何情況，在零距離上信號是零，因為照射光和接收光纖視域的交迭是零。隨著光纖向后拉，交迭增加。隨著距離的進一步增加，信號雜波比增加。然而，最終，由于在檢測信號中固有的固定雜波，信號雜波比下降。最優(yōu)的位置應是收集到大部分大直徑向后散射光、并且1/r2作用還沒有將總信號減小到其在檢測器中與熱雜波可比的程度的距離。接收光纖頂部的表觀距離可通過在距光纖頂部短距離上使用負透鏡來增加，其可替代常用的平面窗。這可以在不需要8毫米長度探頭頂部的情況下達到增加信號雜波比。圖22B演示了圖22A中兩個信號的差分結果。
雖然本發(fā)明已作了具體演示并參考其較好的實施方案進行了描述，但是，本領域中的技術人員可理解，在沒有背離如所附權利要求書限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可有多種形式和細節(jié)上的變化。
權利要求
1. 一種對關注區(qū)域成像的方法，包括檢測關注區(qū)域的偏振光；形成關注區(qū)域的圖象。
2. 依據(jù)權利要求1的方法，進一步包括用空間濾光鏡收集關注區(qū)域的光。
3. 依據(jù)權利要求1的方法，進一步包括用第一檢測器檢測第一圖象以及用第二檢測器檢測第二圖象。
4. 依據(jù)權利要求1的方法，進一步包括提供一個沿著第一光程和第二光程分離關注區(qū)域的光的光學系統(tǒng)。
5. 依據(jù)權利要求1的方法，進一步包括檢測第一偏振組成和第二偏振組成，并處理檢測的組成提供關注區(qū)域的圖象。
6. 一個檢測異常組織的系統(tǒng)，包括將光引導到組織上的光源；檢測組織的偏振光以形成組織圖象的檢測器系統(tǒng)。
7. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，其中檢測器系統(tǒng)包括第一檢測器和第二檢測器。
8. 依據(jù)權利要求7的系統(tǒng)，進一步包括沿著第一光程引導第一偏振組成的及沿著第二光程引導第二偏振組成的一個光學系統(tǒng)。
9. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，進一步包括在遠離光軸的一個角度范圍內沿著光軸從反向散射光分離反向散射光的一個空間濾光鏡。
10. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，進一步包括確定組織內細胞大小的數(shù)據(jù)處理器。
11. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，進一步包括成像上皮細胞發(fā)育異常的數(shù)據(jù)處理器。
12. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，其中光源包括一個寬帶光源和一個濾光鏡輪。
13. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，其中光源和檢測器系統(tǒng)用內窺鏡與組織光學上連接。
14. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，進一步包括將光從光源連接到組織上的光纖探頭。
15. 依據(jù)權利要求14的系統(tǒng)，進一步包括一個輸送光纖和以與輸送光纖不同的角度延伸的收集光纖。
16. 依據(jù)權利要求15的系統(tǒng)，進一步包括以與輸送和收集光纖不同的角度延伸的第二收集光纖。
17. 依據(jù)權利要求6的系統(tǒng)，進一步包括從第二圖象中減除第一圖象以產(chǎn)生異常組織的第三圖象的數(shù)據(jù)處理器。
18. 一種檢測異常組織的系統(tǒng)，包括照射組織的光源；以多角度從組織收集光的光學系統(tǒng)；從多角度收集的光確定組織細胞的大小。
19. 依據(jù)權利要求18的系統(tǒng)，進一步包括確定組織細胞是否是發(fā)育異常的分析器，以不同角度檢測反向散射光的檢測器，收集反向散射光和組織熒光的光纖系統(tǒng)。
20. 一種成像發(fā)育異常的方法，包括檢測組織上的光；以不同角度檢測從關注區(qū)域返回的反向散射光；形成組織圖象顯示包括上皮細胞發(fā)育異常的區(qū)域。
21. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括獲得多個組織圖象，通過用基本上不同波長的光照射獲得每個圖象。
22. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括通過用不同照射波長獲得的圖象確定成像區(qū)域內的組織細胞的大小。
23. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括限定角發(fā)散地引導照射光到組織上。
24. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括空間濾過反向散射光以允許接近局部照射方向180度的限定角度內的反向散射的光和以相對于局部照射方向大角度漫射反向散射的光產(chǎn)生的組織獨立成像。
25. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括通過權利要求5的空間濾光鏡獲得的兩個圖象的數(shù)學組合，產(chǎn)生主要從接近上皮組織表面接近局部照射方向成180度的角度直接反向散射的光衍生的圖象。
26. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括引導偏振照射光到組織表面上。
27. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括形成與照射偏振軸平行偏振的和與照射偏振軸垂直偏振的反向散射光的組織獨立圖象。
28. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括用垂直偏振的光形成的兩個圖象的數(shù)學組合，以制備主要從與照射偏振軸平行偏振的直接反向散射光衍生的單一圖象。
29. 依據(jù)權利要求20的方法，進一步包括形成由偏振和反向散射角度都不同的反向散射光形成的組織的獨立圖象，將圖象進行數(shù)學組合以制備主要從以接近照射方向180度的角度，與照射光的偏振平行偏振的組織直接反向散射的光衍生的單一組織圖象。
30. 一種檢測上皮組織發(fā)育異常的方法，包括通過光纖和光學元件引導寬代，非偏振光到組織上；通過光學元件，在相對于照射方向可接受的角度內，以包括從300nm到1200nm波長的多種波長帶，檢測組織的直接反向散射的光；確定照射組織是否是正常的或包括上皮組織發(fā)育異常。
31. 一種光纖探頭，用來測定組織表層的直接反向散射光，包括與寬代光源連接的照射光纖，通過光學元件光纖將光輸送到上皮組織；照射光纖和組織之間的光學元件，相對于到達檢測光纖的部分直接反向散射光，減少進入檢測光纖的部分漫射反向散射光；檢測光纖運送主要是直接反向散射光到檢測系統(tǒng)；這樣相對于以多種波長引導到組織的光的量，檢測系統(tǒng)確定以多種波長反向散射的光的量。
32. 依據(jù)權利要求31的探頭，其中照射光纖和檢測光纖是相同的。
33. 依據(jù)權利要求31的探頭，其中光學元件在組織表面增加了射出探頭的照射光的發(fā)散。
34. 依據(jù)權利要求31的探頭，其中光學元件偏振化了從照射光纖到達組織的光和通過檢測光纖收集的反向散射的光。
35. 依據(jù)權利要求31的探頭，其中使用了多個檢測光纖，部分安置用來主要接收組織表面的與照射軸成小角度的組織直接反向散射光，部分安置用來接收與照射軸成大角度的反向散射光，檢測系統(tǒng)區(qū)分反向散射組成，來確定在每種檢測波長下組織表面的直接反向散射的光的量。
全文摘要
本發(fā)明涉及差分檢測上皮組織的直接反向散射光,確定細胞核大小分布,來檢測組織的發(fā)育異常。通過偏振作用,角度分布或兩者將表面組織的直接反向散射光與下層組織的反向散射光相區(qū)別。本文提供了點測量實施方案和成像實施方案。輸送和收集光的光學系統(tǒng)包括內窺鏡和光纖系統(tǒng)。
文檔編號A61B5/00GK1341209SQ00804259
公開日2002年3月20日 申請日期2000年1月25日 優(yōu)先權日1999年1月25日
發(fā)明者斯蒂芬·F·富爾格休姆 申請人:牛頓實驗室公司